ALLEGATO T

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DeL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrate per soluzione per infusione

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un flaconcino da 5 ml di concentrato contiene 4 mg di acido zoledronico (come monoidrato).

Un ml di concentrato contiene 0.8 mg di acido zoledronico (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Concentrato per soluzione per infusione limpido ed incolore

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

-    Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’os^o, ip^rcal^emia neoplastica) in pazienti adulti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.

-    Trattamento di pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica    (TIH).

4.2    Posologia e modo di somministrazione

Acido zoledronico Actavis deve e;,eie pr^sciitto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.

Posologia

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in_pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano I’osso Adulti e persone anziane

La dose racccm andata rel’a prevenzione di eventi correlati all' apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori mJ’gte allo stadio avanzato che interessano l’osso e di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane.

Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta in 2-3 mesi.

Trattamento della TIH Adulti e persone anziane

La dose raccomandata nell'ipercalcemia (calcemia corretta con albumina > 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) e di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico.

Pazienti con compromissione renale TIH:

In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione renale il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 pmol/l o > 4,5 mg/dl. Non e necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 pmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato:

Prima di iniziare il trattamento con Acido zoledronico Actavis nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr e calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. Acido zoledronico Actavis non e raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 pmol/l o > 3,0 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30-60 ml/min, si raccomanda la seguente jos’ di Acido zoledronico Actavis (vedere anche paragrafo 4.4):

...    .. .    ,    , , ,, . .    Dosaggio di Acido zoledronico Actavis

Clearance della creatinina basale (ml/min)

______raccomandato *_

> 60    4.0 mg di acido zoledronico

50-60    3.5 mg* di acido zoledronico

40-49    3.3 mg* di acido zoledronico

_30-39_3.0 mg* di acido zoledronico_

*Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg*hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in p azienti clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Acido zoledro^:"o Acta is _a, in caso di peggioramento della funzionalitá renale, il trattamento deve essere sospeso. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalitá renale e stato definito come di seguito riportato:

-    Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 pmol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 pmol/l;

-    Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 pmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 pmol/l.

Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico e stato ripristinato solo quando il valore della creatinina e m rnato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere ripristinato con lo stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sic’rezza e l’efficacia dell'acido zoledronico nei bambini di etá compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non puo essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione Uso endovenoso.

Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione, successivamente diluito in 100 ml (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrato come una singola infusione endovenosa in non meno di 15 minuti.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, e raccomandata una riduzione della dose di acido zoledronico (vedere paragrafo “Posologia” sopra e paragrafo 4.4).

Istruzioni per la preparazione di Acido zoledronico Actavis a dosi ridotte

Prelevare a seconda della necessitá un appropriato volume della soluzione ricostituita, come segue:

-    4,4 ml per la dose 3,5 mg

-    4,1 ml per la dose 3,3 mg

-    3,8 ml per la dose 3,0 mg

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. La quantitá prelevata di concentrato deve essere successivamente diluita in 100 ml di soluzione sterile salina allo 0,9% p/v oppure di soluzione glucosata al 5% p/v. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.

Acido zoledronico Actavis non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somiJmArata come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.

I pazienti devono essere mantenuti in buono stato di idratazione prima e dope la sommimArazione di Acido zoledronico Actavis.

4.3    Controindicazioni

•    Ipersensibilitá al principio attivo, ad altri bisfosfonati o u.o qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1

•    Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)

4.4    Avvertenze speciali e precauzioni di impir^o

Generate

Prima della somministrazione di Acido zoledronico Actavis, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.

Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Durante la terapia con Acido zo^^ni^ Actavis, e necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all'ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, puo rendersi necessaria una terapia integrativa di brev dur^a. ipazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compr~missi'ne íenale, pertanto deve essere considerate un attento monitoraggio della funzionalitá renale.

Altri medicinali che contengono acido zoledronico come principio attivo sono disponibili per le indicazioni dell’osteoporosi e il trattamento della malattia ossea di Paget. I pazienti in trattamento con A'ido zoledronico Actavis non devono essere contemporaneamente trattati con tali prodotti o qualsiasi altro bisfosfonato, dal momento che l’effetto combinato di questi agenti e sconosciuto.

Insufficienza renale

I pazienti con TIH e che presentano segni di peggioramento della funzionalitá renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido zoledronico Actavis siano superiori agli eventuali rischi.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2-3 mesi.

L’acido zoledronico, usato come indicate nei paragrafi 4.1 e 4.2, e stato associate a segnalazioni di

disturbi della funzionalitá renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalitá renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati cosi come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di acido zoledronico 4 mg nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalitá renale puo comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalitá renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Un aumento della creatinina sierica si puo anche osservare in alcuni pazienti in cui Acido zoledronico Actavis viene somministrato a lungo termine e alle dosi raccomandate per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.

Prima della somministrazione di ciascuna dose di Acido zoledronico Actavis devono essere vabtati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronio a dosi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere sospeso. Acido zoledronico Actavis deve essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con Acido zoledronico Actavis deve essere ripristinato con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.

In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalitá renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica > 400 pmol/l o > 4,5 mg/dl per i paJenti con TIH e > 265 pmol/l o > 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) basale e di ⁴aii limitati di farmacocinetica in pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di Acido zoledronico Actavis non e raccomandato in pazienti con 'ompromissione renale grave.

Insufficienza epatica

Poiche i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non e possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella e stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo come acido zoledronico. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni e stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.

Durante la valr>⁺azion. del “iscnio individuale di sviluppare osteonecrosi della mascella devono essere considerati i s^mend ftb.i di rischio:

-    poteiza de’ bisfosfonato (il rischio piú alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (rischio piú alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa cancro, chemioterapia (vedere paragrafo 4.5), radioterapia, corticosteroidi, fumo

-    anamnsi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure dentistiche invasive e protesi con scarsa aderenza

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio sarebbe opportuno prendere in considerazione la necessitá di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria puo esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico guiderá la necessitá di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.

Dolore muscoloscheletrico

Durante l’esperienza post marketing e stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con l’acido zoledronico come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2. Tali segnalazioni comunque sono state non frequenti. Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bisfosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente ' pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, s^rsso ;,soúaio a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei paz.eni tra^ati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esamin..⁺o il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul npporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Ipocalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologic' Nomprendenti convulsioni, intorpidimento e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l’ipocalcemia puo essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8).

Acido zoledronico Actavis contone -oNo

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioe e essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Negli studi clinici l'acido zoledronico, usato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, e stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e aolges’ci, s'nza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con al.-i medicinali.

Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi i medicinali possono avere un effetto additivo che dá luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi piú prolungati di quanto richiesto.

Si raccomanda cautela quando Acido zoledronico Actavis viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all'eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali puo essere aumentato quando Acido

zoledronico Actavis e usato in combinazione con la talidomide.

Deve essere usata cautela quando Acido zoledronico Actavis viene somministrato con medicinali anti-angiogenici dal momento che e stato osservato un aumento dell’incidenza di casi di ONJ in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.

4.6    Fertilita, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicitá riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e noto. Acido zoledronico Actavis non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non e noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte materno. Acido zoledronico Actavis e controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

Fertilitá

L’acido zoledronico e stato studiato nei ratti per i potenziali eventi .vveisi s>^,,a .fertilitá dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletmo, determinanto ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e an^+:~ipat_a chius-ra dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilitá nell’uomo.

4.7    Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Reazioni avverse, come vertigini e sonnolenza, possono avere un’influenza sull’abilitá di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, pertanto deve essere prestata cautela nella guida di veicoli e nell’utilizzo di macchinari durante il trattamento con Acido zoledronico Actavis.

4.8    Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurez^a

Entro tre giorni da’'a somministraz^:one di acido zoledronico, usato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, e stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, rigiditá e artrite con conseguente gonfiore articolare; questi sintomi < sono -isold generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati).

Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate:

Compromissione della funzionalitá renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, eventi avversi oculari, fibrillazione atriale, anafilassi. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing a seguito di somministrazione prevalentemente cronica di 4 mg di acido zoledronico:

Tabella 1

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro

(>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Non comune: Raro:	Anemia Trombocitopenia, leucopenia Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario Non comune: Raro:	Reazioni di ipersensibilitá Edema angioneurotico
Disturbi psichiatrici Non comune: Raro:	Ansia, disturbo del sonno Confusione
Patologie del sistema nervoso Comune: Non comune:	Mal di testa Vertigini, parestesia, alterazio~e del guto, ipoestesia,iperestesia, tremore, sonnolenza
Molto raro:	Convulsioni, intorpidimfiu e tAania (secondari a ipocalcemia)
Patologie dell’occhio Comune: Non comune:	Congiuntivite Visione confusa, sCerite e. infiammazione dell’orbit"
Molto raro:	Uveite, episclerite
Patologie cardiache Non comune:	Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensio'ne :ne porta alla sincope o al collasso circolatorio
Raro: Molto raro:	Brad’cardia A"itmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Raro:	Dispnea, tosse, broncocostrizione Patologia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali Comune: Non comune:	Nausea, vomito, anoressia Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza della bocca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune:	Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione

Patologie ei ^vlst*mu muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune:	Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso
Non comune:	Crampi muscolari, osteonecrosi della mascella*
Pau'ogi- reiali e urinarie Comune: Non comune:	Compromissione renale Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune:	Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusa
Non comune:	fatica, brividi, malessere e arrossamento) Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria
Raro:	Artrite con gonfiore articolare come sintomo della reazione di fase acuta

Esami diagnostici
Molto comune	Ipofosfatemia
Comune:	Aumento della creatininemia e dell'azotemia, ipocalcemia
Non comune:	Ipomagnesiemia, ipocaliemia
Raro:	Ipercaliemia, ipernatriemia
*

Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della funzione renale

L'acido zoledronico, impiegato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2, e stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dag¹' studi registrativi di acido zoledronico nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico L pazienti affetti da tumori maligni allo stato avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledrCiic^ (^azicni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), canc~ ma^m, rio (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilitá di un peggioramento della funzione renale includono disidratazione, comprotisJone renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, cosi come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione piú breve di quello generalmente raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi della mascella

Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella), principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento o.^eo, come l'acido zoledronico. Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezior., lo'alizzata, mclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro kopisti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale giá in essere). Anche se non e stata stabilita una r-salfá, e raccomandato evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi ’.ú lunghi (vedere paragrafo 4.4).

Fibrillazione atriale

In uno studio della durata di 3-anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5%(96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e platbo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivan ent pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852). Lo sbilanciamento osservato in questo studio non e stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fifillazione .tfale in questo singolo studio non e noto.

Reazione di fase acuta

Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicitá di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremitá, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite con conseguente gonfiore articolare. Il tempo di insorgenza e < 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico (usato come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2) e la reazione e anche definita con i termini “sintomi simil-influenzali” o sintomi “post-dose”.

Fratture di femore atipiche

Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara):

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

Reazioni avverse(ADRs) correlate a ipocalcemia

L’ipocalcemia e un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi e sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi e evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, intorpidimento e tetania (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico e limitata. E stata segnalata la somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazúnti che ono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono e^sere moniterati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione renale (insufficienza renale inclusa) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio inclusi). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicate c^nicamente.

5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprieta farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per il trattcm,^) delle patologie dell’osso, bisfosfonati, codice ATC: M05BA08.

L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. E un inibitore dell'assorbimento osseo osteoclastico.

L'azione selettiva dei bisfosfona'i su’ tessuto osseo e dovuta alla loro elevata affinitá per l'osso mineralizzato ma non s' ^nosce angora l'esatto meccanismo molecolare che determina l'inibizione dell'attivitá osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietá meccaniche dell’osso stesso.

Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche diverse proprietá antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietá:

-    In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attivitá antiangiogenetica ed antidolorifica.

-    In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attivitá citostatica e proapoptosica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attivitá di inibizione dell’adesione e dell’invasione.

Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso

Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo,l’acido zoledronico 4 mg e stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata con metastasi ossee. L’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlate all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per paziente -rapporto di morbidita scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significativita ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, l’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidita scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mo.trau una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg ispefo al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata tratt"t con terapia ormonale)

	Qualsiasi SRE (+TIH)		Fratture*		Radioterapia all’osso
	Acido zoledronico 4 mg	Placebo	Acido zoledronico 4	Placebo	Acido zoledronico 4 mg	Placebo
N	214	208	214 ""I	208	214	208
Percentuale di pazienti con SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Significativita (p - value)	0.028		0.052		0.119
Tempo mediano al SRE (giorni)	488	321 H	P NR	NR	NR	640
Significativita (p - value)	0.00 -		0.020		0.055
Rapporto di morbidita scheletrica	0.77	1.47	0.20	0.45	0.42	0.89
Significativita (p - value)	0.005		0.023		0.060
Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli **(%)	36		NA	NA	NA	NA
Significativita (p - v>lue)	0.002		NA		NA

Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale cosi come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto NA Non applicabile

Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata)

	Qualsiasi SRE (+TIH)		Fratture*		Radioterapia all’osso
	Acido zoledronico 4 mg	Placebo	Acido zoledronico 4 mg	Placebo	Acido zoledronico 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Percentuale di pazienti con SRE (%)	39	48	16	22	29	34
Significativitá (p - value)	0.039		0.064		0.173
Tempo mediano al SRE (giorni)	236	155	NR	NR	424	307
Significativitá (p - value)	0.009		0.020		0.0 79
Rapporto di morbiditá scheletrica	1.74	2.71	0.39	0.63	1.24	1.89
Significativitá (p - value)	0.01	2	0.066 <		r 0.099
Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli **(%)	30.7		NA	NA	NA	NA
Significativitá (p - value)	0.003		NA		NA

Comprende fratture vertebrali e non vertebrm

Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale cosi come il tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto NA Non applicabile

In un terzo studio di fase III, lan'omrzato, ^;n doppio cieco, sono stati confrontati acido zoledronico 4 mg e pamidronato 90 mg semn.inistrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella co* almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con acido z.eJronico ’ mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la reenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)

	Qualsiasi SRE (+TIH)		Fratture*		Radioterapia all’osso
	acido zoledronico 4 mg	Pam 90 mg	acido zoledronico 4 mg	Pam 90 mg	acido zoledronico 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Percentuale di pazienti con SRE (%)	48	52	37	39	19	24
Significativitá (p - value)	0.198		0.653		0.037
Tempo mediano al SRE (giorni)	376	356	NR	714	NR	NR

	Qualsiasi SRE (+TIH)		Fratture*		Radioterapia all’osso
	acido zoledronico 4 mg	Pam 90 mg	acido zoledronico 4 mg	Pam 90 mg	acido zoledronico 4 mg	Pam 90 mg
Significativitá (p - value)	0.15		0.672		0.026
Rapporto di morbiditá scheletrica	1.04	1.39	0.53	0.60	0.47	0.71
Significativitá (p - value)	0.08z		0.614		0.015
Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli **(%)	16		NA	NA	NA	NA
Significativitá (p - value)	0.030		NA		' nA

Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale cosi come i tempo ad ogni evento durante lo studio

NR Non raggiunto NA Non applicabile

L’acido zoledronico 4 mg e stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per valutare l’effetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di morbilitá scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con l’esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto 4 mg di acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di tratam en^o acido zoledronico e placebo.

Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) e stato 0,628 per l’acido zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con alm^f o un SRE (escluso ipercalcemia) e stata del 29,8% nel gruppo di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento acido zoledronico il +eu po m^diano alla comparsa del primo SRE non e stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed e stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’analisi degli e enti multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo.

Nel gruppo di "attame,tr acido zoledronico si e osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory, BPI) a p'rti.'e aalla ^cttimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per l’acido zoledronico il punteggio del dolore e stato regolarmente al di sodo del bas;^ e la riduzione del dolore e stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.

Figura 1: Cambiamento medio del punteggio BPI rispetto al basale. Le differenze statisticamente significative sono evidenziate (*p<0,05) per confronto tra i trattamenti (4 mg di acido zoledronico vs placebo)

Tempo in studio (settimane)

Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH

Studi clinici nell'ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell'acido zoledronico e caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell'es'rezir.e uii^aria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un i^terv^lo di 1,2-2,5 mg.

Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici “pivotal”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi pre-definita. L’acido zoledronico alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione piú veloce della concentrazione di calcio Jen'o a¹ gi.-no 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:

Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa, (per giorno) negli studi combinati nella TIH

	Giorno 4	Giorno 7	Giorno 10
Acido zoledronico 4 mg (N=86)	45.3% (p=0.104)	82.6% (p=0.005)*	88.4% (p=0.002)*
Acido zoleJroni'o 8 mg (N=90)	55.6% (p=0.021)*	83.3% (p=0.010)*	86.7% (p=0.015)*
Pamic on^to 90 mg (N=99)	33.3%	63.6%	69.7%
* valori di p a confronto con pamidronato.

Il tem oo medL*o per la normalizzazione della calcemia e stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica > 2,9 mmol/l) e variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg). Non vi sono differenze statisticamente significative tra le due diverse dosi di acido zoledronico.

In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti e stata circa del 52%. Poiche questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non e disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg.

Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravitá.

Popolazione pediatrica

Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave, in _pazienti _pediatrici da 1 a 17 anni di eta

Gli effetti dell’infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (etá da

I    a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l’infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio e stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4-9 settimane durante il quale sono s^ti somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di etá compresa tra 1 e 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di etá tra 3 e 17 anni ha^ro ricvUo

0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione e stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicure.za a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte Ea^o, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.

L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densitá minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia dell’acido zoledronico. In particolare, non c’e stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremitá inferiori sono stati riportati, approssimativamei .. nel .4% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemen*e dal tipo    malatba e dalla relazione di causalitá, ma l’incidenza

complessiva delle fratture e stata para^onabile tra ^: pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture e resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.

II    tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione e stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con %m ri maligni allo stadio avanzato interessanti l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. Le reazioni avverse sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza nn puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6: Reazioni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave¹

Patologie del sistema nervoso Comune:	Cefalea
Patologie cardiache
Comune:	Tachicardia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Nasofaringite
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Vomito, nausea
Comune:	Dolore addominale
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Dolore alle estremita, artralgia, dolore muscoloscheletrico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Piressia, affaticamento
Comune:	Reazione di fase acuta, dobie
Esami diagnostici
Molto comune:	Ipocalcemia
Comune:	Ipofosfatemia

¹ Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed e stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di suurezza ben conosciuto dell' acido zoledronico, come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2 (vedere pai-g^fo 4.8)

Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi piú pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si rkuce dopo successive infusioni.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia neoplastica e la prev'nziane di venti correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadb aanzato che rnteressano l’osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprieta farmacocinetiche

Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, indipendentemente dalla dose.

Dopo aver iniziato l'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumeitano r^pidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, segue un rapido declino fino ad una concentrazione < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28.

L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, e eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida del farmaco dalla circolazione sistemica, ad andamento bifasico, con emivita plasmatica di (t_/a) 0,24 e (t_/2p) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di (t_/y) 146 ore. Non c'e accumulo di acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed e escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata e presente nelle urine, mentre la parte restante e legata principalmente al tessuto osseo.

Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea e di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, etá, razza e peso corporeo. L'incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell'infusione ma non ha modificato il valore dell'area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).

Come con altri bisfosfonati, la variabilitá tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico e risultata elevata.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia

0    in pazienti con insufficienza epatica. In vitro, l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantiť < 3% della dose somministrata e stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi e un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.

La clearance renale dell'acido zoledronico e stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, ■ he e rism.'*' in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da tan^o. Anausi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della ~.rea^+;ninu di 20 ml/min (grave compromissione renale), o 50 ml/min (moderata compromissione renale), la corrispondente clearance prevista per l'acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispeťivamen^v al 3⁷% . al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza rena'e (clf,*ance della creatinina < 30 ml/min).

L’acido zoledronico non ha mostrato affinitá per i componenti cellulari del sangue e il legame alle proteine plasmatiche e basso (circa il 56%) ed e indipendente dalla sua concentrazione.

Categorie particolari di pazienti

Pazienti _ pediatrici

1    limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). L’etá, il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicitá acuta

La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola e risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.

Tossicitá sibcrmi'a e cronica

La tollerabilitá dell’acido zoledronico e risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenc^a nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sodou⁺anea h 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2-3 giorni nel cane fino a 52 settimane e risultata ben tollerata.

Il risultato piú frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell'aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l'attivitá farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.

I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell'animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels - NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06-0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell'uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell'uomo per l'acido zoledronico, hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonche nei siti di iniezione.

Studi di tossicitá sulla funzione riproduttiva

L’acido zoledronico si e dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi > 0,2 mg/kg. Nel coniglio e stata osservata tossicitá materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicitá. Alla dose piú bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) e stata osservata distocia.

Mutagenesi e carcinogenesi

Nei test di mutagenesi condotti, l'acido zoledronico si e dimostrato privo di effetti mutageni o di potenziale cancerogeno.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Mannitolo Sodio citrato

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2    Incompatibilita

Al fine di evitare potenziali incompatibilitá, Acido zoledronico Actavs 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito con una soluzione salina allo 0,9% p/v oppure con una soluzione glucosata al 5% p/v.

Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.

6.3    Periodo di validita

3 anni.

Dopo diluizione: La ^abiliN chimico-fisica durante l'uso e stata dimostrata per 24 ore fra 2°C - 8°C e a 25°C dopo diluizione in 100 ml di una soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% p/v o 100 ml di una soluzione gluc^-ata al 5% pv. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere usata im mediata m^nte. Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilitá dell’utilizzatore e normalmente non dev _no ^cedere le 24 ore tra 2°C - 8°C. La soluzione refrigerata deve essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione di Acido zoledronico Actavis dopo diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5    Natura e contenuto del contenitore

5 ml di concentrato in un flaconcino di plastica trasparente ed incolore, costituita da polimero oleofinico chiuso con tappo di gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero e capsula in alluminio con linguetta a strappo di plastica.

Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrate per soluzione per infusione e fomito in confezioni da 1, 4 e 10 flaconcini

E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima della somministrazione, 5 ml di concentrato contenuto in un flaconcino o il volume richiesto di concentrato prelevato devono essere ulteriormente diluiti con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v).

Informazioni aggiuntive sulla manipolazione di Acido zoledronico Actavis, inclusa la guida p^r la preparazione delle dosi ridotte, vengono fornite nel paragrafo 4.2.

Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche. Solo per uso singolo.

Deve essere usata solo la soluzione limpida, libera da particelle visibili ed incJore.

Gli operatori sanitari devono essere ravvisati di non gettare Acido zoledronico Actavis non utilizzato attraverso il sistema di scarico domestico.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale med cinale .evcno essere smaltiti in conformitá alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIO'E Al^tMMISSIONE IN COMMERCIO

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Islanda

8. numero(i) de^tl’auiorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/12/759/001

EU/1/12/759/002

EU/1/12/759/0'3

9.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20/04/2012

10.    DATA DI REVISIONE DEL TESTO

MM/YYYY

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

Documento reso disponibile da AIFA il 20/03/2014 19

B. FOGLIO ILLUSTRA'IVO

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Acido zoledronico Actavis 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione

Acido zoledronico

Legga attentamente questo foglio prima che le venga somministrato questo medicinale perche contiene informazioni importanti per lei

-    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. .

-    Se manifesta uno qualsiasi degli effetti indesiderati, anche non elencato in questo foglio, informi il medico, il farmacista o l’infermiere. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che cos’e Acido zoledronico Actavis e a cosa serve

2.    Cosa deve sapere prima che le venga somministrato Acido zoledronico Actavis

3.    Come viene usato Acido zoledronico Actavis

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare Acido zoledronico Actavis

6.    Descrizione della confezione e altre informazioni

1.    Che cos’e Acido zoledronico Actavis e a cosa serve

Il principio attivo di Acido zoledronico Actavis e l’acido zoledronico, appartenente ad un gruppo di

sostanze chiamate bisfosfonati. L’acido zoledronico agisce legandosi all’osso e rallentandone la

velocitá di metabolizzazione. E' utilizzato:

•    Per prevenire complicazioni ossee, ad e^empio ^aure, in pazienti adulti con metastasi ossee (diffusione del tumore dal sito del tumo e primar.o alle ossa).

•    Per ridurre la quantita di cavio nel tmg-e in pazienti adulti in cui e troppo alta in seguito alla presenza di un tumore. I *"mo"i p'ssoo accelerare il normale metabolismo osseo in modo tale che il rilascio di calcio dall’osso ne risulta aumentato. Questa condizione e nota come ipercalcemia neoplasti'a (^IH).

2.    Cosa deve sapere prima che le venga somministrato Acido zoledronico Actavis

Segua attentam-nte tu te le ^;struzioni che le sono state date dal medico.

Prima di iniziare il trattamento con Acido zoledronico Actavis il medico effettuerá degli esami del

sangue e controllerá la risposta al trattamento ad intervalli regolari.

Aido zoledronico Actavis non le deve essere somministrato:

-    se e allerico (ipersensibile) all’acido zoledronico, ad un altro bisfosfonato (il gruppo di sostanze al quale appartiene Acido zoledronico Actavis) o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale(elencati nel paragrafo 6).

-    se allatta.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico prima che le venga somministrato Acido zoledronico Actavis:

-    se ha o ha avuto problemi ai reni.

-    se ha o ha avuto dolore, gonfiore o intorpidimento della mascella o una sensazione di pesantezza alla mascella o la perdita di un dente.

-    se ha in corso trattamenti dentali o deve sottoporsi a chirurgia dentale, informi il dentista che e in trattamento con Acido zoledronico Actavis.

In pazienti trattati con acido zoledronico sono stati riportati ridotti livelli di calcio nel sangue (ipocalcemia), che possono talvolta causare crampi muscolari, secchezza della pelle, sensazione di bruciore. Sono stati riportati casi di battito cardiaco irregolare (aritmia cardiaca), convulsioni, spasmi e contrazioni muscolari (tetania) secondari a ipocalcemia grave. In alcune circostanze l’ipocalcemia puo mettere a rischio la vita. Se una di queste condizioni la riguarda, informi il medico immediatamente.

Pazienti di eta uguale e superiore a 65 anni

Acido zoledronico Actavis puo essere somministrato a persone di eta uguale e superiore a 65 anni.

Non vi sono prove che siano necessarie precauzioni supplementari.

Bambini ed adolescenti

Acido zoledronico Actavis non e raccomandato per l’uso negli adolescenti e nei bambini d^; eta inferiore ai 18 anni.

Altri medicinali e Acido zoledronico Actavis

Informi il medico se sta assumendo o ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. E’ particolarmente importante che informi il medico se sta assum    aimhe:

-    Aminoglicosidi (medicinali utilizzati nel trattamento di infezioni g™vi), in quanto la combinazione di queste sostanze con i bisfosfonati potrebbe causare una elevata diminuzione della concentrazione di calcio nel sangue.

-    Talidomide (un medicinale usato per il trattamento di alcuni tipi di tumori del sangue che coinvolgono le ossa) o qualsiasi altro medicinale che pu¹ esmre damoso per i reni.

-    Altri medicinali che contengono acido zoledronico che sono usati per il trattamento dell’osteoporosi ed altre patologie non oncologiche delle ossa, o qualsiasi altro bisfosfonato, dato che gli effetti combinati di questi medicinali qumdc vengono presi insieme a Acido zoledronico Actavis non sono noti.

-    Medicinali anti-angiogenici (usati per tr?"nre i^{1 2 3 4 5} tumore), dal momento che la combinazione di questi con acido zoledronico e stata associate con in aumento del rischio di osteonecrosi della mascella.

Gravidanza e allattamento

Se e in gravidanza, non le deve essere somministrato Acido zoledronico Actavis. Informi il medico se e in corso una gravidanza o sospetta una gravidanza.

Se sta allattando, non le deve essere somministrato Acido zoledronico Actavis.

Chieda consiglio al medico prima di prendere qualsiasi medicinale durante la gravidanza o se sta allattando.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Ci sono stati molto raramente casi di sonnolenza e torpore con l’uso di acido zoledronico . Deve quindi prestare la massima attenzione nel guidare, nell’utilizzo di macchinari o nell’esecuzione di altre at Aim c^e nmiedano una completa attenzione.

Acido zoledronico Actavis contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioe e praticamente ‘senza sodio’.

-    Segua attentamente tutte le altre istruzioni date dal medico, dal farmacista o dall’infermiere .

Quanto ne viene somministrato

-    La dose singola abituale e di 4 mg.

-    Se ha problemi renali, il medico le somministrerá una dose ridotta sulla base della gravitá del problema renale.

Quante volte e somministrato Acido zoledronico Actavis

-    Se e in trattamento per la prevenzione di complicazioni ossee causate da metastasi alle ossa, le sará somministrata un’infusione di Acido zoledronico Actavis ogni tre o quattro settimane.

-    Se e in trattamento per ridurre la quantitá di calcio nel sangue, normalmente le sará somministrata una sola infusione di Acido zoledronico Actavis.

Come viene somministrato Acido zoledronico Actavis

-    Acido zoledronico Actavis e somministrato in vena come infusione della duratf di alm eno 15 minuti e deve essere somministrato come singola soluzione endovenosa ^;n un linea di infusione separata.

Ai pazienti che presentano livelli ematici di calcio non troppo elevati saranno prescritti anche supplementi di calcio e di vitamina D, da assumere ogni giorno.

Se le e stato somministrato piu Acido zoledronico Actavis di quanto deve

Se le sono state somministrate dosi superiori a quelle raccomandate, deve essere controllato con particolare attenzione dal medico. Cio perché potrebbe sviluppare anomalie degli elettroliti sierici (es. livelli anomali di calcio, fosforo e magnesio) e/o modifiche della funzione renale, inclusa compromissione renale grave. Se i livelli di calcio diminuucono ⁺roppo, potrebbe essere necessario somministrarle una supplementazione di calcio per infusione.

4.    Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo med^in^e p>o 'usare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. I piú comuni s^nr soliLmeiLe lievi e, probabilmente, scompariranno in breve tempo.

Informi il medico se uno dei seguenti effetti indesiderati gravi dovesse presentarsi:

Comune (possono present^; fino a 1 su 10 persone):

-    Grave insufficienza renale (sará accertata dal medico attraverso alcuni esami specifici del sangue).

-    Bassi livelli di calcio nel sangue.

Non comune (possono presentarsi fino a 1 su 100 persone):

Dolore alla bocca, ai denti e/o mascella, gonfiore o infiammazioni all’interno della bocca, 'uurniumento o sensazione di pesantezza alla mascella o perdita di un dente. Questi possono essere se'ii di una lesione della mascella (osteonecrosi). Qualora presentasse tali sintomi, informi immediatamente il medico e il dentista.

-    In pazienti in trattamento con acido zoledronico per l’osteoporosi postmenopausale e stato osservato un ritmo cardiaco irregolare (fibrillazione atriale). Attualmente non e noto se l’acido zoledronico causi questo ritmo cardiaco irregolare, ma deve riferire al medico se ha tali sintomi dopo che le e stato somministrato acido zoledronico.

-    Gravi reazioni allergiche: mancanza di respiro, gonfiore soprattutto della faccia e della gola.

Molto raro (puo interessare fino a 1 paziente ogni 10.000):

-    Come conseguenza di bassi livelli di calcio: battito cardiaco irregolare (aritmia cardiaca; secondaria a ipocalcemia), convulsioni, intorpidimento e tetania (secondari a ipocalcemia).

Informi il medico il piu presto possibile se uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati dovesse presentarsi:

Molto comune (possono presentarsi in piú di 1 su 10 persone:):

-    Bassi livelli di fosfati nel sangue.

Comune (possono presentarsi fino a 1 su 10 persone):

-    Mal di testa e una sindrome simil-influenzale con febbre, affaticamento, debolezza, sonnolenza, brividi e dolori alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli. Nella maggior parte dei casi non e necessario alcun trattamento specifico e i sintomi scompaiono dopo breve tempo (un pa^ d’ore o giorni).

-    Reazioni gastrointestinali, come ad esempio nausea e vomito, come pure perdita di appetito.

-    Congiuntiviti.

-    Bassi livelli di globuli rossi nel sangue (anemia).

Non comune (possono presentarsi fino a 1 su 100 persone):

-    Reazioni di ipersensibilitá.

-    Pressione sanguigna bassa.

-    Dolore al torace.

-    Reazioni cutanee (arrossamenti e gonfiori) nel sito di infusione, ra^h, pi^ito.

-    Pressione sanguigna alta, respiro corto, vertigini, disturb del sonno, ^Cormicolio o intorpidimento delle mani o dei piedi, diarrea.

-    Bassi livelli di globuli bianchi e piastrine nel sangie.

-    Bassi livelli di magnesio e di potassio nel sangue. Il medico li terrá sotto osservazione e prenderá le misure necessarie.

-    Sonnolenza.

-    Lesioni oculari, sensibilitá alla luce.

-    Improvvisi brividi di freddo con svenimenti, debolezza o collasso.

-    Difficoltá di respirazione con sibili o tosse.

-    Orticaria.

Raro (possono presentarsi la^o    a    1 su    1.0^0 persone):

-    Battito cardiaco lento.

-    Confusione.

-    Raramente pud verif,arsi una frattura insolita del femore in particolare in pazienti in trattamento lungo ten po per l'osteoporosi. Contatti il medico se manifesta dolore, debolezza o malessere all, coscia, all’anca o all’inguine in quanto potrebbe essere un’indicazione precoce di una possibile frattura del femore.

-    Ma’.ttia polmonare interstiziale (infiammazione del tessuto    dei    polmoni).

-    Sintomi simili all’influenza che comprendono artrite e    gonfiore    delle    articolazioni.

Mol^o iaro (ossono presentarsi fino a 1 su 10.000 persone):

-    Svenimento dovuto a pressione sanguigna bassa.

-    Grave dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, occasionalmente invalidante.

-    Arrossamento doloroso e/o gonfiore degli    occhi.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei puo inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’AllegatoV.

Segnalando gli effetti indesiderati lei puo contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Come conservare Acido zoledronico Actavis

II medico, il farmacista o l’infermiere o sanno come conservare Acido zoledronico Actavis in modo appropriato

6. Descrizione della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Acido zoledronico Actavis

-    Il principio attivo e l’acido zoledronico. Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (come monoidrato).

-    Gli eccipienti sono: mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili

Descrizione dell’aspetto di Acido zoledronico Actavis e contenuto della confezione

Acido zoledronico Actavis e fornito come un concentrato limpido ed incolore per soluzione per infusione (concentrato sterile) in un flaconcino di plastica. Ciascun flaconcino contiene 5 ml di soluzione

Acido zoledronico Actavis e fornito in confezioni contenenti 1, 4 o 10 flaconcini. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjoróur Islanda

Produttore

Actavis Italy S.p.A.

Via Pasteur 10 20014 Nerviano (MI)

Italy

Per ulteriori informazioni su qu'sto medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell’autorizzazione all’E missions in commercio:

Danmark

Actavis A/S

Tlf: +45 72 22 30 00

Deutschland

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Telefon: +49 (0)89 558909 0

Eesti UAB “Actavis Baltics” Eesti Filiaal Tel: +372 6100 565	Norge Actavis Norway AS Tlf: +47 815 22 099
Eklába Specifar SA Tel: + 30 210 5401500	Osterreich Actavis GmbH Tel: + 43 (0)662 435 235 00
Espaňa Actavis Spain, S.A. Tfno.: +34 91 630 86 45	Polska Actavis Export Int. Ltd., Malta. Kontakt w Polsce: Tel. (+48 22) 512 29 00
France Actavis France Tél: + 33 4 72 72 60 72	Portugal Actavis A/S Sucursal Tel: + 351 21 722 06 50
Hrvatska Agmar d.o.o. Tel: +385(1)6610-333	Romania Actavis SRL Tel: + 40 21 ,18 17 77
Ireland Actavis Ireland Limited Tel: + 353 (0)21 4619040	Sloven'ja A.'ta Medka Internacional d.o.o. Tel: +386 51 615 015
Island Actavis Group PTC ehf Sími: + 354-550 3300	Slovenská republika Actavis s.r.o. Tel: +421 2 3255 3800
Italia Actavis Italy S.p.A. Tel: +39 0331 5831U	Suomi/Finland Actavis Oy Puh/Tel: +358 (0)9 348 233
Kúrcpog A. Potamitis Medicare Ltd Tqk: +3572?5c333:	Sverige Actavis AB Tel: + 46 8 13 63 70
Latvija ACavis Baltics parstavnieciba Latvija Tel: +371 :7'b7873	United Kingdom Actavis UK Limited Tel: +44 1271 385257

Questo foglio illustrativo e stato aggiornato il {mese AAAA}.

Altre fonti d’informazioni

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

Le seguenti informazioni sono destinate esclusivamente al personále sanitario:

Come preparare e somministrare Acido zoledronico Actavis

-    Per preparare una soluzione per infusione contenente 4 mg di Acido zoledronico Actavis, diluire ulteriormente Acido zoledronico Actavis concentrato (5.0 ml) con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio o di altri cationi bivalenti. Se e richiesta una dose ridotta di Acido zoledronico Actavis, prelevare inizialmente il volume appropriato come di seguito e quindi diluirlo ulteriormente in 100 ml di soluzione per infusione. Per evitare potenziali incompatibilitá, la soluzione per infusione utilizzata per la diluizione deve essere soluzione salina allo 0,9% p/v oppure soluzione glucosata al 5% p/v.

Non miscelare Acido zoledronico Actavis concentrato con soluzioni contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato.

Istruzione per la preparazione di Acido zoledronico Actavis a dosi ridottf Prelevare il volume appropriato di concentrato, come segue:

-    4,4    ml    per    la dose    3,5 mg

-    4,1    ml    per    la dose    3,3 mg

-    3,8    ml    per    la dose    3,0 mg

-    Solo per uso singolo. Qualsiasi residuo di soluzione non utilizzata de^ve essere gettata. Deve essere usata solo la soluzione limpida, libera da particelle visibili ed incolore. Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche.

-    Periodo di validitá dopo diluizione: La stabilitá chimico-fisica durante luso e stata dimostrata per 24 ore fra 2°C - 8°C e a 25°C dopo diluizione in 100 ml di una soluzione di cloruro di sodio 0.9% p/v o 100 ml di una soluzione di g%cos^:o J 5% p/v. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione dopo diluizione deve essere utilizzata immediatamente. Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilitá dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere le 24 ore tra 2°C -8°C. Se refrigerata, la soluzijne de\' essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.

-    La soluzione cont^ente acido zoledronico deve essere somministrata come infusione singola della durata di 15 mi.+i in una linea di infusione separata. Lo stato di idratazione dei pazienti deve essere valutato prima e successivamente alla somministrazione di Acido zoledronico Actavis in modi da ^ccertarsi che siano adeguatamente idratati.

-    Poiche non sono disponibili dati sulla compatibilitá di Acido zoledronico Actavis con altre sostanze somministrate per via endovenosa, Acido zoledronico Actavis non deve essere miscelato con altri medicinali e/o sostanze e deve essere sempre somministrato attraverso una linea di infusione separata.

Come conservare Acido zoledronico Actavis

-    Tenere Acido zoledronico Actavis fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

-    Non usi Acido zoledronico Actavis dopo la data di scadenza che e riportata sulla confezione e sull’astuccio.

-    Il flaconcino chiuso non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

-    Per le condizioni di conservazione di Acido zoledronico Actavis dopo diluizione, vedere il paragrafo “Periodo di validitá dopo diluizione”

Documento reso disponibile da AIFA il 20/03/2014 34

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Come viene usato Acido zoledronico Actavis

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-    Acido zoledronico Actavis deve essere somministrato solo da personale sanitario istruito

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nell’uso dei bisfosfonati per via endovenosa, cioe attraverso una vena.

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-    Il medico le raccomandera di bere sufficiente acqua prima di ogni trattamento per aiutarla a

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prevenire la disidratazione.