1.    DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Chinina cloridrato S.A.L.F. 500 mg/2 ml concentrato per soluzione per infusione.

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni fiala contiene:

Principio attivo: Chinina bicloridrato 500 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.

L’aspetto e limpido e incolore o leggermente paglierino.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1. Indicazioni terapeutiche

Trattamento dei casi gravi di malaria dovuti a ceppi di Plasmodium falciparum o a d initio ne mista a specie non note. La somministrazione parenterale deve essere sostituita da quella orale non appena le condizioni del paziente lo

consentano.

4.2.    Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio della chinina cloridrato ě calcolato in rapporto al peso corporeo sia nell’adulto sia nel bambino.

La dose di carico iniziale e di 20 mg/kg (fino alla dose massi ma di 1,4 g, i fusa in 4 ore.

La dose di carico non deve essere somministrata ai pazienti che hanno assunto chinina (o chinidina) o meflochina nella 24 ore precedenti.

Dopo un intervallo di 8-12 ore il trattamento prosegu , c^n _Lna dose di mantenimento di 10 mg/kg (fino alla dose massima di 700 mg) infusa in 4 ore da ripetere ad intervalli di 8-1 . ore fino a quando le condizioni del paziente non consentono la somministrazione orale.

La dose di mantenimento deve essere ridott . a 5-7 mg/kg nei soggetti con insufficienza renale o quando il trattamento parenterale e richiesto per piu di 48 ne.

Nei reparti di terapia intensiva la dose di carico puo essere somministrata, in alternativa, alla dose di 7 mg/kg infusa in 30 minuti, seguita immediatamente da una dose di ¹0 mg/kg in 4 ore.

Dopo un intervallo di 8-12 on la d di ma. tenimento prosegue come descritto.

Il concentrato non deve essere somr ii/strato come tale ma solo dopo opportuna diluizione con almeno 10 volumi di soluzione fisiologica.

Somministrare solo per infusion e endovenosa lenta.

L’eventuale soluzione dil Jita res^u? non puo essere riutilizzata e deve essere eliminata.

4.3.    Controindicazioni

-    Iperser ^/ita al principio attivo (si tenga conto della possibilita di reazione crociata tra chinina e chinidina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

-    Miastenia gravis: la chinina ha attivita di blocco neuromuscolare e puo peggiorare la debolezza muscolare nei pazienti affetti da miastenia gravis.

-    Carenza di glucosio- 6-fosfato-deidrogenasi: emolisi e anemia emolitica possono manifestarsi in soggetti con carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi trattati con chinina. La somministrazione di chinina deve essere interrotta immediatamente in caso di emolisi.

-    Prolungamento dell’intervallo QT.

-    Neurite ottica.

-    Anamnesi di reazioni di ipersensibilita associate a un precedente uso di chinina. Queste includono anche:

•    porpora trombotica trombocitopenica o sindrome uremica emolitica,

•    trombocitopenia,

•    febbre emoglobinurica (emolisi acuta intravascolare, emoglobinuria ed emoglobinemia).

-    Uso concomitante di amiodarone, astemizolo, terfenadina, tioridazina, pimozide, droperidolo, alofantrina, cisapride, levacetilmetadolo (vedere paragrafo 4.5).

4.4.    Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

L’accertamento dell’eventuale ipersensibilita al principio attivo deve tenere conto della possibilita di reazioni crociate tra chinina e chinidina.

La chinina puo determinare, per stimolazione dell’increzione insulinica, una grave ipoglicemia potenzialmente letale, specialmente in gravidanza o nelle infezioni gravi e prolungate. I valori glicemici devono essere controllati prima della somministrazione e accuratamente monitorati nel corso del trattamento; puo essere opportuna la somministrazione preventiva di soluzione glucosata.

L’insorgenza di febbre emoglobinurica (“blackwater fever”: caratterizzata da emolisi massiva, emogloNn 'mia e emoglobinuria), una rara reazione di ipersensibilita che puo causare insufficienza renale anche ad e sito le^le, e piu frequente nelle donne gravide.

Gli effetti del farmaco possono aggravare le condizioni di soggetti con alterazioni del ritmo cardiaco (e.s. fibrillazione atriale, difetti di conduzione, blocchi) o altre gravi patologie cardiache, asma, emoglobinuria, neurite otca, tinnito; in questi casi la somministrazione di chinina richiede particolare cautela.

L’infusione rapida puo causare ipotensione grave.

L’uso concomitante di meflochina aumenta il rischio di convulsioni e di aritmie- la m ef'oci.ina puo essere somministrata solo dopo un intervallo di almeno 12 ore dall’ultima dose di chinina (vedere p 'ragrafo ,.5).

Particolare cautela e richiesta nei soggetti con insufficienza epatica o renale per i . conseg ⁽ente modifica della cinetica del farmaco.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti: nessuna.

4.5.    Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazjone

La chinina cloridrato puo interferire con i seguenti farmaci:

-    inibitori del CYP450 (CYP3A4: per es. eritromicii a, saq jin vir, ketoconazolo e troleamdomicina; non specifici: per es. cimetidina e ranitidina), in quanto puo veificaisi u^ diminuzione del metabolismo della chinina con conseguente aumento della tossicita;

-    induttori del CYP450 (CYP3A4: per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina), in quanto puo verificarsi un aumento del metabolismo dCla chinin a con conseguente diminuzione dell’efficacia;

-    substrati del CYP1A2 (per es. teofill. !a e am inofi'lina): la somministrazione contemporanea di chinina e teofillina o aminofillina puo diminuire la concentrazione plasmatica della teofillina e puo ridurre I’effetto di teofillina e aminofillina;

-    substrati del CYP3A4 (per es. atorvastatina): la chinina aumenta la concentrazione plasmatica della atorvastatina, aumentanc o cos! il rischio di miopatia o rabdomiolisi;

-    substrati del CYP2D6 (per e ,. u'esipramina): la chinina diminuisce il metabolismo della desipramina nei metabolizzatori rapidi CYP2D6 ma non ha effetti nei metabolizzatori lenti CYP2D6;

-    antiacidi contenenti allu minio e/o magnesio possono ritardare o diminuire I’assorbimento della chinina;

-    agenti alcalinizz' nti urin ri 'acetazolamide, sodio bicarbonato) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche della chinina;

-    digossina: la co-somministrazione puo determinare un aumento della concentrazione plasmatica della digossina e una ri luz^nc del' a sua clearance biliare; pertanto se la co-somministrazione fosse necessaria, si raccomanda di monitťare ⁿ aggiustare la dose di digossina;

-    farm aci 'he p oiungano I’intervallo QT (astemizolo, meflochina, droperidolo, iloperidone, lapatinib, sunitinib, metadone, cisapride, terfenadina, pimoxide e chinidina): per un aumentato rischio di cardiotossicita;

-    bloccanti neuromuscolari (pancuronio, succinilcolina, tubocurarina): la chinina puo aumentare I’effetto di blocco neuromuscolare della succinilcolina e della tubocurarina.

-    ciclosporina: la chinina puo ridurre la concentrazione plasmatica della ciclosporina diminuendone I’efficacia;

-    flecainide: la chinina puo interferire con il metabolismo della flecainide aumentandone la tossicita (aritmie cardiache);

-    metformina: la chinina puo aumentare la concentrazione plasmatica della metformina per riduzione della clearance;

-    ritonavir: la co-somministrazione di chinina e ritonavir puo determinare un aumento della concentrazione plasmatica della chinina e di conseguenza aumentarne la tossicita;

-    warfarin e anticoagulanti orali: la chinina puo aumentare I’azione del warfarin e di altri anticoagulanti orali;

-    eparine: la chinina puo interferire con I’effetto anticoagulante.

In particolare:

Associazioni controindicate (evitare I’uso concomitante - vedere paragrafo 4.3)

Antiaritmici - Amiodarone: aumento del rischio di aritmie ventricolari; a causa della lunga emivita dell’amiodarone il rischio persiste per diverse settimane (o anche mesi) dopo l’interruzione del trattamento.

Antistaminici - Astemizolo e terfenadina: aumento del rischio di aritmie ventricolari.

Antipsicotici - Tioridazina, pimozide e droperidolo: aumento del rischio di aritmie ventricolari.

Antimalarici - Alofantrina: aumento del rischio di aritmie.

Cisapride: aumento del rischio di aritmie ventricolari.

Levacetilmetadolo: aumento del rischio di aritmie ventricolari.

Associazioni che richiedono precauzioni particolari o un aggiustamento del dosaggio

Acidificanti delle urine - Aumento della clearance renale, riduzione dell’emivita e della con cen^azione plasmatica di chinina.

Alcalinizzanti delle urine - (es. acetazolamide, bicarbonato di sodio) Riduzione della clearance di chinina, aumento dell’emivita e della concentrazione plasmatica di chinina.

Antimalarici - Meflochina: aumento del rischio di convulsioni e di aritmie; questo .on >mpt disce l’uso di chinina per via endovenosa nei casi gravi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Antiulcera peptica - Cimetidina: inibisce il metabolismo e aumenta la concentrazione plasmatica della chinina.

Antiaritmici - Aumento della concentrazione plasmatica di flecainide.

Anticoagulanti - Inibizione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K e conseguente aumento dell’attivita di warfarin e altri antagonisti della vitamina K.

Glicosidi cardiaci - Aumento della concentrazione plasmatica di digossina.

Miorilassanti - (e.g. pancuronio, succinilcolina, tubocurarina) Au' ento dell’azione miorilassante e del conseguente rischio di deficit della muscolatura respiratoria.

Interferenze con i test di laboratorio

La chinina puo imbrunire il colore dell’urina e in'enerire coi i seguenti test di laboratorio: dosaggio della chinidina plasmatica (falso aumento); VES (falsa riduzione); de^ermin _azione urinaria di: 17-idrossicorticosteroidi, 17-chetosteroidi e catecolamine (falso aumento).

Inoltre, la chinina puo interagire con il su^co di po^pelmo che, inibendo il CYP450, puo ridurre il metabolismo della chinina e aumentarne la tossicitá.

4.6.    Gravidanza ed aNattamento

Gravidanza

La chinina puo causare e ..e+ti da nnosi sulla gravidanza (in particolare suscettibilitá alla ipoglicemia iperinsulimemica e alla febbre emoglobinurica (vedere paragrafo 4.4) e sul feto (in particolare, ipoplasia del nervo acustico e conseguente sorditá).

Tuttavia, occorr ■ ene , conto della pericolositá della malaria in gravidanza (specialmente nell’ultimo trimestre).

La chinin^ deve ess^e s^mministrata nei casi di assoluta necessitá quando i benefici attesi superino i possibili rischi. Allattamento

La chinina e escreta nel latte materno in concentrazioni inferiori a quelle plasmatiche; nei lattanti con carenza di glucoso-6-fosfato-deidi -genasi causare emolisi grave.

4.7.    Effetti sulla capacitá di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Chinina cloridrato compromette la capacitá di guidare veicoli o di usare macchinari a causa di possibili disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8).

4.8.    Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati della chinina organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati.

Patologie cardiache Angina pectoris Torsione di punta

Aritmie ventricolari Fibrillazione atriale

Alterazioni della conduzione atrio-ventricolare. Ipotensione grave (conseguente ad infusione rapida)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema multiforme Eruzioni cutanee Edema facciale

Angioedema (specialmente al volto) Arrossamento cutaneo transitorio Prurito

Fotosensibilitá Sudorazione eccessiva

Necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Porpora trombotica trombocitopenica.

Patologie endocrine Ipoglicemia

Patologie gastrointestinali Disfagia

Dolore epigastrico Dolori addominali Nausea Vomito

Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Leucopenia Pancitopenia Porfiria emolisi Coagulopatia Coagulazione intravascolare disseminata Ipoprotrombinemia Metaemoglobinemia Mielosoppressione Agranulocitosi.

Patologie epatc tniar

Epatotoss.\i*á (epatite colostatica) ed epatiti granulomatose

Disturbi del 'isiema im m initario

Reazioni di ipersensibilitá

Fotosensibilitá

Lupus anticoagulante

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Miastenia gravis

Patologie del sistema nervoso

Apprensione

Confusione

Emicrania, cefalea

Agitazione, inquietudine

Sincope

Vertigini, convulsioni Patologie dell'occhio

^Vistonf> dei monos ass maliOnibMe da aifa ii 12/11/2013

Vista annebbiata Diplopia Nistagmo Fotofobia Scotoma

Disturbi della vista Restringimento del campo visivo Cecitá notturna, cecitá temporanea Midriasi.

Raramente: cecitá.

Patologie dell’orecchio e del labirinto Ototossicitá Tinnito Ipoacusia

sorditá (generalmente reversibile) vertigini.

Patologie renali e urinarie Febbre emoglobinurica Sindrome uremico-emolitica Nefrite interstiziale Nefrotossicitá Emoglobinuria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Asma

Infiltrato polmonare Depressione respiratoria Dispnea

Traumatismo, avvelenamento e compliiazkni da pr ocedura Cinconismo - La somministrazione di chinina puo causare tossicitá dose-dipendente caratterizzata da un tipico corteo sintomatologico (“cinconismo”). N ,ne forme li^vi e presente: tinnito, cefalea, nausea, disturbi visivi (ad esempio: offuscamento, scotomi, fotofobia, alterata percezione dei colori), vertigini, dispnea, febbre.

Proseguendo il trattamento ' dopo dosi ; ingole elevate compaiono: manifestazioni gastrointestinali (vomito, dolore addominale, diarrea), cardiovascola.i (arresto sinusale, ritmo giunzionale, blocco atrio-ventricolare, tachicardia e fibrillazione ventricolari), cutanee (cute calda e arrossata, eruzioni cutanee), depressione respiratoria, confusione mentale, convulsioni e peggioramento dei disturbi della vista (compresa la cecitá temporanea).

Disordini gener li e alterazi* ni del sito di somministrazione

Reazioni l • ipersensiL^:'ita - La reazione piu frequentemente osservata e un arrossamento cutaneo accompagnato da intenso prurito generalizzato.

Altre reazioni meno frequenti sono: eruzioni cutanee (orticarioidi, papulari, scarlattiniformi), angioedema (specialmente al volto), alterazioni ematologiche (incluse trombocitopenia e coagulazione intravascolare disseminata), insufficienza renale acuta e asma.

Raramente: febbre emoglobinurica (“blackwater fever”) (vedere paragrafo 4.4).

Altri - Febbre.

Alterazioni del sito di somministrazione - La chinina e una sostanza molto irritante: dopo l’infusione endovenosa possono verificarsi tromboflebiti.

4.9. Sovradosaggio

Il sovradosaggio della chinina e associato con gravi complicazioni, incluso deficit visivo, ipoglicemia, aritmia cardiaca e morte. Il deficit visivo puo andare dalla visione offuscata e deficit della percezione dei colori fino alla restrizione del campo visivo e cecitá permanente.

Il cinconismo si manifesta virtualmente in tutti i pazienti in sovradosaggio. I sintomi comprendono emicrania, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, tinnito, vertigini, deficit auditivo, sudorazione, visione offuscata, sorditá, cecitá, grave aritmia cardiaca, ipotensione e collasso circolatorio.

La tossicitá a carico del sistema nervoso centrale (sonnolenza, perdita di conoscenza, atassia, conv^k ni, ďpressione respiratoria e coma) e stata segnalata in seguito a sovradosaggio di chinina cos! come edema polm onare e sir drome da distress respiratorio negli adulti.

La maggior parte delle reazioni sono dose-correlate, tuttavia, alcune reazioni possono essere idiosincrasiche, con variabilitá tra pazienti nella risposta agli effetti della chinina. Una dose letale di chinina non e sta*a anco.a identificata; tuttavia, sono stati segnalati esiti fatali in seguito ad assunzione di 2-8 grammi negli adulti.

La chinina, come la chinidina, ha caratteristiche antiaritmiche di classe I. La cardiotoss citá della chinina e dovuta alla sua azione inotropa negativa e al suo effetto sulla conduzione cardiaca che causa una riduzione della frequenza di depolarizzazione e conduzione e un aumento del potenziale d’azione e del periodo refrattario.

Variazioni dell’ECG sono state osservate con sovradosaggio di chinina e include- o ta'hic /dia sinusale, prolungamento del tratto PR, inversione della curva T, blocco di branca e prolungamento dell’intei 'allo q T.

Per la sua attivitá alfa-bloccante, la chinina puo causare ipotensione e reggioramenio della depressione miocardica per diminuzione della perfusione coronarica.

Il sovradosaggio di chinina e stato associato anche a ipotensione, shock cardiogenico e collasso circolatorio, aritmia ventricolare, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, ritmo idiovenudjlare, torsione di punta, bradicardia e blocco atrioventricolare.

La chinina e rapidamente assorbita e il tentativo di rimozione dallo stomaco per mezzo della lavanda gastrica puo non essere efficace. Dosi multiple di carbone vegetale hanno diminuito le concentrazioni plasmatiche della chinina. La diuresi acida forzata, l’emodialisi, l’emoperfusione con colonna di carbone e scambi di plasma non sono stati significativamente efficaci nell’aumentare l’eliminazione della chinina.

L’acidificazione delle urine aumenta l’escrezione renale del'a chinina, ma in presenza di emoglobinuria aumenta il rischio di blocco renale.

5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1.    Proprietá farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antimalari'i.

Codice ATC: P01BC01

La chinina e uno schizoonticida, con attivitá contro il Plasmodium vivax, Plasmodium malariae e Plasmodium falciparum.

Il farmaco non e attivo contro gli sporozoiti o le forme pre-eritrocitarie di questi organismi. Gli effetti gametocidi valgono per il P. vivax e il P. malariae, ma non per il P. falciparum. Il meccanismo d’azione della chinina non e stato ancora completamente chiarito. Il farmaco potrebbe intercalarsi tra le catene del DNA bloccandone le attivitá oppure potrebbe interferire con l’upta. e d' d’Lssigeno o con il metabolismo dei carboidrati. La chinina potrebbe anche aumentare il pH intracellulare.

Nel muscolo scheletrico, la chinina aumenta il periodo di refrattarietá del muscolo e diminuisce l’eccitabilitá della placca motoria. La risposta te siva del muscolo a un singolo stimolo e aumentata. L’effetto netto e una riduzione dell’attivitá del muscolo scheletrico.

La chinina ha effetti antipiretici, analgesici e ossitocici. Ha effetti cardiaci simili a quelli della chinidina che e uno stereoisomero della chinina.

5.2.    Proprietá farmacocinetiche

Assorbimento

La massima concentrazione ematica dopo somministrazione orale viene raggiunta dopo 1 - 3,2 ore. In pazienti con insufficienza renale cronica e in soggetti con normale funzione renale, la massima concentrazione ematica dopo la somministrazione orale di 600 mg viene raggiunta rispettivamente dopo 4,5 ore e 1,6 ore.

Biodisponibilitá dopo somministrazione orale 76-88%

Distribuzione

La chinina si distribuisce rapidamente in tutto l’organismo (volume di distribuzione 1,80 3,61 l/kg in soggetti normali).

Questo volume si riduce nelle forme acute di malaria (0,78 l/kg). Il 40% della chinina si concentra negli eritrociti. Il 90% circa della chinina nel plasma si lega alle proteine plasmatiche; la percentuale cresce nelle forme gravi di malaria, quando si concentrano nel plasma alti livelli di al-glicoproteine acide. Queste ultime neutralizzano la tossicitá del dosaggio elevato e della somministrazione prolungata del farmaco, riducendo la sua frazione libera. La concentrazione delle al-glicoproteine acide diminuisce con il miglioramento delle condizioni del paziente, ma diminuisce anche la concentrazione di chinina, in seguito all’aumento del volume apparente di distribuzione e della clearance sistemica. La gravitá dell’infezione malarica altera la farmacocinetica delle chinina in particolare riducendo il volume di distribuzione apparente e la clearance sistemica; l’emivita del farmaco varia da 4,1 a 11,1 ore e si osserva un prolungamento nei pazienti anziani, nei pazienti con epatite e nei pazienti con insufficienza renale cronica.

La chinina attraversa la barriera placentare.

Metabolismo ed escrezione

Il metabolismo della chinina e prevalentemente epatico e quantitativamente rilevante: sď' il 20% di u,.a dose viene escreto inalterato nelle urine; il resto viene ossidato a composti idrossilati, che vengono eliminati per via renale. I metaboliti identificati sono i derivati 2 o 6 idrossichinolinici e la 3 idrossichinina. Nelle urine si rilevano anche la chinina 10, 11 epossido e la chinina 10, 11 didrodiolo. Dopo somministrazione ripetuta non si verificano fenomeni di accumulo nell’organismo. Nelle forme di malaria, associate a compromissione epatica, il m' abo lismo della chinina puo essere rallentato.

L’escrezione renale che, oltre che per filtrazione glomerulare, sembra amende per secrezione tubulare, e aumentata dall’acidificazione dell’urina. Circa il 5% del farmaco e eliminato con le f eci. Non vi sono ancora prove certe dell’esistenza di una circolazione entero-epatica. Piccole quantitá di chinina si ritrv'nt ,ella bile e nella saliva.

Emivita di eliminazione: 4,1 - 11,1 ore. In soggetti anziani, con epatite o con insufficienza renale cronica l’emivita di eliminazione va da 12 a 26 ore.

5.3. Dati preclinici di sicurezza

I    dati preclinici hanno scarsa rilevanza clinica alla luce della vasta esperienza acquisita con l‘uso del farmaco nell'uomo.

6.    INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1.    Elenco degli eccipienti.

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2.    Incompatibilita.

II    medicinale non deve essere miscelato con alcali.

6.3.    Periodo di validita.

3 anni a confezionamento integ o.

6.4.    Speciali precauzioni per la conservazione.

Conservare nella 'of .ione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non sono richieste particolari condizioni di conservazione i i re^z^ne jla temperatura.

La soluzion e ^eve ess re limpida, incolore o leggermente paglierina e priva di particelle visibili.

6.5.    Natura e c apacita del contenitore.

Fiala di vetro giallo tipo I da 2 ml

6.6.    Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitá alla normativa locale vigente.

7.    TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO.

S.A.L.F. S.p.A. Laboratorio Farmacologico - Via Marconi, 2 - Cenate Sotto (BG) - Tel. 035 - 940097

8.    NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO.

10 fiale da 2 ml - A.I.C. 030659015

9.    DATA DELL’ULTIMO RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE.

05 Maggio 2008

10.    DATA DI REVISIONE DEL TESTO.

Agosto 2012

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

FOGLIO ILLUSTRATIVO

Chinina cloridrato S.A.L.F. 500 mg/2 ml concentrato per soluzione per infusione

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antimalarici

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

Trattamento dei casi gravi di malaria dovuti a ceppi di Plasmodium falciparum o ad infezione mista a specie non note.

La somministrazione parenterale deve essere sostituita da quella orale non appena le condizioni del paziente lo consentano.

CONTROINDICAZIONI

-    Ipersensibilita al principio attivo (si tenga conto della possibilita di reazione crociata tra chinina e chinidina) o a uno qualsiasi degli eccipienti.

-    Miastenia gravis: la chinina ha attivita di blocco neuromuscolare e puo peggiorare la debolezza muscolare nei pazienti affetti da miastenia gravis.

-    Carenza di glucosio 6-fosfato-deidrogenasi: emolisi e anemia emolitica possono manifestarsi in soggetti co~ carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi trattati con chinina; la somministrazione di chinina deve essere interrotta immeJiatamente in caso di emolisi.

-    Prolungamento dell’intervallo QT.

-    Neurite ottica.

-    Anamnesi di reazioni di ipersensibilita associate a un precedente uso di chinina. Queste includono anche:

•    porpora trombotica trombocitopenica o sindrome uremica emolitica,

•    trombocitopenia,

•    febbre emoglobinurica (emolisi acuta intravascolare, emoglobinuria ed emoglobinemia).

-    Uso concomitante di amiodarone, astemizolo, terfenadina, tioridazina, pimozi e, ď.peridJo, alofantrina, cisapride, levacetilmetadolo (vedere Interazioni).

PRECAUZIONI PER L'USO

L’accertamento dell’eventuale ipersensibilita al principio attivo deve tenere conto della possibilita di reazioni crociate tra chinina e chinidina.

La chinina puo determinare, per stimolazione dell’increzione insulinica, una grave i’jglictmia potenzialmente letale, specialmente in gravidanza o nelle infezioni gravi e prolungate. I valori glicemici devono essere controllati prima della somministrazione e accuratamente monitorati nel corso del trattamento; puo essere opportuna la somministrazione preventiva di soluzione glucosata. L’insorgenza di febbre emoglobinurica (“blackwater fever”: caratterizzata da emolisi massiva, emoglobinemia ed emoglobinuria), una rara reazione di ipersensibilita che puo causare insufficienza renale anche ad esito letale, ě piu frequente nelle donne gravide.

Gli effetti del farmaco possono aggravare le condizioni di soggetti con alterazioni del ritmo cardiaco (e.s. fibrillazione atriale, difetti di conduzione, blocchi) o altre gravi patologie cardiache, asma, emoglobinuria, neurite ottica, tinnito; in questi casi la somministrazione di chinina richiede particolare cautela.

L’infusione rapida puo causare ipotensione grave.

L’uso concomitante di meflochina aumenta il rischio di con'ul^oni e di aritmie; la meflochina puo essere somministrata solo dopo un intervallo di almeno 12 ore dall’ultima dose di chinina (vedere “Interazioni”).

Particolare cautela ě richiesta nei soggetti con insufficienza epatica o renale per la conseguente modifica della cinetica del farmaco. INTERAZIONI

Informare il medico o il farmacista se si ě recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

La chinina cloridrato puo interfere cr, i ^eguenti farmaci:

-    inibitori del CYP450 (CYF3A4: 'ei es. eritromicina, saquinavir, ketoconazolo e troleamdomicina; non specifici: per es. cimetidina e ranitidina), in quanto puo verificarsi una diminuzione del metabolismo della chinina con conseguente aumento della tossicita;

-    induttori del CYP4,o (CYF3A4: per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina), in quanto puo verificarsi un aumento del metabolismo della chinina con conseguente diminuzione dell’efficacia;

-    substrati del 1YKA2 'per es. teofillina e aminofillina): la somministrazione contemporanea di chinina e teofillina o aminofillina puo diminuire la concentrazione plasmatica della teofillina e puo ridurre l’effetto di teofillina e aminofillina;

-    substrati del CYP3A4 (per es. atorvastatina): la chinina aumenta la concentrazione plasmatica della atorvastatina, aum^ntando cos il rischio di miopatia o rabdomiolisi;

-    subs'rat, ^Hel ?y' 2D6 (per es. desipramina): la chinina diminuisce il metabolismo della desipramina nei metabolizzatori rapidi CYP2D ma non ha effetti nei metabolizzatori lenti CYP2D6;

-    antiacidi contenenu alluminio e/o magnesio possono ritardare o diminuire l’assorbimento della chinina;

-    agenti alcalinizzanti urinari (acetazolamide, sodio bicarbonato) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche della chinina;

-    digossina: la co-somministrazione puo determinare un aumento della concentrazione plasmatica della digossina e una riduzione della sua clearance biliare; pertanto se la co-somministrazione fosse necessaria, si raccomanda di monitorare e aggiustare la dose di digossina;

-    farmaci che prolungano l’intervallo QT (astemizolo, meflochina, droperidolo, iloperidone, lapatinib, sunitinib, metadone, cisapride, terfenadina, pimoxide e chinidina): per un aumentato rischio di cardiotossicita;

-    bloccanti neuromuscolari (pancuronio, succinilcolina, tubocurarina): la chinina puo aumentare l’effetto di blocco neuromuscolare della succinilcolina e della tubo curarina;

-    ciclosporina: la chinina puo ridurre la concentrazione plasmatica della ciclosporina diminuendone l’efficacia;

-    flecainide: la chinina puo interferire con il metabolismo della flecainide aumentandone la tossicita (aritmie cardiache);

-    metformina: la chinina puo aumentare la concentrazione plasmatica della metformina per riduzione della clearance;

-    ritonavir: la co-somministrazione di chinina e ritonavir puo determinare un aumento della concentrazione plasmatica della chinina e di conseguenza aumentarne la tossicita;

-    Dwarfaente aaiisEoltejitJanii l erai: AaR/lihirBjp/á anmentare l’azione del warfarin e di altri anticoagulanti orali;

-    eparine: la chinina puo interferire con l’effetto anticoagulante.

In particolare:

Associazioni controindicate (evitare I’uso concomitante - vedere “Controindicazioni”)

Antiaritmici - Amiodarone: aumento del rischio di aritmie ventricolari; a causa della lunga emivita dell’amiodarone il rischio persiste per diverse settimane (o anche mesi) dopo l’interruzione del trattamento.

Antistaminici - Astemizolo e terfenadina: aumento del rischio di aritmie ventricolari.

Antipsicotici - Tioridazina, pimozide e droperidolo: aumento del rischio di aritmie ventricolari.

Antimalarici - Alofantrina: aumento del rischio di aritmie.

Cisapride: aumento del rischio di aritmie ventricolari.

Levacetilmetadolo: aumento del rischio di aritmie ventricolari.

Associazioni che richiedono precauzioni particolari o un aggiustamento del dosaggio

Acidificanti delle urine - Aumento della clearance renale, riduzione dell’emivita e della concentrazione plasmatica di chinina. Alcalinizzanti delle urine - (es. acetazolamide, bicarbonato di sodio) Riduzione della clearance di chinina, aumento dell’emivita e della concentrazione plasmatica di chinina.

Antimalarici - Meflochina: aumento del rischio di convulsioni e di aritmie; questo non impedisce l’uso di chinina per via endovenosa nei casi gravi (vedere “Dose, modo e tempo di somministrazione”, “Precauzioni per l’uso” e “Avvertenze speciali”).

Antiulcera peptica - Cimetidina: inibisce il metabolismo e aumenta la concentrazione plasmatica della chinina.

Antiaritmici - Aumento della concentrazione plasmatica di flecainide.

Anticoagulanti - Inibizione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K e conseguente aumento dell’attivit. di warfarin e altri antagonisti della vitamina K.

Glicosidi cardiaci - Aumento della concentrazione plasmatica di digossina.

Miorilassanti - (e.g. pancuronio, succinilcolina, tubocurarina) Aumento dell’azione miorilassante e del con^agu nte risc'io di deficit della muscolatura respiratoria.

Interferenze con i test di laboratorio.

La chinina puo imbrunire il colore dell’urina e interferire con i seguenti test di laboratorio: dosaggo della chinidina plasmatica (falso aumento); VES (falsa riduzione); determinazione urinaria di: 17-idrossicorticosteroidi, 17-chetosteroidi e catecolamine (falso aumento).

Inoltre, la chinina puo interagire con il succo di pompelmo che, inibendo il CYP450, puo ridurre il metabolismo della chinina e aumentarne la tossicita.

AVVERTENZE SPECIALI Gravidanza e allattamento

Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Gravidanza

La chinina puo causare effetti dannosi sulla gravidanza (in particolare suscettibilita alla ipoglicemia iperinsulimemica e alla febbre emoglobinurica) e sul feto (in particolare, ipoplasia del nervo acustico e conseguente sordita).

Tuttavia, occorre tenere conto della pericolosita della malaria in gravidanza (specialmente nell’ultimo trimestre). La chinina deve essere somministrata nei casi di assoluta necessita quando i benefici attesi superino i possibili rischi.

Allattamento

La chinina ě escreta nel latte materno in concentrazion itferiiri a ,'elle plasmatiche; nei lattanti con carenza di glucoso-6-fosfato-deidrogenasi puo causare emolisi grave.

Effetti sulla capacitá di guidare veicoli e su’uso di macchinari

Chinina cloridrato compromette la capacita di guidare veicoli o di usare macchinari a causa di possibili disturbi visivi (vedere effetti indesiderati).

Informazioni important! su alcuni eccipienti: Nessuna.

DOSE, MODO E TEMPO DI SoMMINIsTRazIONE

Il dosaggio della chinina cloridrato ě calcolato in rapporto al peso corporeo sia nell'adulto che nel bambino.

La dose    di carico iniziale ě di 20 mq/,^r fino alla dose massima di 1,4 g) infusa in 4 ore.

La dose    di carico non deve essere somministrata ai pazienti che hanno assunto chinina    (o chinidina) o meflochina nella 24 ore

precedenti.

Dopo un intervallo di 8-12 ore il trattamento prosegue con una dose di mantenimento di 10 mg/kg (fino alla dose massima di 700 mg) infusa in    4 o'e da ri,'etei\ ad intervalli di 8-12 ore fino a quando le condizioni del paziente non consentono la somministrazione    orale.

La dose    di m^nte^me'^ d,ve essere ridotta a 5-7 mg/kg nei soggetti con insufficienza    renale o quando il trattamento parenterale    ě

richiesto per piu di 48 ore.

Nei reparti di teraaia intensiva la dose di carico puo essere somministrata, in alternativa, alla dose di 7 mg/kg infusa in 30 minuti, seguita immediatamente da una dose di 10 mg/kg in 4 ore.

Dopo un intervallo di 8-12 ore la dose di mantenimento prosegue come descritto.

Il concentrato non deve essere somministrato cosi com’ě ma solo dopo opportuna diluizione con almeno 10 volumi di soluzione fisiologica.

Il concentrato deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura della fiala; dopo la diluizione il medicinale deve essere utilizzato immediatamente; l’eventuale residuo deve essere eliminato.

Somministrare solo per infusione endovenosa lenta.

Il medicinale non deve essere miscelato con alcali.

Non utilizzare il concentrato se l’aspetto ě alterato.

SOVRADOSAGGIO

Il sovradosaggio della chinina ě associato con gravi complicazioni, incluso deficit visivo, ipoglicemia, aritmia cardiaca e morte. Il deficit visivo puo andare dalla visione offuscata e deficit della percezione dei colori fino alla restrizione del campo visivo e cecita permanente.

Il cinconismo si manifesta virtualmente in tutti i pazienti in sovradosaggio. I sintomi comprendono emicrania, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, tinnito, vertigini, deficit auditivo, sudorazione, visione offuscata, sordita, cecita, grave aritmia cardiaca, ipotensione e collasso circolatorio.

La tossicita a carico del sistema nervoso centrale (sonnolenza, perdita di conoscenza, atassia, convulsioni, depressione respiratoria e coma) ě stata segnalata in seguito a sovradosaggio di chinina cosi come edema polmonare e sindrome da distress respiratorio negli adulti.

La maggior parte delle reazioni sono dose-correlate, tuttavia, alcune reazioni possono essere idiosincrasiche, con variabilita tra pazienti nella risposta agli effetti della chinina. Una dose letale di chinina non ě stata ancora identificata, tuttavia sono stati segnalati esiti fatali in seguito ad assunzione di 2-8 grammi negli adulti.

La chinina, come la chinidina, ha caratteristiche antiaritmiche di classe I. La cardiotossicita della chinina ě dovuta alla sua azione inotropa negativa e al suo effetto sulla conduzione cardiaca che causa una riduzione della frequenza di depolarizzazione e conduzione e un aumento del potenziale d’azione e del periodo refrattario.

Variazioni dell’ECG sono state osservate con sovradosaggio di chinina e includono tachicardia sinusale, prolungamento del tratto PR, inversione della curva T, blocco di branca e prolungamento dell’intervallo QT.

Per la sua attivita alfa-bloccante, la chinina puo causare ipotensione e peggioramento della depressione miocardic' _r’r diminuzione della perfusione coronarica.

Il sovradosaggio di chinina ě stato associato anche a ipotensione, shock cardiogenico e collasso circolatorio, aritmia ventricolare, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, ritmo idioventricolare, torsione di punta, bradicardia e blocco atrioventricolare.

La chinina ě rapidamente assorbita e il tentativo di rimozione dallo stomaco per mezzo della lavanda gastrica puo non essere efficace. Dosi multiple di carbone vegetale hanno diminuito le concentrazioni plasmatiche della chinina. La diuresi acida forzata, l’emodialisi, l’emoperfusione con colonna di carbone e scambi di plasma non sono stati significativamente efficaci nell’aumentare l’eliminazione della chinina.

L’acidificazione delle urine aumenta l’escrezione renale della chinina, ma in presenza di emoglobinuria aumenta il rischio di blocco renale.

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di chinina cloridrato S.A.L.F. avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al piu vicino ospedale.

Se si ha qualsiasi dubbio sull’uso di chinina cloridrato S.A.L.F., rivolgersi al medico o al farmacista.

EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, Chinina cloridrato puo causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati della chinina. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza dei singoli

Patologie gastrointestinali Disfagia

Dolore epigastrico Dolori addominali

Nausea

Vomito

Vertigini, convulsioni

Patologie dell’orecchio e del labirinto Ototossicita Tinnito Ipoacusia

sordita (generalmente reversibile) vertigini.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Asma

Infiltrato polmonare Depressione respiratoria Dispnea

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Cinconismo - La somministrazione di chinina puo causare tossicita dose-dipendente caratterizzata da un tipico corteo sintomatologico (“cinconismo”). Nelle forme lievi ě presente: tinnito, cefalea, nausea, disturbi visivi (ad esempio: offuscamento, scotomi, fotofobia, alterata percezione dei colori), vertigini, dispnea, febbre.

Proseguendo il trattamento o dopo dosi singole elevate compaiono: manifestazioni gastrointestinali (vomito, dolore addominale, diarrea), cardiovascolari (arresto sinusale, ritmo giunzionale, blocco atrio-ventricolare, tachicardia e fibrillazione ventricolari), cutanee (cute calda e arrossata, eruzioni cutanee), depressione respiratoria, confusione mentale, convulsioni e peggioramento dei disturbi della vista (compresa la cecita temporanea).

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

Reazioni di ipersensibilita - La reazione piu frequentemente osservata ě un arrossamento cutaneo accompagnato da intenso prurito generalizzato.

Altre reazioni meno frequenti sono: eruzioni cutanee (orticarioidi, papulari, scarlattiniformi), angioedema (specialmente al volto), alterazioni ematologiche (incluse trombocitopenia e coagulazione intravascolare di'semina.a), insuficienza renale acuta e asma. Raramente: febbre emoglobinurica (“blackwater fever”) (vedere “Precauzioni per l’uso e “Avertenze speciali”).

Altri - Febbre.

Alterazioni del sito di somministrazione - La chinina ě una sostanza molto irritante: dopo l’infusione endovenosa possono verificarsi tromboflebiti.

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il risc.o di effeui^;n'esiderati. Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se si nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informare il medico o il farmacista.

SCADENZA E CONSERVAZIONE

Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulla confezione. La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

ATTENZIONE: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale per pro^eg^e il “jdicinale dalla luce. Non sono richieste particolari condizioni di conservazione in relazione alla temperatura.

La soluzione deve essere limpida, incolore o leggermente paglierina e priva di particelle visibili.

I medicinali non devono essere get ati nJl’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non si utilizzano piu. Questo aiutera a proteggere l’ambiente.

Tenere il medicinale f’-orj dalla pot ' a e dalla vista dei bambini.

COMPOSIZIONE

Ogni fiala ontien*,:

Principio attivo: Chinina bicloridrato 500 mg Eccipienti: Acqua p.p.i. q.b. a 2 ml

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

Concentrato per soluzione per infusione, 10 fiale da 2 ml.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

S.A.L.F. S.p.A. Laboratorio Farmacologico via Marconi, 2 - 24069 Cenate Sotto (BG) - Tel. 035 - 940097 PRODUTTORE

S.A.L.F. S.p.A. Laboratorio Farmacologico via Marconi, 2 - 24069 Cenate Sotto (BG) - Tel. 035 - 940097

Revisione del foglio illustrativo da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco: Agosto 2012

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013