RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Deltaextane 25 mg compresse rivestite con film

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 25 mg di exemestane.

Eccipienti: ogni compressa contiene 31.63 mg di Saccarosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite.

Compresse rivestite, di colore biancastro, di forma rotonda, biconvesse.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

Deltaextane e indicato nel trattamento adiuvante dei> diant in post-menopausa con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale e con recettori estrogenici positivi, dopo iniziale terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni.

Deltaextane e indicato nel trattamento ’.J ca-cimma mammario in fase avanzata, in donne in stato di post-menopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia e progredita dopo trattamento con terapia anti-estrogenica.

L’efficacia non e stata dim sUa+a nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.

4.2    Posologia e m di di som" liistrazione

Pazienti adulte e anzian_'

La dose racco mardata di Deltaextane e di 1 compressa da 25 mg da assumere una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto.

Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con Deltaextane deve proseguire fino a ompletam _nto di una terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale (tamoxifene seguito da Del'aextane) di cinque anni o di durata inferiore in caso di recidiva del tumore.

In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata, il trattamento con Deltaextane deve proseguire fino a quando e evidente la progressione del tumore.

Compromissione epatica o renale

Non e richiesto alcun aggiustamento della dose per pazienti con funzione epatica o renale compromessa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non ci sono indicazioni relative all’uso di Deltaextane nei bambini.

4.3    Controindicazioni

-    Ipersensibilita al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

-    Donne in pre-menopausa

-    Gravidanza

-Allattamento.

4.4    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Deltaextane non deve essere somministrato alle donne in stato endocrino di pre-menopausa. P^a. to, s¹ ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di post-menopausa dovra esser' verki^at valutando i livelli di LH, di FSH e di estradiolo.

Deltaextane deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalita epatica o ren le rido'⁺a.

Deltaextane e un potente agente che riduce il livello di estrogeni, e, in s^rguit" alla somministrazione, e stata osservata una riduzione della densita minerale ossea ed un aumento della percentuale di iratture (vedere paragraio 5.1). Durante il trattamento adiuvante con Deltaextane le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte ad un controllo della densita minerale ossea valutata con densitometria ossea all’inizio del trattamento. Sebbenr non s^:ano disponibili dati sufficienti a mostrare gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densita minerale ossea, causata da Deltaextane, il trattamento dell’osteoporosi deve emere iniziato nelle pazienti a rischio. Le pazienti trattate con Deltaextane devono essere attentam ente monitorate.

Le compresse di Deltaextane contengono saccarosio e non devono essere somministrate ai pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al frutusio, da . alassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi.

Le compresse di Deltaextane contengono mannitolo e pertanto possono provocare un leggero effetto lassativo.

Gli sportivi devono essere informati del f^to che questo medicinale contiene un principio attivo che puo indurre una reazione poJtiva ai mst di controllo antidoping.

4.5    Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi condotti ^;n v^ro h’m - mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle al *oc⁽ eto. eduLtasi (vedere paragrafo 5.2) e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica, l’inibizione specifica del CYP 3A4 da parte del ketoconazolo, non ha m 'strato effetti significativi sulla farmacocinetica dell’exemestane.

In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, somministrata alla dose di

60o mg/die e una dose singola di 25 mg di exemestane, l’AUC dell’exemestane fu ridotta del 54% e la Cmax del 41%. Poiché la rilevanza clinica di tale interazione non e stata valutata, la somministrazione concomitante di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivanti (es. fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti hypericum perforatum (Erba di San Giovanni) noti per indurre il CYP3A4, puo ridurre l’efficacia di Deltaextane.

Deltaextane deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso la via del

CYP3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Non esiste esperienza clinica relativa all’uso concomitante di Deltaextane con altri farmaci antitumorali.

Deltaextane non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

4.6    Fertilitá, Gravidanza e allattamento

Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte ad Deltaextane. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Pertanto Deltaextane e controindicato in gravidanza.

Non e noto se l’exemestane venga escreto nel latte umano. Deltaextane non deve essere somministrato durante l’allattamento.

4.7    Effetti sulla capacitá di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Deltaextane altera lievemente o moderatamente la capacitá di guidare veicoli o di usa , mac .hii ari.

A seguito dell’uso del farmaco, sono stati riportati casi di sonnolenza, torpore, astenia e vertigini. I pazienti devono essere informati che se insorgono tali effetti, le loro capacitá fisich e e, o mentali necessarie per la guida di autoveicoli o l’impiego di macchinari possono essere ridotte.

4.8    Effetti indesiderati

Deltaextane e stato generalmente ben tollerato in tutti gli st'di cl' nic condotti con exemestane alla dose

standard di 25mg/die, e gli effetti indesiderati generalmente s^rno stati di gravitá da lieve a moderata. L’incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi e stata del 7,4% nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposte a trattamentc adiuvante con Deltaextane dopo terapia adiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni a vve se segnalate con maggiore frequenza sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e stanchezza (16%).

L’incidenza di interruzione del trattamento a caus di .vend avversi e stata del 2,8% in tutta la popolazione di pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata. Le reazioni avverse piu comuni sono state vampate di calore (14%) e nausea (12%).

La maggior parte delle reazioni adverse possi no essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche da deprivazione estrogenica (p.es. vampate di calore).

La valutazione delle reazioni . vv rse e basata sulla seguente definizione di frequenza:

Molto comune (>10%)

Comune (>1/100, -1/10)

Non comune (>1/1.000, <1/100)

Raro (>1/10.000, <1/1.000%)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune:

Una diminuzione occasionale del numero dei linfociti e stata osservata in circa il 20% delle pazienti che

ricevevano Deltaextane, in particolare in quelle con linfopenia preesistente: tuttavia, in tali pazienti i valori medi dei linfociti non si sono modificati in un modo significativo nel tempo e non e stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattate negli studi relativi al carcinoma mammario in fase iniziale.

Raro:

In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata raramente sono stati segnalati casi di trombocitopenia e leucopenia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: cefalea.

Comuni: capogiri, sindrome del tunnel carpale.

Non comuni: sonnolenza.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: nausea.

Comuni: dolori addominali, vomito, stipsi, dispepsia, diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: aumento della sudorazione.

Comuni: rash, alopecia.

Patologie del sistema muscolo scheletrico

Molto comuni: dolori muscoloscheletrici e delle articolazioni (include: artralgia, e con minore frequenza dolore agli arti, osteoartrite, dolore dorsale, artrite, mialgia e rigidita delle articolazioni)

Comuni: osteoporosi, fratture.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: anoressia.

Patologie vascolari

Molto comuni: vampate di calore.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: stanchezza.

Comuni: dolorabilta, edema periferico.

Non comuni: astenia.

Patologie epatobiliari

Non nota.

E stato osservato aumento dei valori di funzionalita epatica inclusi gli enzimi, la bilirubina e la fosfatasi alcalina.

Disturbi psichiatrici

Molto comuni: insonnia.

Comuni: depressione.

La tabella sottostante mostra la frequenza degli eventi avversi e delle patologie sopra specificati nello studio di carcinoma mammario in fase iniziale (IES), indipendentemente dalla causalita, segnalati nelle pazienti che ricevevano il farmaco in studio e fino a 30 giorni dalla fine della terapia.

Eventi avversi e patologie	Exemestane (N =2249)	Tamoxifene (N = 2279)
Vampate di calore	491 (21.8%)	457 (20.1%)
Stanchezza	367 (16.3%)	344 (15.1%)
Cefalea	305 (13.6%)	255 (11.2%)
Insonnia	290 (12.9%)	204 (9.0%)
Aumento della sudorazione	270 (12.0%)	242 (10.6%)
Ginecologici	235 (10.5%)	340 (14.9%)
Capogiri	224 (10.0%)	200 (8.8%)
Nausea	200 (8.9%)	208 (9.1%)
Osteoporosi	116 (5.2%)	66 (2.9%)
Emorragie vaginali	90 (4.0%)	121 (5.3%)
Altro tumore primario	84 (3.6%)	1^5 (5.3%)
Vomito	50 (2.2%)	54 (2.4%)
Disturbi visivi	45 (2.0%)	53 (2.3%)
Tromboembolismo	16 (0.7%)	42 (1.8%)
Fratture osteoporotiche	14 (0.6%)	12 (0.5%)
Infarto del miocardio	13 (0.6%)	4 (0.2%)

Nello studio IES, la frequenza di eventi ischemici cardiaci e stata del 4,5% vs 4,2% nei pazienti trattati

rispettivamente con exemestane e con tamoxifene. Non e stata osservata alcuna differenza significativa per singoli eventi cardiovascol^ri cu ipertensione (9,9% vs 8,4%), infarto del miocardio (0,6% vs 0,2%) e insufficienza cardiac (1,¹⁰' vs 0,7%).

Nello studio IES, e stata riscontrata una maggiore frequenza di ulcera gastrica nel braccio exemestane

rispetto al braccio tamoxifene (0,7% vs <0,1%). La maggior parte dei pazienti nel braccio exemestane con ulcera las.rica 'ra in terapia concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o aveva una precedente storia clinica.

4.9 Sovr ado. aggio

Non e stato osservato alcun caso di sovradosaggio.

Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di Deltaextane fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non e nota quale sia la dose singola di Deltaextane che potrebbe causare sintomi che mettono in pericolo la vita della paziente. Nei ratti e nei cani, la letalita e stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2.000 e 4.000 volte la dose raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base di mg/m². Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico.

Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente.

5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietá farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonista ormonale e agenti correlati, inibitore di enzimi. Codice ATC: L02BG06.

Exemestane e un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, correlato strutturalmente al si’bstmto naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l’enzima aroiansi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l’inibizione dell’aromatasi e un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa, exemestane somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose da 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con una dose di 10-25 mg. Nelle pazienti in po st-meno^ra >sa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l’attivita aromatasica corporea e ridotta del 98%.

Exemestane non possiede alcuna proprietá progestinica o estrogenica. E stata osservata una leggera attivita androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, mpmt+ .tto a⁴ alte dosi. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, exemestane non ha dimmst ,to effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o ’opo lo stimolo con ACTH, dimostrando cosi la sua selettivita per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi.

Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non e necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente nei livelli s^;enci di LH e FSH e stato osservato anche a basse dosi: tuttavia, questo effetto e atteso vista la classe farma colíňca d’appartenenza ed e probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa.

Trattamento del carcinoma mammaJo in f^se iniziale

Nel corso di uno studio multic ent.^;co, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 4724 pazienti in post-

menopausa affette da carcinoma mammario primario con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, le pazienti libere dalla malattia a seguito di una terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono state randondzzam a¹ un successivo trattamento di 3-2 anni con exemestane (25 mg/die) o con tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un ciclo di terapia ormonale complessivo di 5 anni.

Dopo una durat media della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2-3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene e stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la s 'pravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L’analisi effettuata ha dimostrato che nel periodo di studio exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (Hazard Ratio 0,76, p=0,00015). L’effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla sopravvivenza libera da malattia (DFS) e risultato evidente a prescindere dal nodal status o da una precedente chemioterapia.

Inoltre, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di carcinoma mammario controlaterale (Hazard Ratio 0,57, p=0,04158).

Nell’intera popolazione dello studio, e stato osservato un trend verso una migliore sopravvivenza globale per exemestane (222 decessi) rispetto a tamoxifene (262 decessi) con un hazard ratio pari a 0,85 (log-rank test: p=0,07362), che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di decesso in favore di exemestane. E stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di decesso (hazard ratio per la sopravvivenza globale pari a 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) per exemestane rispetto a tamoxifene quando corretto per i fattori prognostici pre-determinati (ER status, nodal status, precedente chemioterapia, uso di TOS e di bifosfonati). I risultati principali di efficacia in tutte le pazienti (popolazione “intention to treat”) e nelle pazienti con recettori estrogenici positivi sono riassunti nella tabella sottostante:

Endpoint - Popolazion e	Exemestane -Eventi /N (%)	Tamoxifene -Eventi /N (%)	Hazard Ratio (95% CI)	Valore di p*
Sopravvivenza libera da malattiaa Tutte le pazienti Pazienti ER+	354 / 2,352 (15.1%) 289 / 2,033 (14.3%)	453 / 2,372 (19.1%) 370 / 2,021 (18.3%)	0.76 (0.67-0.88) 0.75 (0.65-0.88)	0.00015 0.00030
Carcinoma mammario controlater ale All patients ER + patients	20 / 2,352 (0.9%) 18 / 2,023 (0.9%)	33 / 2,372 (1.5%) 33 / 2,021 (1.6%)	0.57 (0.33-0.99) 0.54 (0.30-0.95)	0.04158 0.03048
Sopravvivenza libera da carcinoma mammario b
Tutte le pazienti Pazienti ER+	289 / 2,352 (12.3%) 232 / 2,023 (11.5%)	373 / 2,021 (15.7%) 305 / 2,021 (15.1%)	0.76 (0.65-0.89) 0.73 (0.62-0.87)	0.00041 0.00038
Sopravvivenza libera da metast's* a distrnz.c Tutte le pazienti Pazienti ER+	248 / 2,352 (10.5%) 194 / 2,023 (9.6%)	297 / 2,372 (12.5%) 242 / 2,021 (12.0%)	0.83 (0.70-0.98) 0.78 (0.65-0.95)	0.02621 0.01123
Sopravvivenza globaled Tutte le pazienti Pazienti ER+	222 / 2,352 (9.4%) 178 / 2,023 (8.8%)	262 / 2,372 (11.0%) 211 / 2,021 (10.4%)	0.85 (0.71-1.02) 0.84 (0.68-1.02)	0.07362 0.07569

* Log-rank test; Pazienti ER+ = pazienti con recettori estrogenici positivi;

^a La sopravvivenza libera da malattia e definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa;

^b La sopravvivenza libera da carcinoma mammario e definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario;

^c La sopravvivenza libera da metastasi a distanza e definita come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario;

^d La sopravvivenza globale e definita come la comparsa di decesso per qualsiasi causa.

Nell’ulteriore analisi del sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, l’hazard ratio non corretto per la sopravvivenza globale e stato 0,83 (log-rank test: p=0,04250), che ra iprestnta na riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di decesso del 17%.

I risultati di un sottostudio sull’osso hanno dimostrato che nelle donne trattate con i xe mes^ne ^jpo 2-3 anni di terapia con tamoxifene si osserva un moderata riduzione della densita min, rale ossta. Nello studio complessivo l’incidenza di fratture in corso di trattamento valuta'a ne 30 mesi d trattamento e stata maggiore nelle pazienti trattate con exemestane rispetto a quelle Tattate c tamoxifene (4,5% e 3,3% rispettivamente, p=0,038).

I risultati di un sottostudio sull’endometrio indicano che dopo 2 a di trattamento si e verificata una riduzione mediana dello spessore dell’endometrio del 33% nelle pazienti trattate con exemestane rispetto ad una variazione non rilevabile nelle pazienti tratíte ⁿor .amoxifene. L’ ispessimento endometriale, rilevato all’inizio del trattamento, si e noimaliz ato (<5mm) nel 54% delle pazienti trattate con exemestane.

Trattamento del carcinoma mammario in fase avan. ata

In uno studio clinico controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si e dimostrato come exemestane somministrato alla dose quotidiana di 25 mg, prolunghi, in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza, il Tempo alla Progressione (TTP), il Tempo alla Ricaduta (TTF) se comparato al trattamento o^^ale sta dard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario in f^se avanzata che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene som ministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase ava^zal ..

5.2    Proprietá f.r.naarinetiche

Assorbimentc

A seguito della omministrazione orale di Deltaextane compresse, l’exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale, e elevata. La biodisponibilita assoluta nell’uomo e sconosciuta, sebbene si presupponga sia limitata da un ampio effetto di primo pas aggio. Un effetto simile ha determinate una biodisponibilita assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore. La concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilita del 40%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell’exemestane, non aggiustato per la biodisponibilita orale, e di circa 20000 l. La cinetica e lineare e l’emivita terminale di eliminazione e di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche e del 90% ed e indipendente dalla concentrazione. L’exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti.

Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane secondo modalita inattese. Metabolismo ed escrezione

L’exemestane e metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera

dell’isoenzima CYP3A4 e/o riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell’aldochetoreduttasi seguita dalla coniugazione. La clearance dell’exemestane, non aggiustata per la biodisponibilita orale, e di circa 500 l/ora.

I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell’inibire l’aromatasi.

La quantita di farmaco immodificato escreto con le urine e l’1% della dose. Nelle feci e nelle Tine, quantitativi uguali (40%) di exemestane Ci4-marcato venivano eliminati entro una settimana.

Particolari popolazioni di pazienti

Eta

Non e stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemica di exemestane e l’eta dei soggetti.

Insufficienza renale

In pazienti con grave compromissione renale (CL_cr < 30 ml/min), l’esposizione sistemica all’exemestane e stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.

In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

Insufficienza epatica

In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l’esposizione dell’exemestane e 2-3 volte piu elevata rispetto a quella riscontrata nei vol <nta ⁴ sani.

In considerazione del profilo di sicure    dtl^exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di

dosaggio.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi tossicologici

I risultati degJ^; stud' di ,osx ita a dosi ripetute nei ratti e nei cani, quali gli effetti sugli organi della

riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all’attivita farmacologica di exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo, indicando scarsa rilt ^-anz' pt ’ l’uso clinico.

Mutagenic ita

L’exemestane non e stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test nel micronucleus nel topo. Nonostante in vitro l’exemestane sia clastogenico nei linfociti, esso non e stato clastogenico in due studi in vivo.

Tossicologia sulla riproduzione

Exemestane e risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell’uomo alla dose di 25 mg/die. Non c’e stata evidenza di teratogenicita.

Carcinogenicita

In uno studio di carcinogenicita a due anni nei ratti femmina, non sono stati osservati tumori correlati al

trattamento. Nei ratti maschi lo studio si e concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prematura degli stessi per nefropatia cronica. In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, e stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato e considerato correlato alla induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. E stato inoltre notato un aumento dell’incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ die). Questo cambiamento e considerato specie- e sesso-specifico e si e presentato a una dose che rappresenta una esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica nell’uomo. Nessuno degli effetti osse^-at. e considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina Crospovidone Polisorbato 80 Mannitolo (E 421)

Silice colloidale anidra Magnesio stearato Saccarosio

Agglomerato di gomma di acacia atomizzata Talco purificato Titanio diossido (E171)

Opaglos (etanolo anidro, gomma lacca, cera d’api bianca, cera carnauba gialla).

6.2    Incompatibilitá Non pertinente.

6.3    Periodo di validitá

30 mesi.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5    Na.ura e contenuto del contenitore

Blister di Alluminio-PVDC/PVC-PVDC.

Astucci da:

10, 15, 30, 90, 105, 100, 20, 120

E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6    Precauzioni particolari per lo smaltimento <e la manipolazione>

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente.

7.    TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Helm AG Nordkanalstr. 28 D-20097 Amburgo Germania

8.    NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMEF ciO

25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 10 COMPRESSE IN BLISTER 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 15 COMPRESSE IN BLIST eR 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 30 COMPRESSE IN BL isTeR 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 90 COMPRESSE IN BLISTER 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 105 COMPRESSE IN bLISTE R 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 100 COMPRESSE IN bLISTeR 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 20 COMPRE sSE iN BLISTER 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 120 COMPRES^r e IN BLISTER

9.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINN OVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

07.07.2011

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 07/2011

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

Deltaextane

25 mg Compresse Rivestite

Exemestane Medicinale equivalente

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale.

-    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

-    Questo medicinale e stato prescritto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i loro sin tom. sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

-    Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un quaMasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che cos’e Deltaextane e a che cosa serve

2.    Prima di prendere Deltaextane

3.    Come prendere Deltaextane

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare Deltaextane

6.    Altre informazioni

1. CHE COS’É DELTAEXTANE E A CHE COSA SERVE

Deltaextane appartiene alla categoria dei meď .„ali noti come inibitori dell’aromatasi. Questi farmaci interferiscono con una sostanza chiamata aromatasi, necessaria per la produzione degli ormoni sessuali femminili, gli estrogeni, soprattutto nelle d^nn¹ in pcs.-menopausa. La riduzione del livello di estrogeni nell’organismo costituisce una modalita di trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente.

Deltaextane viene utilizzato:

-    nel trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente in fase iniziale nelle donne in post-menopausa, che hanno completato 2-3 anni di terapia con il medicinale tamoxifene.

-    nel trattament^r del carcin ma mammario ormono-dipendente in fase avanzata nelle donne in post-menopausa quando la terapia ormonale con un altro medicinale non ha funzionato abbastanza bene.

2.    1 RIM A DI ⁷ RENDERE DELTAEXTANE

Non p 'er > Delta xtane

-    Se e allergico (ipersensibile) all’exemestane o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Deltaextane (vedere il paragrafo 6 per ulteriori informazioni).

-    Se non e giá andata in menopausa, ovvero ha un ciclo mestruale regolare.

-    Se e incinta, se e probabile che sia incinta.

-    Se sta allattando.

Faccia particolare attenzione con Deltaextane

-    Prima del trattamento con Deltaextane, il medico potrebbe richiedere dei campioni di sangue per assicurarsi che lei abbia raggiunto la menopausa.

-    Se ha problemi al fegato o ai reni.

-    Se ha precedenti o soffre di una qualsiasi condizione che influisce sulla resistenza delle ossa. Il medico puo ritenere necessario misurare la densita ossea prima e durante il trattamento con Deltaextane. Questo perché i medicinali appartenenti a questa classe abbassano il livello degli ormoni femminili e cio puo portare alla perdita del contenuto minerale delle ossa che possono diventare meno resistenti. Il medico potra prescriverle un medicinale per la prevenzione o il trattamento della perdita del tessuto osseo.

Informi il suo medico se una di queste condizioni la riguarda.

Bambini e adolescenti

L’uso di Deltaextane non e indicato nei bambini e negli adolescenti.

Test anti-doping

La sostanza attiva exemestane contenuta in questo prodotto medicinale puo indurre una r^ř ^on' positiva ai test di controllo antidoping.

Assunzione di altri medicinali

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o se ha recentemente assunto ualsiasi Jtro medicinale, incluso quelli senza prescrizione medica.

Deltaextane non deve essere somministrato insieme a medicinali contenenti estrogeni, per esempio alla terapia ormonale sostitutiva (TOS).

I seguenti medicinali devono essere utilizzati con cautela qu' .„o si assume Deltaextane:

-    rifampicina (un antibiotico),

-    carbamazepina o fenitoina (medicinali utilizzati nel trattamento dell’epilessia),

-    l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), o preparazioni che la contengono.

Assunzione di Deltaextane con cibi e bevan .e

Deve prendere Deltaextane compresse dopo un pasto.

Gravidanza e allattamento

Non assuma Deltaextane durante la gravidanza o l’allattamento.

Informi il medico se e incinta o se crede di poter essere incinta.

Deve discutere con il mediro sull’uso di contraccettivi se esiste una possibilita che possa rimanere incinta. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

In caso di sonnolenza, capogiri o debolezza durante il trattamento con Deltaextane, non deve guidare o utilizzare macchinari.

Informazioni V porunti su alcuni eccipienti di Deltaextane

Le compresse di Deltaextane contengono saccarosio (un tipo di zucchero). Se le e stata precedentemente diag’o’ticata ul' intolleranza ad alcuni zuccheri, contatti il medico prima di assumere questo medicinale.

3.    C OME PRENDERE DE LTAEXTANE

Prenda sempre Deltaextane seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Adulti ed anziani

La dose raccomandata e una compressa una volta al giorno dopo i pasti, alla stessa ora circa.

Le compresse di Deltaextane devono essere assunte per bocca. Non mastichi le compresse. Puo ingerire le compresse con l’aiuto di liquidi (un bicchiere d’acqua, 200ml).

Durata del trattamento

Il medico la informera per quanto tempo deve assumere Deltaextane.

Se ha preso piu Deltaextane di quanto deve

Se accidentalmente ha preso troppe compresse, contatti immediatamente il medico o si rechi al Pronto Soccorso dell’ospedale piu vicino e mostri loro la confezione di Deltaextane compresse.

Se dimentica di prendere Deltaextane

Non prenda una dose doppia per recuperare una dose dimenticata.

Se dimentica di prendere una compressa, la prenda non appena se ne ricorda. Se e quasi ora di ass”mere la dose successiva, la prenda alla solita ora.

Se interrompe il trattamento con Deltaextane

Non smetta di prendere le compresse anche se si sente bene, salvo che su indicazione del medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo prodotto, si rivolga al medico o al farm"ci ta.

4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, Deltaextane puo causare effetti indesiderati, ^bbene non tutte le persone li manifestino. Deltaextane e ben tollerato e gli effetti indesidt ’ati ii st ’u/o elencati osservati nei pazienti trattati con Deltaextane sono principalmente di entita lieve-moderata. La maggior parte degli effetti indesiderati e associata alla carenza di estrogeni (ad es. vampate di calore).

I seguenti effetti indesiderati sono stati riferiti in base alle frequenze approssimative sotto elencate:

-    molto comune (si manifestano in piu di un soggetto ogni 10),

-    comune (si manifestano in 1 fino a 10 soggetti ogni 100),

-    non comune (si manifestano in 1 fino a 10 soggetti ogni 10.000),

-    raro (si manifestano in 1 fino a 10 soggetti ogni 1000),

-    molto raro (si manifestano in meno di un soggetto ogni 10.000),

-    non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati mol*o com^ni:

-    Diminuzione del numero di alcune cellule del sangue (linfociti), in particolare nelle pazienti con linfopenia (riduzione dei linfociti nel sangue) preesistente.

-    Mal di testa

-    Nausea

-    Aumento della sudorazione

-    Aumei/o della sudorazione

-    Dolor m u’colari e delle articolazioni (inclusi: osteoartrite, mal di schiena, artrite e rigidita delle articolazioni)

-    V mpate di calore

-    Stanchezza

-    Difficolta a dormire

Effetti indesiderati comuni:

-    Capogiri, sindrome del tunnel carpale (una combinazione di formicolio, intorpidimento e dolore della mano con l’eccezione del mignolo)

-    Mal di pancia, vomito, stipsi, indigestione, diarrea

-    Eruzione cutanea, perdita di capelli

-    Assottigliamento delle ossa che possono indebolirsi (osteoporosi), comportando in alcuni casi fratture ossee

-    Perdita dell’appetito

-    Dolore, gonfiore a mani e piedi

-    Depressione

Effetti indesiderati non comuni:

-    Sonnolenza

-    Debolezza muscolare

Effetti indesiderati rari:

-    Diminuzione del numero di alcuni globuli bianchi (leucociti) e piastrine (in particolare nelle pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata).

Effetti indesiderati non noti:

-    Alterazioni nei test della funzionalita epatica (incluso l’aumento di enzimi > pa/ci)

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

5.    COME CONSERVARE DELTAEXTANE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non utilizzare Deltaextane dopo la data di scadenz. cht e iip^rtata sulla confezione dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non uu'iz’a pi’'. Questo aiutera a proteggere l’ambiente.

6.    ALTRE INF ORM aZ IONI Cosa contiente Deltaxan■>

-    Il principio attivo e exemestane. Ogni compressa rivestita contiene 25 mg di exemestane.

-    Gli ecripie nti s ono ellulosa microcristallina, crospovidone, polisorbato 80, mannitolo (E421), silice colloidale anidra, magnesio stearato, saccarosio, agglomerato di gomma di acacia atomizzata, talco purificato, titanio diossido (E171), Opaglos (etanolo anidro, gomma lacca, cera d’api bianca, cera carnauba gialla)

Descrizione dell’aspetto di Deltaextane e contenuto della confezione

Le compresse di Deltaextane sono rivestite, di forma rotonda, biconvesse, di colore biancastro,

Confezioni:

10, 15, 30, 90, 105, 100, 20, 120

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Helm AG

Nordkanalstrasse 28 20097 Amburgo Germania

Produttore responsabile del rilascio dei lotti

TECNIMEDE - Sociedade Técnico-Medicinal S.A.

Quinta da Cerca, Caixaria, 2565-187 Dois Portos Portugal

Questo medicinale ě autorizzato negli Stati Membri dello Spazio Economico Europeo con le eguenti denominazioni:

Austria, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Italia, Regno Unito, Paesi Bassi, Portogallo, S_tagna. Deltaextane 25 mg

Irlanda: Exemestane Helm 25 mg

Questo foglio illustrativo ě stato approvato l’ultima volta il 07/2011.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013