ALLEGATOI

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTCHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Busilvex 6 mg/ml concentrate per soluzione per infusione

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 ml di concentrato contiene 6 mg di busulfan (60 mg in 10 ml).

Dopo la diluizione: 1 ml di soluzione contiene 0,5 mg di busulfan.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione limpida, incolore.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

Busilvex, seguito da ciclofosfamide (BuCy2) e indicate nel tra^tamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopc'etuhe pro^fenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l’associazione e considerata la migliore scelta disponibile.

Busilvex dopo fludarabina (FB) e indicato nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti che sono candidati a un regime di condizionamento ad intensita ridotta (RIC,.

Busilvex, seguito da ciclofosfamiď (BuCy4, o da melfalan (BuMel), e indicato come trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti in eta pediatrica.

4.2    Posologia e modo di somministrazione

La somministrazione di Busilvex deve avvenire sotto il controllo di un medico qualificato, esperto nel trattamento di condizionamento precedente al HPCT.

Busilvex viene somministrato prima del HPCT..

Posologia

Busilvex in associazione con ciclofosfamide o melfalan Negli adulti

La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti:

-    0,8 mg/kg di peso corporeo di busulfan in infusione della durata di 2 ore, ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi

-    seguito da ciclofosfamide a 60 mg/kg/die per 2 giorni da iniziare almeno 24 ore dopo la 16^a dose di Busilvex (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni)

La dose raccomandata per Busilvex e la seguente:

Peso corporeo attuale (ka)	Busilvex dose (ms/ks)
< 9	1,0
da 9 a < 16	1,2
da 16 a 23	1,1
Da > 23 a 34	0,95
> 34	0,8

seguito da:

-    4 cicli di ciclofosfamide (BuCy4) a 50 mg/Kg di peso corporeo (BW) oppure

-    da una somministrazione di 140 mg/m² di melfalan (BuMel).

da iniziare almeno 24 ore dopo la 16^a dose di Busilvex (vedere paragrafo 4.5).

Busilvex va somministrato in infusione della durata di 2 ore ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima di ciclofosfamide o melfalan e del HPCT.

Pazienti anziani:

I    pazienti di etá superiore ai 50 anni (n=23) hanno risposto positivamente a¹ ja^am ento con Busilvex senza alcuna modifica posologica. Comunque, per un uso sicuro in pazienti di etá superiore ai 60 anni, sono disponibili solo informazioni limitate. Per gli anziani si deve usare la stessa dose (vedere paragrafo 5.2) utilizzata per gli adulti (di etá inferiore a 50 anni).

Busilvex in associazione con _ fludarabina (FB)

Negli adulti

La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti:

-    fludarabina somministrata come singola infusione giornaliera di un’ora a 30 mg/m²

consecutivi o 40 mg/m² per 4 giorni consecutivi.

-    Busilvex verrá somministrato a 3,2 mg/kg come singola infusione giornaliera di tre

immediatamente dopo FB per 2 o 3 giorni consecutivi.

Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni)

La sicurezza e l’efficacia di FB nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Pazienti anziani

La somministrazion del regim . FB non e stata studiata in maniera specifica nei pazienti anziani. Tuttavia, in pubblicazioni con regimi di condizionamento FB sono stati segnalati piú di 500 pazienti di etá > 55 anni cie h^nno m ostrato risultati di efficacia simili a quelli dei pazienti piú giovani. Nessun aggiustamento della dose e stato ritenuto necessario.

^uazie>tj Qb°si Negli adulti

Per i pazienti obesi, si deve considerare un dosaggio basato sul peso corporeo ideale adattato.

II    peso corporeo ideale deve essere calcolato come segue:

peso corporeo ideale uomini (kg)=50+0,91x(altezza in cm -152); peso corporeo ideale donne (kg)=45+0,91x(altezza in cm -152).

Il peso corporeo ideale adattato e calcolato come segue:

peso corporeo ideale+0,25x(peso corporeo reale - peso corporeo ideale).

Nella popolazione pediatrica

Il medicinale non e raccomandato in bambini obesi e in adolescenti con indice di massa corporeo (kg)/ altezza (m²) > 30 kg/m² finché non saranno disponibili ulteriori dati.

Pazienti con insufficienza renale:

Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale, tuttavia, poiché busulfan viene moderatamente escreto nelle urine, in questi pazienti non si raccomanda una modifica delle dosi. Comunque si raccomanda particolare attenzione (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Pazienti con insufficienza epatica:

Busilvex, come busulfan, non e stato studiato in pazienti con insufficienza epatica.

Si raccomanda particolare attenzione, in particolare nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Busilvex deve essere diluito prima della somministrazione. Deve essere ottenuta una ijncen.-azione finale di circa 0,5 mg/ml di busulfan. Busilvex deve essere somministrato per infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Busilvex non deve essere somministrato in iniezione endovenosa rapida o in bolo o come iniezione per via periferica.

Tutti i pazienti devono essere pretrattati con medicinali ai/icom’ iv^nti per prevenire crisi epilettiche riportate con l’uso di alte dosi di busulfan.

Si raccomanda di somministrare medicinali anticonvulsivanti 12 ore prima di Busilvex fino a 24 ore dopo l’ultima dose di Busilvex.

Negli studi su pazienti adulti e pediatrici, i pazi nti han^o acevuto fenitoina o benzodiazepine come trattamento profilattico anticonvulsivante (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Prima della prima dose di Busilvex s demo so" ministrare antiemetici e continuare a posologia fissa, secondo il protocollo terapeutico locale, per tutta la durata della somministrazione.

4.3    Controindicazioni

Ipersensibilitá al principio ,aivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’effet'.o del .rattamento con Busilvex alla dose e secondo la posologia consigliate e una profonda - .ielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici.

Deve essere considerato l’impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico.

Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l’uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica.

Negli adulti, in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti e riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili < 0,5x10⁹/l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10^a e 13^a giornata post-trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico medio rispettivamente di 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (< 25 x 10⁹/l o richiedente una trasfusione di piastrine) si e verificata in media in 5^a - 6^a giomata nel 98% dei pazienti. Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) e stata segnalata nel 69% dei pazienti.

Nella popolazione pediatrica , una conta assoluta dei neutrofili < 0,5x10⁹/l in media 3 giomi dopo il trapianto, e riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, nel 100% dei pazienti si riscontra una trombocitopenia (< 25 x 10⁹ /l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si manifesta anemia (emoglobina < 8,0 g/dl).

Nei bambini con peso < 9 kg un monitoraggio terapeutico del farmaco puo essere giustificato caso per caso, in particolare nei bambini molto giovani e nei neonati (vedere paragrafo 5.2).

Le cellule dell’anemia di Fanconi presentano ipersensibilitá crociata con altri agenti. C’e una limitata esperienza clinica sull’utilizzo di busulfan come componente di un regime di condizionam nto precedente al trapianto HPCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto il Busilvex deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti.

Insufficienza epatica

Busilvex, come busulfan, non e stato studiato in pazienti con insufficienz" epama. Poiché busulfan e metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con Busilvex in pazienti con pregressa alterazione della funzionalitá epatica, soprattutto in quelli con insufficienza grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitoiare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bi’irubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicitá.

Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complxaz^ne maggiore che puo verificarsi durante il trattamento con Busilvex. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8).

Si deve porre attenzione nel caso in cu si ass, ma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a Busilvex, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfan (vedere paragrafo 4.5).

Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicitá cardiac}.; correlate a Busilvex. Comunque la funzionalitá cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con Busilvex (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi con Busilvex si e manifestata una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l’eziologia. Inoltre busulfan potrebbe indurre tossicitá polmonare, che puo essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto pvmonn.re l pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8).

Durant’ la terapia con Busilvex si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalitá renale (vedere paragrafo 4.8).

Con il trattamento con busulfan ad alto dosaggio sono state riferite crisi epilettiche. Va usata la massima cautela nel somministrare le dosi raccomandate di Busilvex a pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con Busilvex sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante o di fenitoina o di benzodiazepine. L’effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di busulfan e stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5).

Il paziente deve essere informato dell’aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull’uomo, busulfan e stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (International Agency for Research on Cancer, IARC) come carcinogeno per l’uomo. L’Organizzazione Mondiale della Sanita ha concluso che c’e una relazione causale fra esposizione a busulfan e tumore. I pazienti leucemici trattati con busulfan hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si pensa che busulfan provochi leucemia.

Fertilita

Busulfan puo compromettere la fertilita. Pertanto uomini trattati con Busilvex vanno avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilita di crioconservare

10    sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilitá irreversibile dovuta alla terapia con Busilvex. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa.

11    trattamento con busulfan in una giovane pre-adolescente ha impedito la comparsa della puberta a causa di una insufficienza ovarica.

Impotenza, sterilita, azoospermia e atrofia testicolare sono state riportate in pazienti maschi. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) puo compromettere la fertilita. Il DMA rid₍ce 'a tetelit''. in roditori maschi e femmine (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Nessuno studio clinico specifico e stato condotto per stabilire le eventuali interazioni tra busulfan per via endovenosa e itraconazolo. Da studi pubblicati negli adulti, la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfan puo ridui e la clearance di busulfan. I pazienti devono essere monitorati relativamente ai segni di tossicita di busufan, uando itraconazolo viene utilizzato come profilassi antimicotica durante la somministiazione endo.mosa di busulfan.

Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (analgesico) puo essere associate con alti livelli plasmatici di busulfan: occome perc.ó p- tecolare attenzione quando si associano questi due composti.

Negli adulti durante la terapia B'Cy2 , Aato riportato che l’intervallo di tempo fra l’ultima somministrazione orale di busulfan e la prima somministrazione di ciclofosfamide puo influenzare lo sviluppo di tossicita. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicita correlata ad altri regimi eraceutici e stata osservata nei pazienti quando fra l’ultima dose di busulfan per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore.

Non vi e alcun pathway metabolico comune tra busulfan e fludarabina.

Negli adulti, per il regime fludarabina, gli studi pubblicati non hanno riportato interazioni reciproche farmaco - farmaco tra busulfan per via endovenosa e fludarabina.

Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel e stato riportato che la somministrazione di mUfal.n prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, puo influenzare lo sviluppo di tossicita.

Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e puo pertanto ridurre la clearance di busulfan quando viene usato in associazione (vedere paragrafo 4.4).

Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati negli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

E’ stato riportato che la somministrazione sistemica concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfan somministrato per via orale aumenta la clearance di busulfan per induzione della glutatione-S-transferasi, mentre non si e osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfan.

Non si e evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati di Busilvex. E’ stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l’influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfan somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno sottoforma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L’analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfan per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base diclonazepam e pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfan simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante.

Nessuna interazione e stata osservata quando busulfan viene associato al fluconazolo (ageite antimicotico) o con antiemetici 5HT₃ come ondansetron o granisetron.

4.6 Fertilita, gravidanza e allattamento

Gravidanza

HPCT e controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto Busilvex e controindicato in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicitá riproduttiva (mortalita embriofetale e malformazioni) (vedere paragrafo 5.3).

Non ci sono o esistono limitati dati relativi all'uso di busulfan , DMA in donne in stato di gravidanza. Con busulfan a basse dosi per via orale e stato riportato qua'cre c,so d^: anomalie congenite, non necessariamente imputabili alla sostanza attiva e l’esposi.ion^ nG ter o trimestre puo essere associata con una compromissione della crescita intrauterina.

Donne potenzialmente fertili

Le donne potenzialmente fertili devono prendere adeguate precauzioni contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Allattamento

Non e noto se busulfan e DMA siano escreti nel latte materno. A causa della potenziale carcinogenicitá osservata per busulfan negli studi sull’animale e sull’uomo, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattanu nto con ousulfan.

Fertilitá

Busulfan e DMA possono compromettere la fertilitá nell'uomo e nella donna. Di conseguenza, si consiglia album di .on concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di considerare la crio-conservazione dello sperma prima del trattamento, data la possibilitá di una infertilitá irreversibile (vedere paragrafo 4.4).

■,7    Effetb suna capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Busilvex in associazione con ciclofosfamide o melfalan Negli adulti

Le informazioni sugli eventi avversi derivano da due studi clinici (n = 103) di Busilvex.

Gravi segni di tossicitá a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati come conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Essi includono infezione e Malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus host disease, GVHD) che, sebbene non correlate direttamente, rappresentano le principali cause di morbilitá e mortalita, specialmente nel trapianto di cellule emopoietiche progenitrici allogeniche.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Mielosoppressione e immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati dal regime di condizionamento. Pertanto tutti i pazienti presentavano una grave citopenia: leucopenia nel 96%, trombocitopenia nel 94% e anemia nell’88%.

Il tempo medio di neutropenia e stato di 4 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico e autologo. La durata media della neutropenia e stata rispettivamente di 6 e di 9 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico.

Disturbi del sistema immunitario

I    dati sull’incidenza della GVHD acuta sono stati raccolti nello studio OMC-BUS-4 (trapianto allogenico) (n= 61). Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una GVHD acuta. L’incienza d GVHD acuta di gravitá di grado I - II e stata del 13% (8/61) mentre l’incidenza di grado III-IV e stata del 5% (3/61). La GVHD acuta e stata giudicata grave in 3 pazienti. La GVHD cronica e stata riportata quando era grave o causa di morte ed e stata riferita come causa di decesso in 3 pazienti.

Infezioni ed infestazioni

II    39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o piú episodi di infezione, l’83% dei quali (33/40) e stato classificato come lieve o moderate. La polmonite e stata fatale nell’ 1% (1/103) e potenzialmente letale nel 3% dei pazienti. Altre infezioni sono state ritenute grav nel 3% dei pazienti. La febbre e stata riscontrata nell’87% dei pazienti: lieve/moderata nell’84% M Jevata nel 3%. Il 47% dei pazienti ha riferito brividi, che sono stati lievi/moderati nel 46% e gravi nell’1%.

Patologie epato-biliari

Il 15% degli effetti indesiderati gravi coinvolgono la tossicita epatica. La sindrome veno- occlusiva epatica e una potenziale complicazione riconosciuta della terapia di condizionamento post-trapianto. Sei su 103 pazienti (6%) hanno presentato sindrome veno-occlusiva epatica. La sindrome veno-occlusiva epatica si e manifestata nell’8,2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel 2,5% (1/42) dei pazien,’ sodopost a. trapianto autologo. Si sono osservati anche valori elevati della bilirubinemia (n=3) e dell’AST (n=1). Due dei quattro casi con livelli sierici di grave epatotossicita erano fra i pazienti con diagnosi di sindrome veno- occlusiva epatica.

Patologie respiratorie, toraciche e m°d^astiniche

Negli studi con Busilvex un paziente ha presentato dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibiosi polmonare interstiziale che e risultata fatale.

Popolazione pe^i^trica

Le informazioni sulle reazioni avverse derivano dallo studio clinico in pediatria (n=55). Le gravi tossicita. cie h-nno coinvolto il sistema epatico e quello respiratorio sono considerate conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto.

Disturbi del sistema immunitario:

I dati sull’incidenza di GVHD acuta sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico (n=28). Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di grado I-II e stata del 46,4% (13/28) mentre l’incidenza di grado III-IV e stata del 3,6% (1/28). La GVHD cronica e stata riportata solo quando era causa di morte: un (1) paziente e morto a 13 mesi dal trapianto.

Infezioni ed infestazioni:

Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell’89% dei pazienti (49/55). Febbre lieve/moderata si e manifestata nel 76% dei pazienti.

Patologie epato-biliari:

Aumento delle transaminasi di grado 3 e stato riportato dal 24% dei pazienti.

Una sindrome veno-occlusiva (VOD) e stata segnalata nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) rispettivamente dei casi di trapianto autologo e allogenico. La VOD osservata non e stata né fatale né grave e si e risolta in tutti i casi.

Busilvex in associazione con fludarabina (FB)

Negli adulti

Il profilo di sicurezza di Busilvex in associazione con FB e stato esaminato mediante un’analisi degli eventi avversi riportati in dati pubblicati da studi clinici in regime RIC. In questi studi, un totale di 1.574 pazienti aveva ricevuto FB come regime di RIC prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.

La mielosoppressione e l’immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati del regime d condizionamento e di conseguenza non sono stati considerati effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni

Il verificarsi di episodi infettivi o della riattivazione di agenti infettivi opportunistici riflette principalmente la condizione immunitaria del paziente che riceve un regime di cond^;zionamento.

Le reazioni avverse di tipo infettivo piú frequenti sono state la riattivazione del Citomegalovirus (CMV) [range: 30,7% - 80,0%], la riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) [range: 2,3% - 61%], infezioni batteriche [range: 32,0% - 38,9%] e infezioni virali [range: 1,3% - 17,2%].

Patologie gastrointestinali

La piú alta frequenza di nausea e vomito e stata 59,1% e la piú alta frequenza di stomatite e stata 11%.

Patologie renali e urinarie:

E stato suggerito che regimi di condizionamento contenenti FB fossero associati ad una maggiore incidenza di infezioni opportunistiche dopo il trapian+o, ~ causa dell'effetto immunosoppressivo di FB. Le cistiti emorragiche tardive che si verificano due settimane dopo il trapianto sono probabilmente correlate all’infezione/riattivazione virale. Le cistiti emorragiche, comprese le cistiti emorragiche indotte da infezione virale, sono state riportate con un range tra 16% e 18,1%.

Patologie epatobiliari

VOD e stata riportata con un range tra 3,9% e 15,4%.

La mortalita correla+a 4 trata "ento/mortalitá senza recidiva (TRM/NRM) riportata fino al giorno +100 post-trapianto e stata esaminata anche attraverso un’analisi dei dati pubblicati da studi clinici. Essa era consu-rata cme casi di morte che potevano essere riconducibili ad effetti indesiderati secondari dopo HPCT e non correlati alla recidiva/progressione delle neoplasie ematologiche sottostanti.

Le cause piú reqventi di TRM/NRM riportate erano infezione/sepsi, GVHD, patologie polmonari e ivuffiUenz.. d'organo.

Tabelle riassuntive delle reazioni avverse

Le frequenze sono definite come: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1.000, < 1/100) o non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati dal monitoraggio post-marketing sono stati inseriti nelle tabelle con frequenza “non nota”.

Busilvex in combinazione con ciclofosfamide o melfalan

Le reazioni avverse riportate in adulti e in pazienti pediatrici in piú di un caso isolato sono elencate nella tabella sottostante, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravitá decrescente.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Rinite Faringite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia Trombocitopenia Neutropenia febbrile Anemia Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Reazione allergica
Patologie endocrine				Ipogonadismo **
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia Iperglicemia Ipomagnesiemia Ipopotassiemia Ipocalcemia Ipofosfatemia	Iponatriemia
Disturbi psichiatrici	Ansia Depressione Insonnia	Confusione	Delirio Ne"vosismo Allucinazioni Agitazione
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa Vertigini		Crisi epilettiche Encefalopatia Emorragia cerebrale
Patologie dell’occhio				Cataratta Assottigliamento corneale Disturbi del cristallino ***
Patologie cardiache	Tachicardia	Aritmie Fibrillazione atriale Cardiomegalia Versamento pericardico Pericardite	Extrasistoli ventricolari Bradicardia
Patologie vascolari	Ipertensione Ipotensione Trombosi Vasodilatazione		Trombosi dell'arteria femorale Sindrome da fragilitá capillare

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea Epistassi Tosse Singhiozzo	Iperventilazione Insufficienza respiratoria Emorragia alveolare Asma Atelettasie Effusione pleurica	Ipossia	Malattia polmonare interstiziale**
Patologie gastrointestinali	Stomatite Diarrea Dolore addominale Nausea Vomito Dispepsia Ascite Stipsi Dolore all'ano	Ematemesi Ileo Esofagite	Emorragia gastrointestinale
Patologie epatobiliari	Epatomegalia Ittero	Sindromi veno- occlusive epatiche*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash Prurito Alopecia	Desquamazione della pelle Eritema Alterazioni della pigmentazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia Lombalgia Artralgia
Patologie renali e urinarie	Disuria Oliguria	Ematuria Insufficienza renale moderata
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				Menopausa precoce Insufficienza ovarica **
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia Brividi Febbre Dolore al petto Edema Edema generalizzato Dolore Dolore o infiammazione al sito di iniezione Mucosite

Esami diagnostici	Aumento delle	Aumento del
	transaminasi	BUN
	Aumento della	Diminuzione
	bilirubina	della frazione di
	Aumento della GGT Aumento fosfatasi alcalina Aumento del peso corporeo Rumori respiratori anomali Aumento della creatinina	eiezione

* le sindromi veno-occlusive epatiche sono piú frequenti nella popolazione pediatrica. ** riportata nell’esperienza post-marketing con busulfan per via endovenosa *** riportati nell’esperienza post-marketing con busulfan per via orale

Busilvex in associazione con _ fludarabina (FB)

L'incidenza di ciascuna reazione avversa presentata nella tabella seguente e stata definita in base alla piú alta incidenza osservata negli studi clinici pubblicati in regime RIC per i quali era stata chiaramente identificata la popolazione trattata con FB, qualms, foss^ro lo schema di somministrazione di busulfano e gli endpoints. Le reazioni aveis^ r^;ortate in piú di un caso isolato sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non nota*
Infezioni ed infestazioni	Infezione virale Riattivazione dJ CMV Riattivazione dell’EBV UfeN-ne b-tunca	Infezione fungina invasiva Infezione polmonare	Ascesso cerebrale Cellulite Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico			Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoalbuminemia Disordine elettrolitico Iperglicemia		Anoressia
Disturbi psichiatrici			Agitazione Stato confusionale Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso		Cefalea Disturbi del sistema nervoso [non classificati altrove]	Emorragia cerebrale Encefalopatia
Patologie cardiache			Fibrillazione atriale
Patologie vascolari		Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emorragia polmonare	Insufficienza respiratoria

Patologie gastrointestinali	Nausea Vomito Diarrea Stomatite		Emorragia gastrointestinale
Patologie epatobiliari	Sindrome veno-occlusiva epatica		Ittero Disturbi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash
Patologie renali e urinarie	Cistite emorragica**	Disturbi renali	Oliguria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Mucosite		Astenia Edema Dolore
Esami diagnostici	Aumento delle transaminasi Aumento della bilirubina Aumento delle fosfatasi alcaline	Aumento della creatinina	Aumento della lattato deidrogenasi ematica Aumento dell’acido urico ematico Aumento dell’urea ematica Aumento delle GGT Aumento di peso

*riportati nell’esperienza post-marketing

** inclusa cistite emorragica indotta da inE^om vira’e

Segnalazione delle reazioni avverse sospede

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosagg'o

L’effetto tossico pdnaiale e una profonda mieloablazione e pancitopenia, ma possono essere colpiti anche il sistema nervoso centrale, il fegato, i polmoni e l’apparato gastrointestinale.

Non sono noti antidoti a Busilvex, se non il trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. In m a^ canza di mpianto di cellule emopoietiche progenitrici, la dose raccomandata di Busilvex rappresenterebbe un sovradosaggio di busulfan. Deve essere monitorata attentamente la situazione ematlogica e si devono adottare efficaci misure di supporto, come indicato dalle procedure mediche. In due casi e stato riportato che busulfan e dializzabile, pertanto la dialisi deve essere presa in considerazione in caso di sovradosaggio. Dato che busulfan viene metabolizzato tramite coniugazione con il glutatione, potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di glutatione.

Va tenuto in considerazione il fatto che il sovradosaggio di Busilvex puo anche aumentare l’esposizione a DMA. Nell’uomo gli effetti tossici principali riguardano l’epatotossicitd e gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC). Le alterazioni a livello del SNC precedono gli effetti piú gravi. Non si conosce nessuno specifico antidoto per il sovradosaggio da DMA. In caso di sovradosaggio le procedure devono includere una generica terapia di supporto.

PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprieta farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Alchil sulfonati. Codice ATC: L01AB01 Meccanismo d’azione

Busulfan e un potente agente citotossico e un agente alchilante bifunzionale. In mezzi acquosi, il rilascio dei gruppi metanosolfonati produce carbocationi in grado di alchilare il DNA, ritenuto un importante meccanismo biologico per il relativo effetto citotossico.

Efficacia e sicurezza clinica

Busilvex in associazione con ciclofosfamide Negli adulti

La documentazione sulla tollerabilitá e sull’efficacia di Busilvex in associazione con ciclofosfamide nel regime BuCy2 prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva da du^ sd'd clinici (OMS-BUS-4 e OMC-BUS-3).

Due studi prospettici a braccio singolo, in aperto, non controllati, di fase n sono stad condotti in pazienti con malattia ematologica, nella maggior parte dei quali era m stadio ..van^ato.

Le malattie includevano leucemia acuta dopo una prima remissione, durante la prima o una ulteriore recidiva, durante una prima remissione (ad alto rischio) o in caso di insu^cesso nell’induzione; leucemia mieloide cronica in fase cronica o avanzata; malattia di Hodgkin primitiva refrattaria o resistente recidivante o linfoma non Hodgkin e sindrome mielodisplastica.

I pazienti sono stati trattati con dosi di 0,8 mg/kg di busulfan in infusione ogni 6 ore per un totale di 16 dosi, seguite da ciclofosfamide 60 mg/kg una volta al giorno per 2 giorni (regime BuCy2).

I principali parametri di efficacia in questi studi so. o s'ati la mi.loablazione, l’attecchimento del trapianto, la recidiva e la sopravvivenza.

In ambedue gli studi tutti i pazienti hanno ricevuto un regime terapeutico di 16/16 dosi di Busilvex. Nessun paziente ha interrotto il traťamento pe reaziom avverse correlate al Busilvex.

Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione. Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 0,5 x 10⁹/l e stato di 13 giorni (range 9-29 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (OMC-BUS-4) e di 10 giorni (range 8-19 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto autologo (OMC-BUS-3). Tutti i pazienti valutabili hanno riportato attecchimento del trapianto. Non ci sono stati casi di nget+o del trapianto né primario né secondario. La mortalitá complessiva e la mortalitá non correlata a ricadute a piú di 100 giorni dopo il trapianto sono state rispettivamente del 13% (8/61) e del 10% (6/61) nei pazienti con allotrapianto. Durante lo stesso periodo non si e verificata alcuna morte nei pazienti sottoposti a trapianto autologo.

Popolazione vediattica

La documentazione relativa alla sicurezza e all’efficacia di Busilvex in combinazione con ciclofosfamide nel regime BuCy4 o con melfalan nel regime BuMel prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva dallo studio clinico F60002 IN 101G0.

I p’zie'ti s' o dati trattati secondo la posologia riportata nel paragrafo 4.2.

Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione. Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 0,5x10⁹/l e stato di 21 giorni (range 12-47 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico e di 11 giorni (range 10-15 giorni) nei pazienti con trapianto autologo. Tutti i pazienti pediatrici hanno riportato attecchimento del trapianto. Non ci sono stati casi di rigetto del trapianto né primario né secondario. Il 93% dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico hanno mostrato un completo chimerismo. Non c’e stato nessun decesso imputabile al regime nei 100 giorni post-trapianto e fino ad un anno dopo il trapianto.

Busilvex in associazione con fludarabina (FB )

Negli adulti

La documentazione sulla sicurezza e l'efficacia di Busilvex in associazione con fludarabina (FB) precedente a HPCT allogenico deriva dall’analisi della letteratura di 7 studi pubblicati relativi a 731 pazienti con tumori mieloidi e linfoidi, che riportano l'utilizzo di busulfan per via endovenosa infuso una volta al giorno invece di quattro dosi al giorno.

I    pazienti hanno ricevuto un regime di condizionamento basato sulla somministrazione di FB immediatamente seguita da una singola dose giornaliera di busulfan a 3,2mg/kg per 2 o 3 giorni consecutivi. La dose totale di busulfan per paziente era compresa tra 6,4 mg/kg e 9,6 mg/kg .

La combinazione FB ha permesso una sufficiente mieloablazione modulata dall'intensita del regime di condizionamento attraverso la variazione del numero di giorni di infusione di busulfa*. iUIi. maggior parte degli studi sono state segnalate percentuali di attecchimento rapido e completo nell’80%-100% dei pazienti. La maggior parte delle pubblicazioni ha riportato un chimerismo completo del donatore completo al giorno +30 nel 90-100 % dei pazienti. I risultati a lungo termine hanno confermato che l'efficacia era mantenuta senza effetti inattesi.

Sono disponibili i dati di uno studio prospettico multicentrico di fase II recentemente completato che comprende 80 pazienti di eta compresa tra 18 e 65 anni, con diagnosi di differenti neoplasie ematologiche e che sono stati sottoposti a HPCT allogenico con un regime di condizionamento ad intensita ridotta con FB (Busilvex per 3 giorni). In questo studio tutti i pazienti tranne uno hanno riportato attecchimento del trapianto, ad una mediana di 15 giorni (range 10-23) dopo HPCT allogenico. L’incidenza cumulativa di recupero dei neutroidi al giorno 28 era 98,8% (95%CI, 85,799,9%). L’attecchimento delle piastrine si e verifkao a una me„iana di 9 giorni (range, 1-16) dopo HPCT allogenico.

II    tasso do sopravvivenza globaleS a due anni e.a 61,9% ( 5%CI, 51,1-72,7%). A 2 anni, l’incidenza cumulativa di mortalita senza recidiva era 11,3% (95%CI, 5,5-19,3%), e quella della recidiva o progressione da HPCT allogenico era 43,8% 95%Ci, 31,1-55,7%). La stima Kaplan-Meier della DFS (Deasease Free Survival) a 2 anni era 49,9% (95%CI, 32,6-72,7%).

5.2 Proprieta farmacocinetiche

E’ stata studiata la farm .cocmetica E Busilvex. Le informazioni riguardanti la biotrasformazione e l’eliminazione si basa.o si busulfan somministrato per via orale.

Farmacocinetica negli adulti Assorbimento

La farmacocinetica di Busilvex per via endovenosa e stata studiata su 124 pazienti valutabili dopo una infusione endovenosa di 2 ore per un totale di 16 dosi in 4 giorni. Si e ottenuta una disponibilita immediAa e ^ompleta della dose dopo infusione endovenosa di busulfan. Una simile esposizione ematica e stata osservata quando si sono paragonate le concentrazioni plasmatiche nei pazienti adulti trattati con busulfan per via orale e per via endovenosa rispettivamente alle dosi di 1 mg/kg e di 0,8 mg/kg. E’ stata dimostrata, mediante un’analisi farmacocinetica della popolazione, effettuata su 102 pazienti, una bassa variabilita inter-pazienti (CV=21%) e intra-pazienti (CV=12%) rispetto all’esposizione al farmaco.

Distribuzione

Il volume terminale di distribuzione variava tra 0,62 e 0,85 l/kg.

Busulfan ha raggiunto concentrazioni nel liquido cerebrospinale approssimativamente pari a quelle nel plasma, sebbene queste concentrazioni sono probabilmente insufficienti per un’attivita anti-neoplastica.

Il legame reversibile alle proteine plasmatiche era intomo al 7%, mentre il legame irreversibile, principalmente all’albumina, era circa del 32%.

Biotrasformazione

Busulfan viene metabolizzato principalmente tramite coniugazione con il glutatione (spontanea e attraverso la glutatione-S-transferasi).Il glutatione coniugato e poi ulteriormente metabolizzato dal fegato mediante ossidazione. Si pensa che nessuno dei metaboliti contribuisca significativamente all’efficacia o alla tossicitá.

Eliminazione

La clearance totale nel plasma variava tra 2,25 e 2,74 ml/minuto/kg. L’emivita di eliminazione variava da 2,8 a 3,9 ore.

Approssimativamente il 30% della dose somministrata e stato escreto nelle urine nell’arco di 48 ore, con circa l’1% di busulfan immodificato. L’eliminazione nelle feci e trascurabile. Il legam ■ irreversibile alle proteine potrebbe spiegare il recupero incompleto. Non si deve escludere il contribute di metaboliti a lunga durata.

Linearitá

L’aumento dell’esposizione al busulfan proporzionale alla dose e stato di^ost^ato d^po somministrazione per via endovenosa di busulfan fino a 1 mg/kg.

Rispetto al regime di quattro somministrazioni giornaliere, il regime di una somministrazione al giorno e caratterizzato da un picco piú alto di concentrazione, dall’assenza di accumulo di farmaco e da un periodo di wash out (senza concentrazioni di busulfano circolanti) tra somministrazioni consecutive. L’analisi della letteratura ha permesso un confronto di serie di PK effettuato sia all'interno dello stesso studio che tra studi diversi e ha dimostrato che i parametri farmaocinetici dose-indipendenti erano invariati indipendentemente dal dosaggio o dal regime di somministrazione. Sembrerebbe che la dose raccomandata di busulfan per via endovenosa somministrata sia come infusione singola (3,2 mg / kg) che in 4 infusioni separate (0,8 mg / kg) fornisca esposizioni plasmatiche giornaliere equivalenti con variabilitá sia interindividuale che intraindividuale simile.

Come risultato, il controllo dell’AUC di busulfano per via endovenosa nelle finestre terapeutiche non viene modificato ed e stata illustrata una targeting performance simile tra i due regimi di somministrazione.

Correlazioni farmacocinctica/fai.'iaioAnamica

La letteratura su busulf-n suggerisc' una finestra AUC terapeutica compresa tra 900 e

1500 pmol/L.minuto per s< mministrazione (equivalente ad un’esposizione giornaliera tra 3.600-6.000

pmol/L.minuto).

Durante i test clinici con busulfan per via endovenosa somministrato a 0,80 mg/kg quattro volte al giorno, il 90% d'elle AL^r dei pazienti era al di sotto del limite superiore dell’AUC (1500 pmol/L.minuto) e almeno l’80% era all’interno della finestra terapeutica mirata (900 -1500 pmol/L.minuto). Un simile livello di targeting di concentrazione viene raggiunto entro l’esposizione giornaliera di 3.600 - 6.000 pmol/L.minuto in seguito alla somministrazione di busulfan per via endovenosa a 3,2 mg/kg una volta al giorno.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica o renale

Non sono stati stabiliti gli effetti di disfunzioni renali sulla disponibilitá di busulfan per via endovenosa.

Non sono stati stabiliti gli effetti di disfunzioni epatiche sulla disponibilitá di busulfan per via endovenosa. Cio nonostante il rischio di tossicitá epatica potrebbe essere aumentato in questa popolazione.

Dai dati disponibili su busulfan per via endovenosa in pazienti con piú di 60 anni non si e evidenziato alcun effetto dell’etá sulla clearance di busulfan.

Popolazione pediatrica

Si e osservata una variazione continua della clearance nel range tra 2,49 a 3,92 ml/minuto/kg in bambini dai 6 mesi fino a 17 anni di eta. L’emivita finale variava da 2,26 a 2,52 h.

Le variabilita inter e intra pazienti nell’esposizione plasmatica erano rispettivamente inferiori del 20% e del 10%.

Una analisi farmacocinetica di popolazione e stata eseguita in una coorte di 205 bambini adeguatamente distribuiti in termini di peso corporeo (da 3,5 a 62,5 kg), di caratteristiche biologiche e della patologia (maligna e non maligna), cosi da essere rappresentativa dell’elevata eterogeneita dei bambini che vanno incontro a HPCT. Questo studio ha dimostrato che il peso corporeo era la covariata principale per spiegare la variabilita farmacocinetica del busulfan nei bambini, piú della superficie corporea o dell’eta.

La posologia raccomandata per i bambini come dettagliato al paragrafo 4.2 ha permesso a piú del 70% fino al 90% dei bambini di peso > 9 kg di raggiungere la finestra terapeutica (900-1500 pmol/L.minuto). Tuttavia, in bambini con peso < 9 kg e stata osservata una maggiore variabilita che riduce al 60% i bambini che raggiungevano la finestra terapeutica (900-1500 pmol/L.minuto). Per il restante 40% dei bambini con peso < 9 kg fuori dal target l’AUC era egualmente distribuita al di sotto o al di sopra dei limiti definiti; cioe 20% < 900 e 20% >1500 pmol/L.minuto, d(po la somministrazione di 1mg/kg. A questo proposito, per i bambini con peso < 9 ^g un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di busulfan (monitoraggio terapeutico del farmaco) per l’aggiustamento della dose puo migliorare il rendimento atteso di busulfan, soprattutto nei bambini molto giovani e nei neonati.

Correlazioni farmacocinetica/farmacodinamica:

Il successo del trapianto ottenuto in tutti i pazienti durante gli studi di fase II suggerisce la validita delle AUC stabilite. La comparsa di VOD non era correla a ad soraesposizione. Si e osservata una correlazione farmacocinetica/farmacodinamica fra stomatiti e AUC in pazienti sottoposti a trapianto autologo e fra aumento della bilirubina e aU^ i. una aialisi combinata dei pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Busulfan e mutageno e clastogenico. Busulfan e risultato mutageno nei test sulla Salmonella typhimurium, sulla Drosophila retan'gaster e barley. Busulfan ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro (sui roditori e su cellule umane) e in vivo (roditori e umani). Diverse aberrazioni cromosomiche sono state osservate .el’e cellule di pazienti in terapia con busulfan per via orale.

Busulfan appartiene a una classe di sostanze che sono potenzialmente carcinogenetiche sulla base del loro meccanismo d’azione. Alla luce dei dati sull’uomo, busulfan e stato classificato dall’IARC come un carcinogenr _r°r l’uomo. La WHO ha concluso che c’e una relazione causale tra esposizione a busulfan e cancro. I dati disponibili sugli animali supportano il potenziale carcinogeno di busulfan. La somministrazione endovenosa di busulfan nel topo ha aumentato significativamente le incidenze di tumori timici e ovarici.

Busulfan e teratogeno nel ratto, topo e coniglio. Malformazioni e anomalie includono alterazioni significative nel sistema muscoloscheletrico, nell’incremento di peso corporeo e nelle dimensioni. Nelle femmine gravide di ratto busulfan produce sterilita nei neonati maschi e femmine a causa della mancanza di cellule germinali nei testicoli e nelle ovaie. Busulfan ha dimostrato di causare sterilita nei roditori. Busulfan ha indotto deplezione degli ovociti nelle femmine di ratto e sterilita nei ratti e nei criceti maschi.

Dosi ripetute di DMA hanno prodotto segni di tossicita epatica, prima come aumenti dei parametri enzimatici clinici, seguiti da alterazioni istopatologiche negli epatociti. Dosi piú elevate possono produrre necrosi epatiche e danni epatici possono evidenziarsi dopo una singola esposizione ad alte dosi.

DMA e teratogeno nei ratti. Dosi di 400 mg/kg/die di DMA somministrate durante l’organogenesi hanno causato significative anomalie dello sviluppo. Le malformazioni includono serie anomalie a livello del cuore e/o dei vasi maggiori: un’arteriosi comune del tronco e nessuna arteriosi del dotto, una coartazione del tronco polmonare e delle arterie polmonari, difetti intraventricolari del cuore. Altre frequenti anomalie includono palatoschisi, anasarca e anomalie scheletriche delle vertebre e delle coste. DMA riduce la fertilita nei roditori maschi e femmine. Una singola dose per via sottocutanea di 2,2 g/kg somministrata al quarto giorno di gestazione interrompeva la gravidanza nel 100% dei criceti testati. Nei ratti una dose giornaliera di 450 mg/kg somministrata per 9 giorni ha causato una spermatogenesi inattiva.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Dimetilacetammide Macrogol 400.

6.2    Incompatibilita

In assenza di studi di incompatibilita, il medicinale non deve essere m'.ela.o cin altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Non utilizzare siringhe in policarbonato con Busilvex.

6.3    Periodo di validita Flaconcini: 3 anni Soluzione diluita:

La stabilita chimica e fisica in uso, dopo la diluizione in soluzione iniettabile glucosata al 5% o di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), e stata dimostrata per:

-    8 ore (incluso il tempo dell’infusione) dopo diluizione, se conservata a 20 °C ± 5 °C

-    12 ore dopo diluizione, se conservata a 2 °C - 8 °C, seguita da 3 ore di conservazione a 20 °C ± 5 °C (incluso il .emp, dell’infusione).

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato subito dopo la diluizione.

Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilita dell’utilizzatore e normalmente non sono superiori alle condizioni sopracitate quando la diluizione viene fatta in condizioni controllate e validate di asetticitá.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Conse vare in frigorifero (2 C - 8 C).

Non congelare dopo la diluizione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5    Natura e contenuto del contenitore

10 ml di concentrato per soluzione per infusione in flaconcini di vetro trasparente (tipo I) con tappo a pressione in gomma butile coperto da un cappuccio sigillante in alluminio color porpora con linguetta a strappo.

Confezione multipla contenente 8 (2 confezioni da 4) flaconcini.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione di Busilvex

Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione e il corretto smaltimento dei prodotti antitumorali.

Tutte le procedure di trasferimento devono essere condotte in condizione di asepsi, preferibilmente sotto cappa a flusso laminare.

Come per altri prodotti citotossici, cautela deve essere posta nel maneggiare e preparare la soluzione di Busilvex:

-    si raccomanda l’uso di guanti e indumenti protettivi

-    se Busilvex o la soluzione nella quale e stato diluito Busilvex dovesse entrare in contatto con la pelle o con le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente con acqua.

Calcolo della quantitá di Busilvex da diluire e del diluente

Busilvex deve essere diluito prima dell’uso o in soluzione iniettabile a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o in soluzione iniettabile glucosata al 5%.

La quantitá del diluente deve essere 10 volte il volume di Busilvex, per a°°icu.are che la concentrazione finale di busulfan sia circa 0,5 mg/ml.

A titolo esemplificativo, la quantitá di Busilvex e di diluente da somministrare andrebbe cosi calcolata: per un paziente di Y kg di peso corporeo:

•    Quantitá di Busilvex

^{Y (k}g~) ^{x D (m}g^/kg⁾ ) = A ml di Busilvex da dil.-6 (mg/ml)

Y: peso corporeo del paziente in kg D: dose di Busilvex (vedere paragrfo 4.2)

•    Quantitá di diluente

(A ml Busilvex) x (10) = B ml di diluente

Per preparare la soluzione finale per l’infusione, aggiungere (A) ml di Busilvex a (B) ml di diluente (soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o soluzione iniettabile glucosata al 5%)

Preparazicie cdn soluzione per l’infusione

. Busilvex de e essere preparato da personale sanitario qualificato utilizzando procedure di trcsferimunto in condizioni di sterilitá. Utilizzare una siringa (non di policarbonato) con ago:

-    rimuovere dal flaconcino il volume calcolato di Busilvex

-    immettere il contenuto della siringa in una sacca per endovena ( o in una siringa) che contenga giá la quantitá calcolata di diluente selezionato. Aggiungere sempre Busilvex al diluente, non aggiungere il diluente a Busilvex. Non mettere Busilvex in una sacca per endovena che non contenga una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile glucosata al 5%

-    la soluzione diluita deve essere miscelata completamente, agitando parecchie volte.

Dopo la diluizione, 1 ml di soluzione per infusione contiene 0,5 mg di busulfan.

Una volta diluito, Busilvex e una soluzione limpida ed incolore.

Istruzioni per I’uso

Prima e dopo ciascuna infusione, lavare bene il condotto del catetere a permanenza con circa 5 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile glucosata al 5%.

Non far scorrere rapidamente il farmaco residuo nel tubo di somministrazione poiche l’infusione rapida di Busilvex non e stata testata e non e raccomandata .

L’intera dose prescritta di Busilvex deve essere rilasciata in 2 o 3 ore in base al regime di condizionamento.

Piccoli volumi possono essere somministrati con siringhe elettriche entro 2 ore. In questo 'aso si deve utilizzare un set di infusione con un minimo spazio di innesco (0,3-0,6 ml), riempito con la soluzione prima dell’inizio dell’effettiva infusione con Busilvex e poi lavare con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile glucosata al 5%.

Non effettuare l’infusione di Busilvex in concomitanza con un’altra ^olu^ne ’ndoenosa.

Con Busilvex non utilizzare siringhe di policarbonato.

Farmaco solo monouso. Deve essere utilizzata solo una soluzione trasparente senza nessuna particella.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente per i prodotti citotossici.

7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE aLl’MMISSIONE IN COMMERCIO

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancoun Cedex

Francia 8 NUMERO(I) DELL' aUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/03/254/0,2 9 daTa della prima autorizzazione/ rinnovo DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: luglio 2003.

Data ..ell'ultim' rinnovo: luglio 2008 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

mm/yyyy

Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema/europa.eu

A.    PRODUTTORE (1) RESPONaBUE p DEL R1LASC1O DEI LOTT1

B.    COND1Z1ON1 O LIM1TAZKNI D1 FORNITURA E D1 UT1L1ZZO

C.    ALTRE COND1Z1oni e REQuiS1T1 DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’1MM1SSi°NE IN COMMERC1O

D.    COND1Z1ON1 O LiM1TaZ1ON1 PER QUANTO R1GUARDA L’USO S1CURO eD EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE (I) RESPONSABILE (I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Pierre Fabre Médicament Production Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn -Idron F-64320 Francia

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

C.    ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio de^re form^ gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di ii^Cerimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei.

D.    CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QJaNTO RiGJARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMp)

Non applicabile

ETICHETTATURA E FOGLIO DL^STRATIVO

Doc umento reso disponibile da AIFA il 07/10/2014 23

B. FOGLIO ILLUSlRATTVj

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

busulfan.

Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perche contiene importanti informazioni per lei.

-    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico.

-    Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato , compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga almedico.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che cos'e Busilvex e a che cosa serve

2.    Cosa deve sapere prima di usare Busilvex

3.    Come usare Busilvex

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare Busilvex

6.    Contenuto della confezione ealtre informazioni

1    Che cos’e Busilvex e a che cosa serve

Busilvex contiene il principio attivo busulfan che appartine ad u¹ mmppo di medicinali detti agenti alchilanti. Busilvex distrugge il midollo osseo originale prima ď trapianto.

Busilvex e usato negli adulti, nei neonati, bambini e adolescenti come trattamento precedente il trapianto.

Negli adulti Busilvex e usato in associazione con ciclofosfamide o fludarabina.

Nei neonati, nei bambini e negli adolescenti Busilvex e usato in associazione con ciclofosfamide o melfalan.

Le sará somministrato que?⁺o m^r hcm,^ puparatorio prima di essere sottoposto a un trapianto di midollo osseo o di cellule sta unJi em atc mietiche.

2    Cosa deve sapere prima di usare Busilvex Non usi Busihex:

-    se e allergico al busulfan o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale

(emncti a¹ paiagrafo 6).

-    in caso di gravidanza o di sospetta gravidanza.

Avvertenze e precauzioni:

Busilvex e un potente medicinale citotossico che induce una marcata soppressione delle cellule ematic.'e. Alla dose indicata questo e l’effetto desiderato. Pertanto sará effettuato un attento monitoraggio

E’ possibile che l’uso di Busilvex possa aumentare il rischio di ammalarsi di un altro tumore in futuro. Deve informare il medico:

-    se ha problemi al fegato, ai reni, al cuore o ai polmoni,

-    se ha avuto crisi epilettiche,

-    se sta assumendo altri medicinali.

Altri medicinali e Busilvex:

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica. Busilvex potrebbe interagire con altri medicinali.

Occorre prestare particolare attenzione se si usa itraconazolo (utilizzato per certi tipi di infezioni) o chetobemidone (usato per il dolore), poiché cio potrebbe aumentare gli effetti indesiderati.

L’uso di paracetamolo entro le 72 ore precedenti o in concomitanza con la somministrazione di Busilvex deve essere fatto con cautela.

Gravidanza, allattamento e fertilita

Se e in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima del trattamento con Busilvex. Le donne non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento con Busilvex e fino a 6 mesi dopo il trattam- nto.

Le donne devono sospendere l'allattamento al seno durante il trattamento con Busilvex.

Si devono prendere adeguate precauzioni contraccettive quando il partner e in terapia con Busilvex.

Potrebbe non essere piú possibile per lei ottenere una gravidanza (infertipá) d'po il trattamento con busulfan.

Se si e interessati ad avere figli, se ne deve discutere con il medico prima del trattamento.

Busilvex puo anche indurre sintomi di menopausa e in bambine pre-adol'scenu puo impedire l’insorgenza della pubertá.

Si consiglia agli uomini trattati con Busilvex di non procr-are durant- e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

3. Come usare Busilvex Dose e somministrazione:

La dose di Busilvex sará calcolata .’’a L^se del _ťeso corporeo.

Negli adulti

Busilvex in associazione con ciclofosfamide:

-    La dose raccomandata di Busilvex e di 0,8 mg/kg Ogni infusione durerá 2 ore

-    Busilvex verrá ^omi inistrato ogni 6 ore per 4 giorni consecutivi precedenti al trapianto.

Busilvex in associazione con fludarabina

-    La dose I'ccoma .ata di Busilvex e 3,2 mg/kg

-    Ogni infusione durerá 3 ore

-    ju.íK-x veTá somministrato una volta al giorno per 2 o 3 giorni consecutivi precedenti al

trap^nto.

In n- nati, bam ini e adolescenti (da 0 a 17 anni):

La dos- raccomandata di Busilvex in associazione con ciclofosfamide o melfalan si basa sul peso corporeo e varia tra 0,8 e 1,2 mg/kg.

Ogni infusione durerá 2 ore.

-    Busilvex sará somministrato ogni 6 ore per 4 giorni consecutivi prima del trapianto.

Terapie prima del trattamento con Busilvex:

Prima del trattamento con Busilvex, le saranno somministrati

-    farmaci anticonvulsivi per prevenire l’insorgenza di crisi epilettiche (fenitoina o benzodiazepine) e

-    farmaci antiemetici per prevenire il vomito.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale puo causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti indesiderati gravi:

Gli effetti indesiderati piú gravi della terapia con Busilvex o a seguito delle procedure di trapianto possono comprendere riduzione della conta delle cellule circolanti del sangue (effetto desiderato del medicinale per prepararla all’infusione per il trapianto), infezione, malattie del fegato che includono l’ostruzione di una vena del fegato, malattia da trapianto verso l’ospite (il trapianto attacca il vostro organismo), e complicazioni polmonari. Il medico controllerá regolarmente la conta delle pellCe del sangue e gli enzimi del fegato per valutare e controllare questi eventi.

Altri effetti indesiderati possono includere:

Molto comuni (possono interessare piu di 1 persona su 10):

Sangue: riduzione delle cellule circolanti del sangue (globuli rossi e bianchi) e piastrine. Infezioni. Sistema nervoso: insonnia, ansia, senso di instabilitá e depressione. Nutr^;zione: pe"dita di appetito, riduzione dei livelli di magnesio, calcio, potassio, fosfato, albumin, nel san^.’ e aumento della glicemia. Cardiaci: aumento della frequenza delle contrazioni cardiache, aumento o diminuzione della pressione del sangue, vasodilatazione (una situazione di aumento del diametro dei vasi sanguigni) e coaguli di sangue. Respiratori: respiri corti, secrezione nasale (rinite), faringite, tosse, singhiozzo, sangue dal naso, rumori respiratori anormali. Gastro-intestinali: nausea, infiammazione della mucosa della bocca, vomito, dolori addominali, diarrea, stitichezzr, bruc^n 'istrici, dolore all’ano, liquido nell’addome. Epatici: fegato ingrossato, ittero, ostruzione di un vena del fegato. Pelle: eruzioni cutanee, prurito, perdita di capelli. Muscoli e ossa: mal di schiena, dolori muscolari e articolari. Renali: aumento dell’eliminazione della creatinina, difficoltá ad urinare e diminuzione della quantitá di urina e sangue nelle urine. Disturbi general.: feLVe, mal di testa, debolezza, brividi, dolori, reazioni allergiche, edema, dolore generalizzato o infiammazione nel punto di iniezione, dolori toracici, infiammazione della mucosa. Esami clinici: aumento degli enzimi del fegato e aumento di peso .

Comuni (possono interessai' fino ad 1 persona su 10):

Sistema nervoso: confusione, disturbi del sistema nervoso. Nutrizione: poco sodio nel sangue. Cardiaci: cambian.enti - anormalid' nel ritmo cardiaco, ritenzione di liquidi o infiammazione attorno al cuore, riduzione della gittata cardiaca. Respiratori: aumento del ritmo respiratorio, insufficienza respiratoria, emorragie alveolari, asma, collasso di piccole parti del polmone, liquidi attorno al polmone. Gastro-intestinali: infiammazione della mucosa dell’esofago, paralisi dell’intestino, vomito con sangue. Pelle: alterazioni del colore della pelle, arrossamento della pelle, desquamazione della pelle. Renali: aumento della quantitá di composti azotati nel sangue, moderata insufficienza renale, disturbi renali.

Non comuni (possono interessare fino ad 1 persona su 100):

Sistema nervoso: delirio, nervosismo, allucinazioni, agitazione, funzioni cerebrali anormali, emorragia cerebrale e crisi epilettiche. Cardiaci: trombosi femorale dell’arteria, extrasistoli, diminuzione della frequenza cardiaca, diffusa perdita di liquido dai capillari (piccoli vasi sanguigni) Respiratori: diminuzioni dei livelli di ossigeno nel sangue Gastro-intestinali: sanguinamento nello stomaco e/o nell’intestino.

Non nota (la frequenza non puo essere stimata sulla base dei dati disponibili)

Disfunzione delle ghiandole sessuali.

Disturbi del cristallino, compresi l’opacizzazione del cristallino dell’occhio (cataratta) e visione offuscata (assottigliamento corneale).

Sintomi da menopausa ed infertilitá femminile.

Ascesso cerebrale, infiammazione della pelle, infezione generalizzata.

Disturbi del fegato.

Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue.

Aumento dell’acido urico e dell’urea nel sangue.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei puo inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Segnalando gli effetti indesiderati lei puo contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5.    Come conservare Busilvex

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che e riportata sull’etiche ta del ílaconcino e sulla scatola dopo Scad.

Flaconcini non aperti Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).

Soluzione diluita:

La stabilita chimica e fisica dopo la diluizione in soluzioie mietubiP glucosata al 5% o di sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%), e stata dimostrata per 8 ore (incluso il tempo dell’infusione) dopo diluizione se conservata a 20 °C ± 5 °C, oppure per 12 ore dopo diluizione se conservata a 2 °C - 8 °C e successivamente tenuta per 3 ore a 20 °C ± 5 °C (incluso il tempo dell’infusione).

Non congelare.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza piú. Questo aiutera a proteggere l’ambiente.

6.    Contenuto della confezione e a’tre informazioni Cosa contiene Busilvex

-    Il principio attivo e busulfan. Un ml di concentrate contiene 6 mg di busulfan (60 mg in un flaconcino). Dopo la diluizione: un ml di soluzione contiene approssimativamente 0,5 mg di busulfan.

-    Gli eccipienti sono dimetilacetamide e macrogol 400.

Descrizione dell’aspetto di Busilvex e contenuto della confezione

Busilvex consists in un concentrate per soluzione per infusione contenuto in flaconcini di vetro trasparente; ciascun flaconcino contiene 60 mg di busulfan.

Busilvex e disponibile in confezione multipla che comprende 2 confezioni, ognuna contenente 4 flaconcini.

Una volta diluito Busilvex e una soluzione limpida e incolore.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Francia

Produttore

Pierre Fabre Médicament Production, site Aquitaine Pharm International Avenue du béarn F-64320 Idron Francia

Per qualsiasi informazione su questo medicinale contatti il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Questo foglio illustrativo e stato aggiornato il :

Altre fonti di informazioni

Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Ag.nzia Eu^opea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu

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Le seguenti informazioni sono destinate esclusivamente al personale medico o sanitario:

ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE

Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusi ne

Busulfan

Leggere queste istruzioni prima di preparare e somministrare Busilvex 1.    PRESENTAZIONE

Busilvex si presenta come ’>na soluzir^ lim pida incolore in flaconcini da 10 ml di vetro trasparente (tipo I). Busilvex deve essere "blOto p'im a della somministrazione.

2 RACCOMANDAZ ONI PER MANEGGIARE IN SICUREZZA

Devono essere p.’se in consderazione le procedure per la corretta manipolazione e il corretto smaltimento dei medicinali antitumorali.

Tutte le procedure di trasferimento devono essere condotte in condizione di asepsi, preferibilmente „otto c^opa a flusso laminare.

Come per altri prodotti citotossici, cautela deve essere posta nel maneggiare e preparare la soluzione di Busilvex:

-    si raccomanda l’uso di guanti e indumenti protettivi.

-    se Busilvex, o la soluzione nella quale e stato diluito Busilvex, dovesse entrare in contatto con la pelle o con le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente con acqua

Calcolo della quantitá di Busilvex da diluire e del diluente

Busilvex deve essere diluito prima dell’uso o in soluzione iniettabile a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o in soluzione iniettabile glucosata al 5%

La quantitá del diluente deve essere 10 volte il volume di Busilvex, per assicurare che la concentrazione finale di busulfan sia circa 0,5 mg/ml. A titolo esemplificativo:

Per un paziente di Y kg di peso corporeo, la quantitá di Busilvex e di diluente da somministrare andrebbe cosi calcolata:

Quantita di Busilvex

^Y (kg) ^x D ( mg/kg) ) = a ml di Busilvex da diluire 6 (mg/ml)

Y: peso corporeo del paziente in Kg

D: dose di Busilvex (vedere Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto, paragrafo 4.2)

• Quantita di diluente (A ml Busilvex) x (10) = B ml di diluente

Per preparare la soluzione finale per l’infusione, aggiungere (A) ml di Busilvex a (B) ml di diluente (soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o soluzione iniettabile glucosata al 5%)

Preparazione della soluzione per l’infusione

Busilvex deve essere preparato da personale sanitario qualificato utilizzando procedure di trasferimento in condizioni di sterilita.

•    Utilizzare una siringa (non di policarbonato) con ago:

-    rimuovere il volume calcolato di Busilvex dal flaconcim.

-    immettere il contenuto della siringa in una sacca per endovena ( o in una siringa) che contenga gia la quantita calcolata di diluente selezionato. Aggiungere sempre Busilvex al diluente, non aggiungere il diluente a Busilvex. Non mettere Busilvex in una sacca per endovena che non contenga una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile glucosata al 5%.

•    Miscelare completamente la soluzione diluita agitandola parecchie volte.

Dopo la diluizione 1 ml di soluzione per infusione contiene 0,5 mg di busulfan Busilvex diluito e una soluzione limpida incolore.

Istruzioni per I’uso

Prima e dopo ciascuna infusione, lavare bene il condotto del catetere a permanenza con circa 5 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile glucosata al 5%.Non far scorrere rapidamente il farmaco residuo nel tubo di somministrazione poiché l’infusione rapida di Busilvex non e stata tes .a e non e raccomandata.

L’intera dose di Busilvex prescritta deve essere rilasciata in 2 o 3 ore in base al regime di s'.mmii’stra'ione.

Piccoli volumi possono essere somministrati con siringhe elettriche entro 2 ore. In questo caso si deve utilizzare un set di infusione con un minimo spazio di innesco (0,3-0,6 ml), riempito con la soluzione prima dell’inizio dell’effettiva infusione con Busilvex e poi lavare con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile glucosata

Non effettuare l’infusione di Busilvex in concomitanza con un’altra soluzione endovenosa.

Con Busilvex non utilizzare siringhe di policarbonato.

Solo monouso. Deve essere utilizzata solo se la soluzione e trasparente e senza nessuna particella in sospensione.

Condizioni di conservazione Flaconcini non aperti:

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C)

Soluzione diluita:

La stabilita chimica e fisica in uso, dopo la diluizione in soluzione iniettabile glucosata al 5% o di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), e stata dimostrata per 8 ore (incluso il tempo dell’infusione) dopo diluizione, se conservata a 20 °C ± 5 °C, o 12 ore dopo diluizione, se conservata a 2 °C - 8 °C, seguita da 3 ore di conservazione a 20 °C ± 5 °C (incluso il tempo dell’infusione).

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

3. PROCEDURE PER LO SMALTIMENTO

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente per i medicinali citotossici.

Doc umento reso disponibile da AIFA il 07/10/2014 37