ALLEGATO i

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Circadin 2 mg compresse a rilascio prolungato.

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 2 mg di melatonina.

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 80 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Compressa a rilascio prolungato.

Compresse rotonde, biconvesse, di colore da bianco a biancastro.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

Circadin e indicato come monoterapia per il trattamento a breve teimine dell'insonnia primaria caratterizzata da una qualitá del sonno scadente in p Denti da 55 anni di eta.

4.2    Posologia e modo di somministrazione Posologia

La dose raccomandata e di ura compressa da 2 mg una volta al giorno, 1-2 ore prima di coricarsi e dopo aver mangiato. Tale d^sa^gio puo esem mantenuto per un periodo fino a tredici settimane.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia d’ mrcadin nei bambini di etá compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati dispnibi’i.

Compromissione renale

Non e stato studiato l'effetto della compromissione renale a qualunque stadio sulla farmacocinetica della melatonina. Di conseguenza e necessario usare particolare cautela durante la somministrazione di melatonina a questa categoria di pazienti.

Compromissione epatica

Non c’e esperienza sull’uso di Circadin nei pazienti con compromissione epatica. I dati pubblicati dimostrano livelli marcatamente elevati di melatonina endogena durante le ore diurne a causa della clearance ridotta nei pazienti con compromissione epatica. Pertanto l'uso di Circadin non e raccomandato nei pazienti con compromissione epatica.

Modo di somministrazione

Uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere per conservare le proprietá di rilascio prolungato. Evitare lo schiacciamento o la masticazione per agevolare l’ingestione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilitá al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Circadin puo causare sonnolenza. Pertanto il medicinale deve essere utilizzato con cautela qualora gli effetti della sonnolenza possano rappresentare un rischio per la sicurezza del paziente.

Non esistono dati clinici circa l'uso di Circadin in pazienti con malattie auto-immuni. Pertanto l'uso di Circadin non e raccomandato nei pazienti con malattie auto-immuni.

Circadin contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della LAPP lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5    Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Interazioni farmacocinetiche

•    E stato osservato che la melatonina induce il CYP3A in vitro" se som ministrata in concentrazioni sovraterapeutiche. La rilevanza clinica di tale osservazione non e nota.

In caso di induzione enzimatica, si puo determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali somn.^:nisuAi contemporaneamente.

•    La melatonina non induce gli enzimi CYP1A ,n vitro se ^c mministrata in concentrazioni sovraterapeutiche. Pertanto, le interazioni tra melatonina ed altri principi attivi dovute all'effetto della melatonina sugli enzimi CYP1A probabilmente non sono significative.

•    Il metabolismo della melatonina e mediato principalmente dagli enzimi CYP1A.

Pertanto, e possibile un'interazione tra la melatonina ed altri principi attivi dovuta al loro effetto sugli enzimi CYP1A.

•    Osservare cautela nei pazienti t attč .^; con fluvoxamina, che aumenta i livelli di melatonina (fino a 17 volte l'AUC e 12 volte la C_max sierica), attraverso l'inibizione del suo metabolismo da parte degli isoenzimi epatici CYP1A2 e CYP2C19 del citocromo P450 (CYP). L'associazione tra queste sostanze deve essere evitata.

•    Osservare cautela nei pazienti trattati con 5- o 8-metossipsoralene (5 e 8-MOP), poiché aumentano i livelli di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo.

•    Osservae cautel' pazienti trattati con cimetidina, un inibitore del CYP2D, poiché aumenta i livelli plasmatici di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo.

•    Il fumo di sigaretta puo diminuire i livelli di melatonina attraverso l'induzione del C.YKA2.

•    Os:“nve cautela nei pazienti trattati con estrogeni (ad esempio contraccettivi o terapia orm onale sostitutiva), poiché aumentano i livelli di melatonina attraverso l'inibizione del suo metabolismo da parte del CYP1A1 e del CYP1A2.

•    Gli inibitori del CYP1A2 come i chinoloni possono determinare un'aumentata esposizione alla melatonina.

•    Gli induttori del CYP1A2 come carbamazepina e rifampicina possono determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di melatonina.

•    Sono disponibili molti dati di letteratura circa gli effetti degli agonisti/antagonisti adrenergici, degli agonisti/antagonisti oppiacei, degli antidepressivi, degli inibitori delle prostaglandine, delle benzodiazepine, del triptofano e dell’alcool sulla secrezione di melatonina endogena. Non e stato studiato se questi principi attivi interferiscono con gli effetti dinamici o cinetici di Circadin o viceversa.

•    Non consumare alcool in associazione con Circadin, poiché questo riduce l'efficacia di Circadin sul sonno.

•    Circadin puo potenziare le proprietá sedative delle benzodiazepine e degli ipnotici non benzodiazepinici quali zaleplon, zolpidem e zopiclone. In uno studio clinico, e emersa una chiara evidenza di interazione farmacodinamica transitoria tra Circadin e zolpidem un'ora dopo la loro somministrazione concomitante. La somministrazione concomitante si e tradotta in una maggiore riduzione dell'attenzione, della memoria e della coordinazione rispetto alla somministrazione di zolpidem da solo.

•    In altri studi, Circadin e stato somministrato in associazione con tioridazina ed imipramina, principi attivi che agiscono sul sistema nervoso centrale. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in nessuno dei due studi. Tuttavia, la contemporanea somministrazione di Circadin ha comportato un maggior senso di tranquillitá ed una maggiore difficoltá a svolgere compiti rispetto ad imipramina da sola, ed una maggiore sensazione di pesantezza nella testa (“muzzy-headedness”) rispetto alla tioridazina da sola

4.6    Fertilita, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi all’assunzione di melatonina du"ante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, siluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). A causa d'lla mancanza di dati clinici, non si raccomanda l'uso del medicinale in donne in gravidanza o che intendono intraprendere una gravidanza.

Allattamento

Melatonina endogena e stata rilevata nel latte materno, quindi probabilmente melatonina esogena e escreta nel latte materno. Esistono dati su modeli animali aa cui roditori, ovini, bovini e primati, che indicano un passaggio di melatonina dalla madre al fe>o attraverso la placenta o il latte. Pertanto, l'allattamento non e raccomandato pe” le dome trattate con melatonina.

4.7    Effetti sulla capacita di gu.dai' ve'cod e sull’uso di macchinari

Circadin altera lievemente la capacitá di guidare veicoli o di usare macchinari.

Circadin puo causare son'olenza, peuaiito deve essere utilizzato con cautela qualora gli effetti della sonnolenza possano rappresentare un rischio per la sicurezza.

4.8    Effetti indesid rati

Riassunto .el oto+ilo di sicurezza

Negli studi clinici (nei quali, complessivamente, 1.931 pazienti sono stati trattati con Circadin e ¹ 642 pazienti ha-no ricevuto placebo), il 48,8% dei pazienti trattati con Circadin ha riportato una Kaz^:ont avv^sa rispetto al 37,8% dei pazienti trattati con placebo. Se si confronta la percentuale dei pazienti che hanno riportato una reazione avversa rispetto alle 100 settimane-paziente, il valore e piú alto per il placebo che per Circadin (5,743 - placebo- vs. 3,013 - Circadin). Le reazioni avverse piú comuni sono state cefalea, nasofaringite, dolore alla schiena ed artralgia, reazioni considerate comuni, secondo la classificazione MedDRA, sia nel gruppo trattato con Circadin che in quello trattato con placebo.

Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse

Negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

All’interno degli studi clinici, complessivamente il 9,5% dei pazienti trattati con Circadin ha riportato una reazione avversa rispetto al 7,4% dei pazienti trattati con placebo. Si riportano di seguito soltanto

reazioni avverse verificatesi durante gli studi clinici nei pazienti, con frequenza pari o superiore a quanto osservato nei pazienti trattati con placebo.

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravitá.

Le frequenze sono definite come Molto comune (> 1/10); Comune (> 1/100, <1/10); Non comune (> 1/1.000, <1/100); Raro (> 1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota: (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni				Herpes zc de. •
Patologie del sistema emolinfopoietico				Leucopenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario					Reazione di ipersensibilitá
Disturbi del metabolismo e della nutrizione				Ipertrigliceridemia, ipocalcemia, iponatremia
Disturbi psichiatrici			Ir.Áabditá, nervosismo, irrequietezza, insonnia, sogni anomali, incubi, ansia	Alterazioni dell'umore, aggressivitá, agitazione, pianto, sintomi di stress, disorientamento, risveglio precoce mattutino, aumento della libido, umore depresso, depressione
Patologie del sistema nervoso			Emicrania, cefalea, letargia, iperattivitá psicomotoria, capogiro, sonnolenza	Sincope, deficit di memoria, disturbi dell'attenzione, stato sognante, sindrome delle gambe senza riposo, sonno di qualitá scadente, parestesie
Patologie dell'occhio				Diminuita acuitá visiva, visione offuscata, aumentata lacrimazione
Patologie dell'orecchio e del labirinto				Vertigine posturale, vertigini
Patologie				Angina pectoris,

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota: (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili)
cardiache				palpitazioni
Patologie vascolari			Ipertensione	Vampate di calore
Patologie gastrointestinali			Dolore addominale, dolore della parte superiore dell'addome, dispepsia, ulcerazioni nella bocca, secchezza delle fauci, nausea	Malattia da reflusso gastroesofageo, disordini gastrointestinali, vescicazione della mucosa orale, ulcerazione della lingua, disturbi gastrointestinali, vomito, borborigmi intestinali, flatulenza, ipersecrezione salivare, alitosi, disagio addominale, disturbi gastrici, gastrite
Patologie epatobiliari			IperLilir binemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			DermaJte, sudorazione not.rna, prurito, prurito, rash, prurito generalizzato, secchezza cutanea	Eczema, eritema, dermatite alle mani, psoriasi, rash generalizzato, rash pruriginoso, disturbi a carico delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Dolori alle estremitá	Artrite, spasmi muscolari, dolore al collo, crampi notturni	Angioedema, edema della bocca, edema della lingua
Patologie renali e urinarie			Glicosuria, proteinuria	Poliuria, ematuria, nicturia
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Sintomi di menopausa	Priapismo, prostatite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			Astenia, dolore toracico	Affaticamento, dolore, sete	Galattorrea
Esami diagnostici			Anomalie dei test di funzionalitá del fegato, aumento del peso corporeo	Aumento degli enzimi epatici, anomalie degli elettroliti nel sangue,

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota: (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili)
				anomalie dei test di laboratorio

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del me di^'nale e importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio d^ medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In studi clinici, Circad^;n e "‘■ato somm iniscrato al dosaggio di 5 mg al giorno per 12 mesi senza alterare significative ente la ^ra^ura delle reazioni avverse segnalate.

E riportata in letteratura la somministrazione di dosi quc^fidiar, f-no a 300 mg di melatonina senza causare reazioni avverse clinicamente significative.

In caso di sovradosaggio e prevedibile che si verifichi sonnolenza. La clearance del principio attivo si verifica entro 12 ore dall’ingestione. Non e richies o aNun traa.mento specifico.

5.    PROPRIETÁ FARMACOLO GIC He

5.1 Proprieta farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, agonisti dei recettori della melatonina , codice ATC: N05CH01.

La melatonina e un ormone eturale prodotto dall’epifisi, strutturalmente legata alla serotonina. Da un punto di vista fisiologico, la secrezione di melatonina aumenta poco dopo l’esordio del buio, raggiunge il m^-simo ra le 2 e le 4 del mattino e diminuisce nella seconda metá della notte. La melatonina e associata al controllo del ritmo circadiano ed alla sincronizzazione al ciclo luce-buio. Essa e anc^e associata ad un effetto ipnotico e ad un’aumentata propensione al sonno.

Meccanismo d’azione

Si ruAnt che .'attivitá della melatonina a livello dei recettori MT1, MT2 e MT3 contribuisca alle sue proprietá di favorire il sonno, in quanto tali recettori (soprattutto MT1 e MT2) svolgono un ruolo nella regokzione del ritmo circadiano e del sonno.

Razionale d’uso

Considerando sia il ruolo della melatonina nel sonno e nella regolazione del ritmo circadiano, che la diminuzione della secrezione di melatonina endogena in relazione all’etá, la melatonina puo migliorare in maniera efficace la qualitá del sonno in particolar modo nei pazienti d'etá pari o superiore a 55 anni che soffrono di insonnia primaria.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi clinici nei quali i pazienti che soffrivano di insonnia primaria hanno ricevuto Circadin 2 mg ogni sera per 3 settimane sono stati osservati dei miglioramenti nei pazienti trattati con il

medicinale, rispetto ai pazienti trattati con placebo in termini di latenza del sonno (misurata con strumenti sia obiettivi che soggettivi), qualitá soggettiva del sonno e funzionalitá durante il giorno (sonno ristoratore) senza alcun deficit della vigilanza durante il giorno.

In uno studio polisonnografico (PSG) con un periodo di run-in di 2 settimane (studio singolo-cieco con placebo), seguito da un periodo di trattamento di 3 settimane (doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli) ed un periodo di sospensione di 3 settimane, la latenza del sonno e risultata accorciata di 9 minuti rispetto a quanto osservato con placebo. Con Circadin non sono state osservate alterazioni nell’architettura del sonno e nessun effetto sulla durata del sonno REM. Con Circadin 2 mg non si e verificata alcuna modifica nelle funzioni diurne.

In uno studio su pazienti ambulatoriali con un periodo basale di run-in di 2 settimane con placebo, un periodo di 3 settimane di trattamento randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli ed un periodo di sospensione di 2 settimane con placebo, la percentuale di pazienti che hanno manifestato un miglioramento clinicamente significativo sia della qualitá del sonno che nella vigilanza al mattino e stata del 47% nel gruppo trattato con Circadin contro il 27% nel gruppo tratt^o con placebo. Inoltre, la qualitá del sonno e la vigilanza al mattino sono risultate signif'-'ativnn.eni-. migliorate con Circadin rispetto a placebo. Le variabili del sonno sono ritornfte graďalmente ai valori iniziali, senza effetto rebound, e senza alcun aumento delle reazioni avverse o sintomi da sospensione.

In un secondo studio su pazienti ambulatoriali con un periodo basale di run-in di 2 settimane con placebo, seguito da un periodo di 3 settimane di trattamento randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, la percentuale di pazienti che ha manifesta^ un miglioramento clinicamente significativo sia della qualitá del sonno che nella vigilanza al mattino e stata del 26% nel gruppo trattato con Circadin contro il 15% nel gruppo trattato con placebo. Circadin ha diminuito la latenza del sonno riferita dai pazienti di 24,3 minuti contro 12,9 minuti per i pazienti trattati con placebo. Inoltre la qualitá del sonno, il numero di r ^egli e _K' stto di vigilanza al mattino riferiti dai pazienti sono migliorati significativamente con Circadin rispetto a placebo. La qualitá della vita e migliorata in misura significativa con Circadin 2 mg rispetto a quanto osservato con placebo.

Un’altra sperimentazione clinica randomizzata (n=600) ha confrontato gli effetti di Circadin e placebo per un massimo di sei mesi. I pazienti sono stati nrnvamente randomizzati alla settimana 3. Lo studio ha dimostrato dei miglioramenti nella latenza del sonno, nella qualitá del sonno e nello stato di vigilanza al mattino, senza alcun sintomo da sospensione né insonnia rebound. Lo studio ha dimostrato che i benefici osser^ran dopo 3 settimane venivano mantenuti fino a 3 mesi ma il set di analisi primaria a 6 mesi non e stato superato. A 3 mesi, il numero di pazienti responsivi nel gruppo trattato con Circadin era di '^;rca 10% in piú.

5.2 Proprieta farmacocinetiche

Assorbime'tQ

L’assorbimento della melatonina assunta per via orale e completo negli adulti e puo diminuire fino al 50% i;i p'zienti aiziani. La cinetica della melatonina e lineare nel range 2-8 mg.

La biodisponibilitá e nell’ordine del 15%. Vi e un significativo effetto di primo passaggio con un metabolismo di “primo passaggio” stimato nell’ordine del 85%. La T_max si raggiunge dopo 3 ore in stato di nutrizione. La velocitá dell’assorbimento della melatonina e la C_max dopo la somministrazione orale di Circadin 2 mg sono influenzate dal cibo. La presenza di cibo ha ritardato l’assorbimento della melatonina con conseguente ritardo (T_max=3,0 h vs. T_max=0,75 h) e diminuzione della massima concentrazione plasmatica in stato di nutrizione (C_max=1020 pg/ml vs. C_max=1176 pg/ml).

Distribuzione

In vitro il legame della melatonina con le proteine plasmatiche e circa del 60%. Circadin si lega principalmente all’albumina, alla glicoproteina alfa1-acida ed alle lipoproteine ad alta densitá.

Biotrasformazione

Dati sperimentali suggeriscono che nel metabolismo della melatonina sono coinvolti gli isoenzimi CYP1A1, CYP1A2 e forse anche CYP2C19 del sistema del citocromo P450. Il metabolita principale e 6-sulfatossi melatonina (6-S-MT), che e inattiva. La biotrasformazione avviene nel fegato. L’eliminazione del metabolita si completa entro 12 ore dall’ingestione.

Eliminazione

L’emivita terminale (t_/2) e di 3,5-4 ore. L’eliminazione avviene per escrezione renale dei metaboliti. L'89% viene eliminato sotto forma di coniugati glucoronidi e solfati di 6-idrossimelatonina ed il 2% come melatonina (principio attivo immodificato).

Sesso

Ě evidente un aumento della C_max di 3-4 volte per le donne rispetto agli uomini. Ě stata osservAa a^che una variabilita di 5 volte della C_max tra soggetti diversi dello stesso sesso.

Tuttavia non e stata riscontrata alcuna differenza farmacodinamica tra uomini e donne nonostante le differenze nei livelli ematici.

Popolazioni speciali

Anziani

Ě noto che il metabolismo della melatonina diminuisce con l'avanzare ddl'eta. 'on vari dosaggi sono stati segnalati livelli maggiori nell'AUC e nel C_max in pazienti piú anziani rispetto ai piú giovani, a conferma di un minore metabolismo della melatonina nei sog_tetti mmani. I livelli della C_max erano intorno a 500 pg/ml negli adulti (18-45 anni) rispetto a 1200 pg/ml negli anziani (55-69 anni); i livelli dell'AUC erano di circa 3000 pg*h/mL negli adulti contro 5000 pg*h/ml negli anziani.

Compromissione renale

I dati dell’azienda indicano che non si verifica accumulo di melatonina dopo somministrazioni ripetute. Tale osservazione e compatibile con la breve emivita della melatonina nell’uomo.

I    livelli riscontrati nel sangue dei parnen^ alle om 23 00 (2 ore dopo la somministrazione), dopo 1 e 3 settimane di somministrazione quondina, sono stati rispettivamente di 411,4 ± 56,5 e 432,00 ± 83,2 pg/ml e sono simili qunlli riscontrati in volontari sani dopo la somministrazione di una dose singola di Circadin 2 mg.

Compromissione epatica

II    fegato rappresenta la sede principale del metabolismo della melatonina e di conseguenza l'insufficienza epatica si traduce in livelli piú elevati di melatonina endogena.

I livelli plasmatici di melatonina in pazienti con cirrosi sono risultati significativamente aumentati durante le ore omne. i pazienti hanno presentato un'eliminazione totale di 6-sulfatossimelatonina significativamente ridotta rispetto ai controlli.

5.3    Ja2 precliici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicitá a dosi ripetute, genotossicitá, potenziale cancerogeno, tossicitá della riproduzione e dello sviluppo.

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Lo studio sul potenziale cancerogeno condotto sui ratti non ha rilevato alcun effetto significativo per l’uomo.

In studi di tossicitá riproduttiva, la somministrazione orale di melatonina a femmine gravide di topo, ratto o coniglio non si e tradotta in alcun evento avverso sulla prole, misurato in termini di vitalitá del feto, anomalie scheletriche o organiche, rapporto numerico dei sessi, peso alla nascita e successivo sviluppo fisico, funzionale e sessuale. Un lieve effetto sulla crescita post-natale e sulla vitalita e stato riscontrato soltanto in ratti trattati con dosaggi molto elevati, pari ad un dosaggio di circa 2000 mg/die nell'uomo.

6.    INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Ammonio metacrilato copolimero tipo B Calcio idrogenofosfato biidrato Lattosio monoidrato Silice colloidale anidra Talco

Magnesio stearato

6.2    Incompatibilita Non pertinente.

6.3    Periodo di validita

3 anni.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5    Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in bliser strip di pVC/PVDC opaco con retro in foglio di alluminio. La confezione consiste in un blister strip contenente 7, 20 o 21 compresse, oppure in due blister strip contenenti 15 compresse ciascuno (30 compresse). I blister sono confezionati in astucci di cartone.

E possibile che non tutte 'e confeJoni siano commercializzate.

6.6    Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente.

7.    TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading

Berkshire RG1 3EB Regno Unito

e-mail: neurim@neurim.com

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/07/392/001

EU/1/07/392/002

EU/1/07/392/003

EU/1/07/392/004

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 29 giugno 2007 Data del rinnovo piú recente: 29 giugno 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

GG mese AAAA

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito we> della Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO ii

A.    PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILAsCIO DEI LOTTI

B.    CONDIZIONI o limitazioni DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C.    ALTRE CONDIZIONI E REQUiSiTI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D.    CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Temmler Pharma GmbH & Co. KG Temmlerstrasse 2 35039 Marburg Germania

Qualiti (Burnley) Limited

Walshaw Mill

Talbot Street

Briercliffe

Burnley

Lancashire BB10 2HW Regno Unito

Iberfar - Indústria Farmaceutica S.A.

Rua Consiglieri Pedroso, n.o 121-123 - Queluz de Baixo

Barcarena, 2745-557

Portogallo

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l'indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

B.    CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI EOF-Ni^RA E DI UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C.    ALTRE CONDIZIONI E RequiSiTi DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

•    Rapporti periodici di agg'oinamento sulla sicurezza (PSUR)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare i PSUR per questo medicinale conforme meirie a ’;quisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7della direttiva 2001/84/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei.

d. CONDIZiONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED e.EEicaCE DEL MEDICINALE

•    Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attivita e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2. dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.

Il RMP aggiomato deve essere presentato:

•    su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;

•    ogni volta che il sistema di gestione del rischio e modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.

ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

Documento reso disponibile da AIFA il 12/07/2014 14

B. FOGLIO ILLUSTRATIVE

Foglio illustrativo: informazioni per il paziente

Circadin 2 mg compresse a rilascio prolungato

Melatonina

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

-    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

-    Questo medicinale e stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

-    Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo f^lio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che cos'e Circadin e a che cosa serve

2.    Cosa deve sapere prima di prendere Circadin

3.    Come prendere Circadin

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare Circadin

6.    Contenuto della confezione e altre informazioni

1.    Che cos'e Circadin e a che cosa serve

Il principio attivo di Circadin, melatonina, appartiene ad un gruppo di ormoni naturali prodotti dall'organismo.

Circadin viene utilizzato da solo per il trattame to a bi've termine dell'insonnia primaria (difficoltá persistente ad addormentarsi o a mammer il ^onno oppure una qualitá del sonno scadente), in pazienti da 55 anni di etá. “Primaria” significa non e stata identificata alcuna causa per l’insonnia, compresa una causa di natura medica, m en^le o ambientale.

2.    Cosa deve sapere prima di prendere Circadin Non prenda Circadin

-    se e allergico alla melatonina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al pargrafo 6).

Avvertenz , e pr^cau^ioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Circadin.

-    se soffre di problemi al fegato o ai reni. Non sono stati condotti studi sull’uso di Circadin nelle persone affette da malattie al fegato o renali; si rivolga al medico prima di prendere Circadin, poiché il suo uso non e raccomandato.

-    se il medico le ha detto che ha un’intolleranza ad alcuni zuccheri.

-    se le e stato detto che soffre di una malattia autoimmune (in cui l’organismo viene “attaccato” dalle proprie difese immunitarie). Non sono stati condotti studi su Circadin nelle persone affette da malattie autoimmuni, pertanto si rivolga al medico prima di prendere Circadin, poiché il suo uso non e raccomandato.

-    Circadin puo causare sonnolenza; faccia attenzione se avverte sonnolenza, poiché cio puo compromettere le sue capacitá in attivitá come guidare veicoli.

-    Il fumo puo ridurre l’efficacia di Circadin, in quanto i componenti del fumo di tabacco sono in grado di aumentare la trasformazione della melatonina da parte del fegato.

Bambini e adolescenti

Non somministrare questo medicinale a bambini di eta compresa fra 0 e 18 anni, poiché non e stato testato ed i suoi effetti non sono noti.

Altri medicinali e Circadin

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Tali medicinali comprendono:

-    Fluvoxamina (usata per trattare la depressione e il disturbo ossessivo-compulsivo), psoraleni (usati per trattare malattie della pelle, ad es. la psoriasi (chiazze rossastre e squamose della pelle), cimetidina (usata per trattare problemi di stomaco, come ulcere), chinoloni e rifampicina (usati per trattare le infezioni batteriche), estrogeni (usati nei contraccettivi o nella terapia ormonale sostitutiva) e carbamazepina (usata per trattare l’epilessia).

-    Agonisti/antagonisti adrenergici (come alcuni tipi di medicinali usati per controllare la pressione del sangue restringendo i vasi sanguigni, decongestionanti nasali, medicinali per ridurre la pressione del sangue), agonisti/antagonisti degli oppiacei (come i medicir"'. usNi per lattare la tossicodipendenza), inibitori delle prostaglandine (come i farmacei antinfiammatori non steroidei), antidepressivi, triptofano e alcool.

-    Benzodiapine e ipnotici non benzodiazepinici (medicinali usati per indurre il sonno, come zaleplon, zolpidem e zopiclone).

-    Tioridazina (per il trattamento della schizofrenia) e imipramina (per il trattamento della depressione).

Circadin con cibi, bevande e alcol

Prenda Circadin dopo aver mangiato. Non consumi alcool prima, d„.onte o dopo l'assunzione di Circadin, poiché esso riduce l’efficacia di Circadin.

Gravidanza e allattamento

Non prenda Circadin se e in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Circadin puo provocare sonnolenza. In tale caso non deve guidare o utilizzare macchinari. Se manifesta sonnolenza prolungata, si rivolga al medico.

Circadin contiene lattosio monoidrato

Circadin contiene lattosio monoidrato. Se il medico le ha detto che soffre di intolleranza ad alcuni zuccheri, si rrilga al medico prima di prendere questo medicinale.

3. Come prerlere Circadin

Prenda sempre questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

La dose raccomandata e di una compressa di Circadin (2 mg) da prendere per bocca ogni giorno dopo il pasto, 1-2 ore prima di coricarsi. Tale dosaggio puo essere mantenuto per un periodo fino a tredici settimane.

La compressa deve essere deglutita intera. Le compresse di Circadin non devono essere frantumate o divise a meta.

Se prende piu Circadin di quanto deve

Se ha preso accidentalmente una dose eccessiva del medicinale, si rivolga al piú presto al medico o al farmacista.

Se ha preso una dose di medicinale superiore alla dose massima raccomandata, potrá accusare sonnolenza.

Se dimentica di prendere Circadin

Se dimentica di prendere una compressa, la prenda appena se ne accorge, prima di coricarsi, o attenda il momento di prendere la dose successiva, quindi prosegua nel modo consueto.

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con Circadin

Non sono noti effetti dannosi in caso di interruzione o di sospensione prematura del trattamento. Non sono noti sintomi da sospensione di Circadin dopo il completamento della terapia.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

4.    Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale puo causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Se soffre di uno dei seguenti effetti collaterali gravi, interrompa l’assunzione del medicinale e si rivolga immediatamente al medico:

Non comune: (puo interessare fino a 1 person^ su '00

•    Dolore toracico

Raro: (puo interessare fino a 1 persona su 1.000)

•    Perdita di conoscenza o sve.iminto

•    Forte dolore toracico causato da angina

•    Battiti cardiaci avvertibil'

•    Depressione

•    Alterazione (inclusa riduzione) della vista

•    Offuscamento della vista

•    Disoriert'ment'

•    Vertigine (sensazione di capogiro)

•    Pretenz, di gloLali rossi nell’urina

•    ROou- numeio di globuli bianchi nel sangue

•    Riduzione delle piastrine, con conseguente aumento di sanguinamenti o comparsa di lividi

•    Psoriasi (chiazze rossastre e squamose della pelle)

Se ins^rge uno dei seguenti effetti indesiderati non gravi, si rivolga al medico e/o richieda un consiglio medico:

Non comune: (puo interessare fino a 1 persona su 100)

Irritabilitá, nervosismo, irrequietezza, insonnia, sogni anomali, incubi, ansia, emicrania, mal di testa, letargia (stanchezza, mancanza di energie), irrequietezza associata ad un'aumentata attivitá, capogiri, stanchezza, ipertensione, dolore addominale superiore, indigestione, ulcerazione della bocca, secchezza della bocca, nausea, alterazione della composizione del sangue che puo provocare una colorazione gialla della pelle o degli occhi, infiammazione della pelle, sudorazione notturna, prurito, rash, secchezza cutanea, dolori alle estremitá, sintomi di menopausa, sensazione di debolezza, presenza di glucosio nelle urine, eccesso di proteine nelle urine, anomalie dei test di funzionalita del fegato ed aumento del peso corporeo.

Raro: (puo interessare fino a 1 persona su 1.000)

Herpes zoster (fuoco di Sant'Antonio), aumento dei livelli di grassi nel sangue, bassi livelli del calcio sierico, bassi livelli di sodio nel sangue, alterazioni dell'umore, aggressivita, agitazione, pianto, sintomi da stress, risveglio precoce mattutino, aumento della libido (aumentato desiderio sessuale), depressione dell'umore, deficit della memoria, disturbi dell'attenzione, stato sognante, sindrome delle gambe senza riposo, sonno di qualita scadente, sensazione di formicolio, aumentata lacrimazione, vertigine posturale (vertigine nell'assunzione della posizione eretta o seduta), vampate di calore, reflusso acido, disturbi allo stomaco, formazione di vesciche nella bocca, ulcerazioni della lingua, fastidi allo stomaco, vomito, borborigmi intestinali, aria, produzione eccessiva di saliva, alito cattivo, dolore addominale, disturbi di stomaco, infiammazione della mucosa gastrica, eczema, rash cutaneo, dermatite alle mani, rash pruriginoso, disturbi a carico delle unghie, artrite, spasmi muscolri, dJore al collo, crampi notturni, erezione prolungata che puo essere dolorosa, infiammazione della prostata, stanchezza, dolore, sete, aumentata produzione di urina, minzione notturna, aumentati enzimi epatici, anomalie dei test degli elettroliti nel sangue ed anomalie nei risultati dei test di laboratorio.

Frequenza non nota: (non puo essere definita sulla base dei dati disponibili,

Reazione di ipersensibilitá, gonfiore a carico di bocca o lingua, gonfiore cutaneo e secrezione anomala di latte.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al suo medico o al farmacista. Lei puo inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell^,Al¹"g-atoV. Seu'alando gli effetti indesiderati lei puo contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5.    Come conservare Circadin

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale do_to la data d scadenza che e riportata sulla scatola dopo SCAD. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Non conservare a temp enura uperiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla lue.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza piú. Questo aiutera a proteggere l’ambiente.

6.    Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Circadin

-    Il principio attivo e melatonina. Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 2 mg di melatonina.

-    Gli altri componenti sono: ammonio metacrilato copolimero tipo B, calcio idrogenofosfato biidrato, lattosio monoidrato, silice (colloidale anidra), talco e magnesio stearato.

Descrizione dell’aspetto di Circadin e contenuto della confezione

Circadin 2 mg compresse a rilascio prolungato sono compresse rotonde, biconvesse, di colore da bianco a biancastro. Ogni astuccio di compresse contiene un blister strip con 7, 20 o 21 compresse o in alternativa due blister strip di 15 compresse ciascuno (confezione da 30 compresse). E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare den’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading

Berkshire RG1 3EB Regno Unito

e-mail: neurim@neurim.com Produttore:

Sedi responsabili per il Rilascio dei Lotti nello Spazio economico europeo (SeE):-

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Qualiti (Burnley) Limited

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Briercliffe

Burnley

Lancashire BB10 2HW Regno Unito

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Eesti Takeda Pharma AS Jaama 55b EE-63308 Polva Tel: +372 6112 569	Norf; Takeda Nycomed AS Drammensveien 852 N-1372 Asker Tlf: +47 6676 3030 infonorge@takeda.com
EXláda TAKEDA EAAAI A.E. As©9. Kq^roiag 1A 152 31 XaAAvfp’. A0'va T@: +30 210 '729^70 gr.info@t;ced'vcom	Osterreich SANOVA PHARMA GesmbH HaidestraBe 4 1110 Wien Tel.: +43 (01) 80104-0 Fax: +43 (01) 8042904 e-mail: sanova.pharma@sanova.at
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France BIOCODEX 7 Avenue Gallieni 94150 Gentilly Tél: +33 (0)1 41 24 30 00 e-mail: webar@biocodex.fr	Portugal Italfarmaco, Produtos Farmaceuticos, Lda. Rua Consiglieri Pedroso, 123 Queluz de Baixo 2730-056 BARCARENA Portugal e-mail: geral@itf-farma.pt Tel. +351 214 342 530
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Knnpoq RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB Hvroqévo BaoiTs e-mail: neurim@neurim.com T r(k: +44 7563543352	Sverige Takeda Pharma AB Box 3131 169 03 Solna Tel: +46 8 731 28 00 infosweden@takeda.com

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Questo foglio illustrativo e stato aggiornato il {mese/AAAA}

Altre fonti di informazioni

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito we’' della Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/07/2014 27