ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CAR'TTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Dexdor 100 microgrammi/ml concentrato per soluzione per infusione

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml di concentrate contiene dexmedetomidina cloridrato equivalente a 100 microgrammi di dexmedetomidina.

Ogni fiala da 2 ml contiene 200 microgrammi di dexmedetomidina.

Ogni flaconcino da 2 ml contiene 200 microgrammi di dexmedetomidina.

Ogni flaconcino da 4 ml contiene 400 microgrammi di dexmedetomidina.

Ogni flaconcino da 10 ml contiene 1000 microgrammi di dexmedetomidina.

La concentrazione della soluzione finale dopo la diluizione e di 4 microgrammi/ml.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Concentrate per soluzione per infusione (concentrate sterile).

Il concentrate e una soluzione limpida, incolore, a pH compreso tra 4,5-7,0.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

Per la sedazione di pazi'nti ".ulti U Unit, di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU) che necessitano di un livello di section e n on piu profondo del risveglio in risposta alla stimolazione verbale (corrispondente al valore U 0 a - 3 della Scala Richmond Sedazione-Agitazione (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS).

4.2    Posologia e modo di somministrazione

Solo per uso ospedaliero. Dexdor deve essere somministrato da operatori sanitari specializzati nella gestione di pazienti che necessitano di terapia intensiva.

f'sologla

Pazienti giá intubati e sedati possono passare a dexmedetomidina con una velocitá di infusione iniziale di 0,7 microgrammi/kg/h, che puo successivamente essere modificata gradualmente all'interno dďintervallo di dosaggio compreso tra 0,2 e 1,4 microgrammi/kg/h fino al raggiungimento del livello desiderato di sedazione che dipende dalla risposta del paziente. Per i pazienti fragili deve essere presa in considerazione una velocitá di infusione iniziale piu bassa. Dexmedetomidina e molto potente e la velocitá di infusione e espressa per ora. Dopo l’aggiustamento della dose, un nuovo livello di sedazione allo stato stazionario non puo essere raggiunto prima di un’ora.

La dose massima di 1,4 microgrammi/kg/h non deve essere superata. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione con la dose massima di Dexdor devono essere passati ad un medicinale sedativo alternativo.

L'uso di una dose di carico di Dexdor non e raccomandato ed e associata ad aumento delle reazioni avverse.

Se necessario, si puo somministrare propofol o midazolam fino al raggiungimento degli effetti clinici di Dexdor.

Non c'e esperienza nell'uso di Dexdor per piu di 14 giorni. L'uso di Dexdor per un tempo maggiore di questo deve essere regolarmente rivalutato.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani: normalmente non e richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani.

Insufficienza renale: non e richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficient renale.

Insufficienza epatica: Dexdor viene metabolizzato nel fegato e deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. Si puo prendere in considerazione una dose di mantenimento ridotta (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazionepediatrica: I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non puo essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di somministrazione

Dexdor deve essere somministrato soltanto per infusione endovenosa diluita, utilizzando un dispositivo d’infusione controllato. Per le istruzioni sulla dikizř ne ďl medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3    Controindicazioni

Ipersensibilitá al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Blocco cardiaco avanzato (grado 2 o 3) se n on stimolato (da pacemaker).

Ipotensione non controllata.

Condizioni cerebrovascoun acute.

4.4    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Dexdor deve essere utilizzato negli ambienti di terapia intensiva e non e raccomandato l'utilizzo in altri ambienti. Durante l'infusione con Dexdor, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad un costante monitoraggio cardiaco. La respirazione deve essere monitorata in pazienti non intubati.

Dexdor non deve essere usato come un agente d’induzione per l'intubazione o per fornire sedazione durante l'uso di medicinali miorilassanti.

Dexdor riduce la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna attraverso un’azione simpaticolitica centrale, ma a concentrazioni piu elevate provoca vasocostrizione periferica che porta ad ipertensione (v ’dere paragrafo 5.1).

Dexdor normalmente non causa sedazione profonda ed i pazienti possono essere facilmente risvegliati. Dexdor non e quindi adatto per i pazienti che non tollerano questo profilo di effetti, per esempio quelli che richiedono sedazione profonda continua o con grave instabilitá cardiovascolare.

Dal momento che Dexdor non deve essere somministrato mediante dose di carico o bolo, coloro che utilizzano questo medicinale devono essere pronti ad usare un sedativo alternativo per il controllo acuto dell’agitazione o durante le procedure, specialmente durante le prime ore di trattamento.

Deve essere prestata cautela quando si somministra dexmedetomidina a pazienti con bradicardia pre-esistente. I dati sugli effetti di Dexdor in pazienti con frequenza cardiaca <60 sono molto limitati e deve essere prestata particolare attenzione con tali pazienti. La bradicardia normalmente non richiede un trattamento, ma generalmente risponde a medicinali anti-colinergici o alla riduzione della dose, se necessario. I pazienti con elevata preparazione atletica e bassa frequenza cardiaca a riposo possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici degli agonisti dei recettori alfa-2 e sono stati riportati casi di arresto sinusale transitorio.

Gli effetti ipotensivi di Dexdor possono essere di maggiore importanza in quei pazienti con preesistente ipotensione (soprattutto se non rispondono ai medicinali vasopressori), ipovolemia, ipotensione cronica o ridotta riserva funzionale, come per i pazienti con disfunzione ventricolar- grave e i pazienti anziani; questi casi meritano un’assistenza speciale (vedere paragrafo 4.3). L’ipoten sion normalmente non richiede un trattamento specifico, ma, ove necessario, coloro che usano questo medicinale devono essere pronti ad intervenire con una riduzione del dosaggio, liquidi e/o vasocostrittori.

I pazienti con ridotta attivitá periferica del sistema nervoso autonomo (ad esempi.o a cau^ di lesioni del midollo spinale), possono avere variazioni emodinamiche piu pronuncia - dopo av,r iniziato l’infusione con Dexdor e pertanto devono essere trattati con attenzione.

Ipertensione arteriosa transitoria concomitante agli effetti di vasocostrizione periferica e stata osservata principalmente durante la dose di carico che, pertanto, non e nccomandata. Il trattamento dell'ipertensione non e generalmente necessario, ma puo essere consigliabile diminuire la velocitá di infusione continua.

A concentrazioni maggiori la vasocostrizione locale puo 'sser di maggiore importanza nei pazienti con cardiopatia ischemica o grave malattia cerebrovascolare che pertanto devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti che sviluppano segni di ischemia miocardica o cerebrale deve essere considerata la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.

Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di dexmedetomidina con altre sostanze ad azione sedativa o con attivitá cardiovascolare, in quanto si possono verificare effetti additivi.

Alcuni pazienti che hanno ricevuto Dexdor, sono risvegliabili e vigili quando stimolati. In assenza di altri segni e sintomi clinici questa non deve essere considerata come una prova di mancanza di efficacia.

Deve essere prestata attenzione in caso di insufficienza epatica grave in quanto il dosaggio eccessivo puo aumentare il rischio di reazioni avverse, sedazione eccessiva od un effetto prolungato come conseguenza della ridotta clearance della dexmedetomidina.

Dexdor non sembra sopprimere l'attivitá delle crisi epilettiche e non deve essere usato come unico trattamento negli stati epilettici.

L'e spero nza sull’uso di Dexdor nelle patologie neurologiche gravi (come trauma cranico e dopo neurochirurgia) e limitato ed in questi casi deve essere usato con cautela, specialmente se e richiesta una sedazione profonda. Dexdor puo ridurre il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica e q.esto deve essere preso in considerazione nella scelta della terapia.

Raramente gli alfa-2 agonisti sono stati associati a reazioni da sospensione quando sono stati interrotti improvvisamente dopo un uso prolungato. Questa possibilitá deve essere considerata se il paziente sviluppa agitazione e ipertensione poco dopo la sospensione di dexmedetomidina.

Non e noto se l’uso di dexmedetomidina sia sicuro in individui sensibili all'ipertermia maligna e pertanto l’uso non e raccomandato. Il trattamento con Dexdor deve essere sospeso in caso di febbre prolungata di origine sconosciuta.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici, oppiacei puo provocare un aumento degli effetti. Studi specifici hanno confermato questi effetti con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Nessuna interazione farmacocinetica e stata dimostrata tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa della possibile interazione farmacodinamica, quando co-somministrati con dexmedetomidina, puo essere necessaria una riduzione del dosaggio di dexmedetomidina o dell’anestetico, del sedativo, dell’ipnotico o dell’oppioide somministrato contemporaneamente.

L’inibizione degli enzimi CYP, incluso il CYP2B6 da parte della dexmedetomidina e stata studiata mediante incubazioni con microsomi epatici umani. Uno studio condotto in vitro suggerisce l’esistenza di una potenziale interazione in vivo tra dexmedetomidina e substrati con metab'tlismo dominante da parte del CYP2B6.

E’ stata osservata in vitro un’induzione da parte della dexmedetom-dina su CYPtA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4, e non puo essere esclusa un’induzione in vivo. Il significato clinico di questa induzione non e noto.

Deve essere presa in considerazione la possibilitá di effe.H ipotesivi e bradicardizzanti maggiori nei pazienti trattati con altri medicinali che causano tali effm, 'd vsemr^:o beta bloccanti, anche se in uno studio di interazione con esmololo gli effetti aggiuntivi sono stati modesti.

4.6 Fertilita, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza.

Studi su animali hanno evidenziato tossicitá riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nella specie umana non e noto. Dexdor non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

Allattamento

I dati dispombili iel raLo hanno mostrato escrezione di dexmedetomidina o metaboliti nel latte. I rischi per i neonati non possono essere esclusi.

La decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con dexmedetomidina, deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

F.-tiliA

N'gli studi sulla fertilitá nel ratto, dexmedetomidina non ha avuto alcun effetto sulla fertilitá maschile o femminile.

4.7    Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non rilevante.

4.8    Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse con dexmedetomidina riportate piu di frequente sono ipotensione, ipertensione e bradicardia, che si verificano, rispettivamente, in circa il 25%, 15% e 13% dei pazienti.

Ipotensione e bradicardia sono state anche le piu frequenti reazioni avverse gravi legate alla dexmedetomidina che si sono verificate rispettivamente nell’ 1,7% e 0,9% dei pazienti randomizzati nelle Unita di Terapia Intensiva (ICU).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 1 sono state raccolte dai dati combinati degli studi c^,;Vci condotti in terapia intensiva riguardanti 3.137 pazienti randomizzati (1.879 trattati con dexmedetomidina, 864 trattati con medicinali di confronto attivi, e 394 trattati con placebo).

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza, le piu frequenti prima, secondo la seguente convenzione: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100; <1/10), non comune (> 1/1.000; <1/100), raro (> 1/ 10.000; <1/1. 000), molto raro (<1/10.000).

Tabella 1. Reazioni avverse

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Iperglicemia, ipoglicemia Acidosi metabolica, ipoalbuminemia

Disturbi psichiatrici Comune:

Non comune:

Bradicardia *

Ischemia miocardica o infarto, tachicardia

Blocco atrioventricolare di primo grado, diminuita gittata cardiaca

Patologie vascolari: Molto comune:

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune:    Dispnea

Patologie gastrointestinali

Nausea, vomito, secchezza della bocca Distensione addominale

litotogu sist miche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune:    Sindrome da astinenza, ipertermia

Non comune:    Inefficacia del medicinale, sete

* Vedere la sezione sulla descrizione delle reazioni avverse selezionate Descrizione delle reazioni avverse selezionate

L’ipotensione o la bradicardia clinicamente significative devono essere trattate come descritto nel paragrafo 4.4.

In soggetti relativamente sani, non ricoverati in terapia intensiva e trattati con dexmedetomidina, la bradicardia ha portato occasionalmente ad arresto o pausa sinusale. I sintomi hanno risposto al sollevamento delle gambe e all’uso di anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In casi isolati la bradicardia e progredita a periodi di asistolia nei pazienti con preesistente bradicardia.

L'ipertensione e stata associata all'uso di una dose di carico e questa reazione puo essere ridotta evitando tale dose di carico o riducendo la velocitá di infusione o la quantitá della dose di carico.

Popolazione pediatrica

Bambini di etá superiore ad 1 mese, prevalentemente nella fase post-operatoria, sono stati valutati per il trattamento fino a 24 ore in ICU ed e stato dimostrato un profilo di sicurezza simile a quello degli adulti. I dati nei neonati (28-44 settimane di gestazione) sono molto limitati e ristretti alle dosi ^ mantenimento < 0,2 mcg/kg/h. Un singolo caso di bradicardia ipotermica in un neonato e stato riportato in letteratura.

4.9 Sovradosaggio

Diversi casi di sovradosaggio da dexmedetomidina sono stati riportati sia nel'a oeiimen.azione clinica che nei dati post-marketing. In questi casi sono state riportate velocitá di infu done di dexmedetomidina piu alte, che hanno raggiunto 60 microgrammi/kg/h per 36 minuti e 30 microgrammi/kg/h per 15 minuti rispettivamente in un bimbo di 20 mesi e A .n adulto.

Le reazioni avverse piu comuni riportate e relative al sovradosaggio in questi casi hanno incluso bradicardia, ipotensione, sedazione eccessiva, sonnolenza e arcedo card^co.

In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l'infusione di dexmedetomidina deve essere ridotta o bloccata. Gli effetti attesi sono principalmente cardiovascolari e devono essere trattati secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.4). Ad alte concentrazioni l’ipertensione potrebbe essere piu importante dell’ipotensione. Negli studi clinici, i casi di arresto sinusale si sono risolti spontaneamente o hanno risposto al trattamento con atropina e glicopirrolato.

La rianimazione e stata necessaria in casi isolati di sovradosaggio grave con conseguente arresto cardiaco. Nessuno dei casi di sovradosaggio si e concluso con la morte del paziente.

5. PROPRIETA' FARMACO.OGICHE

5.1 Proprieta farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri ipnotici e sedativi Codice ATC: N05CM1 ,

Dexmedetomidina e un agonista selettivo dei recettori alfa-2 adrenergici con una vasta gamma di proprietá 'rmu~okgKhe. Ha un effetto simpaticolitico attraverso l’inibizione del rilascio di noradrenalina nelle terminazioni nervose simpatiche.

Gli effetti sedativi sono mediati dalla diminuzione dell’attivitá di scarica del locus coeruleus, il nucleo noradrenergico predominante che e situato nel tronco encefalico. La somministrazione di dexmedetomidina consente di ridurre la dose di analgesici e anestetici/analgesici.

Gli effetti cardiovascolari dipendono dalla dose; alle velocitá d’infusione piu basse, gli effetti centrali predominano, portando alla diminuzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. A dosi piu elevate, prevalgono gli effetti vasocostrittori periferici, portando ad un aumento delle resistenze vascolari sistemiche e della pressione arteriosa, mentre l'effetto bradicardizzante viene ulteriormente enfatizzato. La dexmedetomidina e relativamente priva di effetti depressivi respiratori.

In studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti ricoverati in terapia intensiva nel periodo post-operatorio, precedentemente intubati e sedati con midazolam o propofol, Dexdor ha ridotto significativamente il ricorso urgente a sedativi (midazolam o propofol) e oppioidi durante la sedazione fino un massimo di 24 ore. La maggior parte dei pazienti trattati con dexmedetomidina non hanno richiesto alcun trattamento sedativo aggiuntivo. I pazienti potrebbero essere estubati con successo senza interrompere l'infusione di Dexdor. Gli studi condotti al di fuori delle terapie intensive hanno confermato che Dexdor puo essere somministrato con sicurezza nei pazienti senza intubazione endotracheale se si provvede ad un adeguato monitoraggio.

In una popolazione medicalizzata e ricoverata in terapia intensiva che ha richiesto prevalentemente una sedazione prolungata da lieve a moderata (RASS da 0 a -3) per un massimo di 14 giorni, la dexmedetomidina e risultata simile al midazolam (rapporto 1,07; 95% CI 0,971-1,176) e al propofol (rapporto 1,00; 95% CI 0,922-1,075) considerando il tempo nell’intervallo target di sedazione; la dexmedetomidina ha ridotto la durata della ventilazione meccanica rispetto al midazolam e ha ridotto il tempo di intubazione rispetto al midazolam e al propofol. Rispetto a propofol e midazolam, i pazienti sono stati risvegliati piu facilmente, sono risultati piu cooperativi e maggiormente in grado di comunicare la presenza o meno di dolore.

I pazienti trattati con dexmedetomidina hanno avuto piu frequentemente ipotensione e bradicaiha, ma meno tachicardia rispetto a quelli trattati con midazolam; hanno avuto tachicardia piu freqirnte, ma ipotensione simile ai pazienti trattati con propofol.

In uno studio di confronto con midazolam il delirio misurato mediante scala CAM-ICU e risultato ridotto e gli eventi avversi correlati al delirio sono risultati minori per la dexmedetomidina rispetto al propofol.

I pazienti che sono stati ritirati a causa di sedazione insufficiente sono stati p-ssati a prmofol o midazolam. Il rischio di sedazione insufficiente era aumentato nei pazienti difficili da sedare con le cure standard immediatamente prima del passaggio.

Evidenze di efficacia pediatrica sono state osservate in uno stutTo dose-, ontronato in ICU in un’ampia popolazione in fase post-operatoria di etá compresa tra 1 mese e < 17 anni. Circa il 50% dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto una terapia di supporto con midazolam durante un periodo di trattamento [mediano] di 20,3 ore, non superiore a 24 ore. Non sono disponibili dati per un trattamento > 24 ore. I dati nei neonati (28-44 settimane di gestazione) sono molto limitati e ristretti a dosi inferiori (< 0,2 mcg/kg/h) (vedere paragrafi 5.2 e 4.4). I neonati possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici di Dexdor in presenza di ipotermia e in condizioni di gittata cardiaca dipendente dalla frequenza cardiaca.

In studi in doppio cieco controllati con medicinale di confronto condotti in Unitá di Terapia Intensiva (ICU), l'incidenza della soppressione di cortisolo nei pazienti trattati con dexmedetomidina (n = 778) e stata dello 0,5% rispetto allo 0% n.< pazienti trattati con midazolam (n = 338) o propofol (n = 275). L'evento e stato riportato com lie’ , i¹ 1 'aso e moderato in 3 casi.

5.2 Proprieta farmacocinet>he

La farmacocinetica di d xmedetomidina e stata valutata durante somministrazione e.v. a breve termine nei volontari sani e durante infusione a lungo termine in pazienti ricoverati in terapia intensiva.

Distribuzi ne

La dexme.eton'dina mostra un modello di distribuzione a due compartimenti.

Nei volontari sani, presenta una rapida fase di distribuzione con una stima a livello centrale dell’emivita di distribuzione (ti_/2a) di circa 6 minuti.

L- stim ' m 'dia dell’emivita di eliminazione terminale (t_1/2) e di circa 1.9-2.5 h (min 1.35, max 3.68 h) e la stima media del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) e di circa 1.16-2.16 l/kg (90 -151 litres.). La clearance plasmatica (Cl) ha un valore medio stimato di 0.46-0.73 l/h/kg (35.7- 51.1 l/h). Il peso corporeo medio associato a queste stime di Vss e Cl era di 69 kg.

La farmacocinetica plasmatica di dexmedetomidina e simile nei pazienti ricoverati in terapia intensiva dopo infusione > 24 h. I parametri farmacocinetici stimati sono: t_1/2 circa 1,5 ore, Vss circa 93 litri e Cl circa 43 l/h. La farmacocinetica di dexmedetomidina e lineare nel range di dosaggio 0,2-1,4 pg/kg/h e non c’e accumulo nei trattamenti della durata massima di 14 giorni. La dexmedetomidina e per il 94% legata alle proteine plasmatiche. Il legame alle proteine plasmatiche e costante nell’intervallo di concentrazione compreso fra 0,85 e 85 ng/ml. La dexmedetomidina si lega sia all'albumina sierica umana che alla alfa-1-glicoproteina acida. L' albumina rappresenta la principále proteina di legame della dexmedetomidina nel plasma.

Biotraformazione ed eliminazione

La dexmedetomidina viene eliminata principalmente attraverso il metabolismo epatico.

Ci sono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali; N-glucuronidazione diretta, N-metilazione diretta e ossidazione catalizzata dal citocromo P450.

I metaboliti piu abbondanti di dexmedetomidina circolanti sono i due isomeri N-glucuronidi. Il metabolita H-1, l’N-metil 3-idrossimetil dexmedetomidina O-glucuronide, e anche uno dei principali metaboliti circolanti dopo la biotrasformazione della dexmedetomidina. Il citocromo P-450 catalizza la formazione di due metaboliti circolanti minori: 3-idrossimetil dexmedetomidina prodotto dalla idrossilazione del gruppo 3-metile della dexmedetomidina e H-3 prodotto dalla ossidazione de'"anello imidazolico. I dati disponibili suggeriscono che la formazione dei metaboliti ossidati e mediata da diverse forme del CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metboliti hanno attivitá farmacologica trascurabile.

A seguito della somministrazione e.v. di dexmedetomidina marcata radioattivamente, una media del 95% della radioattivitá e stata rilevata nelle urine e il 4% nelle feci dopo nove giorni.

I    principali metaboliti escreti nelle urine sono i due isomeri N-glucuronidi, Ls inJeme rappresentano circa il 34% della dose e la N-metil 3-idrossimetil dexmedetomidina O-glucuronide, che rappresenta il 14,51% della dose. I metaboliti minori quali l’'acido carbossilico ďlla dexr edetomidina, la 3-idrossimetil dexmedetomidina e il suo O-glucuronide, compmndono idividualmente l’1,11-7,66% della dose. Meno dell'1% del medicinale immodificato e stato ucuperau nelle urine. Circa il 28% dei metaboliti ritrovati nell’urina sono metaboliti minori non identificati.

Popolazioni speciali

Non sono state osservate importanti differenze farmacocinetiche in base al sesso o all'etá.

II    legame della dexmedetomidina alle proteine pl'smatic.e e ridotto nei soggetti con insufficienza epatica rispetto ai soggetti sani. La percentuale media di dexmedetomidina libera nel plasma variava dall’8,5% nei soggetti sani al 17,9% _rei so^di _von insufficienza epatica grave. Nei soggetti con vari gradi di insufficienza epatica (Class' di Chdd-l.gh A, B o C) la clearance epatica della dexmedetomidina era diminuita e i¹ tempo di eliminazione plasmatica tm era prolungato. I valori medi della clearance plasmatica di dexmedetomidina non legata alle proteine plasmatiche per i soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave sono stati rispettivamente del 59%, 51% e 32% rispetto a quelli osservati nei soggetti i.ommli sani. Il t_1/2 medio per i soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave era prolungato a 3,9; 5,4, e 7,4 ore, rispettivamente. Anche se la dexmedetomidina viene somministrata fir, Jl’ottenimento dell’effetto, puo essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose iniziale/mantenimento nei pazienti con insufficienza epatica a seconda del grado di compror'ssiore e della risposta.

La farmaccinetica di ’exmedetomidina in soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non e alterata rispetto ai soggetti sani.

I lati nei neoniti (28 - 44 settimane di gestazione) fino ai bambini di 17 anni di etá sono limitati. L’emivita della dexmedetomidina nei bambini (da 1 mese a 17 anni) appare simile a quella osservata negli adulti, ma nei neonati (meno di 1 mese) appare superiore. Nei gruppi di etá da 1 mese a 6 anni, la clearance plasmatica aggiustata in base al peso corporeo e apparsa piu elevata, ma e diminuita nei ba mbini piu grandi. La clearance plasmatica aggiustata in base al peso corporeo nei neonati (meno di 1 mese) e apparsa minore (0,9 l/h/kg) rispetto ai gruppi di etá superiore a causa di immaturitá. I dati disponibili sono riassunti nella seguente tabella:

		Media (95% CI)
Etá	N	Cl (l/h/kg)	t1/2 (h)
Meno di 1 mese	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
Da 1 a < 6 mesi	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
Da 6 a < 12 mesi	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)

Da 12 a < 24 mesi	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
Da 2 a < 6 anni	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
Da 6 a < 17 anni	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicitá a dosi singole e ripetute e genotossicitá.

Negli studi di tossicitá riproduttiva, la dexmedetomidina non ha avuto effetti sulla fertilitá maschile e femminile nel ratto e non sono stati osservati effetti teratogeni nel ratto o coniglio. Nello studio su coniglio la somministrazione per via endovenosa di una dose massima di 96 , g/Wdn ha dato un'esposizione simile a quella osservata clinicamente. Nel ratto, la somm^;nisti'zion' sonocutanea alla dose massima di 200 .g/kg/die ha causato un aumento della mortalitá embriofetale e ha ridotto il peso corporeo del feto. Questi effetti erano associati a evidenti segni di tossicitá nella madre. Una riduzione del peso corporeo fetale e stata osservata anche nello studio di fertilitá nel ratto alla dose di 18 .g/kg/die ed e stata accompagnata da un’ossificazione ritardata a dosi di .g/kg/die. I livelli di esposizione osservati nel ratto sono al di sotto dell'intervallo di esposizione clinica.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Acqua per preparrzioni iniett-'ili

6.2    Incompatibilita

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli riportati nel paragrafo 6.6.

Studi di compatibilitá hanno mostrato un potenziale adsorbimento di dexmedetomidina da parte di alcuni tipi di gomma naturale. Anche se dexmedetomidina viene dosata fino all’ottenimento dell’effetto, si consign.' di utilizzare componenti sintetiche o guarnizioni in gomma naturale rivestite.

6.3    Periodo di validita

Dopo la diluizione

La stabilita chimica e fisica durante l’uso e stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilitá dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5    Natura e contenuto del contenitore 2 ml fiale di vetro di tipo I

2, 5 o 10 ml flaconcini di vetro di tipo I (con volumi di riempimento di 2, 4 e 10 ml), chiusura in gomma grigia bromobutilica con rivestimento in fluoro polimero.

Confezioni 5 x 2 ml fiale 25 x 2 ml fiale 5 x 2 ml flaconcini 4 x 4 ml flaconcini 4 x 10 ml flaconcini

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6    Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Fiale e flaconcini sono destinati ad un uso su singolo paziente.

Preparazione della soluzione

Dexdor puo essere diluito in glucosio 50 mg/ml (5%), Ringer, mannitolo e soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) al fine di raggiungere la concentrazione richiesta di 4 microgrammi/ml prima della somministrazione. Vedere nella tabella ^f a.ostante i volumi necessari per preparare l'infusione.

Volume di Dexdor 100 microgrammi/ml concentrato per soluzione per infusione	Vo’ume di diluente	Volume totale di infusione
2 ml	48 ml	50 ml
4 ml	96 ml	100 ml
10 ml	240 ml	250 ml
20 ml	480 ml	500 ml

La soluzione deve essere agitata delicatamente per mescolarla bene.

Dxdoi dev. -ssere controllato visivamente per rilevare la presenza di particelle e cambiamenti di -olo.’ pima della somministrazione.

Dexdor e compatibile se somministrato con i seguenti fluidi per via endovenosa e i seguenti medicinali:

Ringer lattato, soluzione di glucosio al 5%, soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), mannitolo 200 mg/ml (20%), sodio tiopentale, etomidate, bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, succinilcolina, atracurio besilato, cloruro di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro glicopirrolato, fenilefrina cloridrato, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, fentanil citrato, plasma-sostituti.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia

8.    NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/718/001-007

9.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZi ONE

Data della prima autorizzazione: 16 Settembre 2011

10.    DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

Informazioni piu dettagliate su questo medicinale sono rsp'mbili si ’ sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

Documento reso disponibile da AIFA il 18/01/2014 12

B. FOGLIO ILLUSTRATIVo

Foglio illustrativo: Informazioni per l’utilizzatore

Dexdor 100 microgrammi/ml concentrato per soluzione per infusione

dexmedetomidina

Legga attentamente questo foglio prima che le venga somministrato questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

-    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o all’infermiere.

-    Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati ir ^.esu foglio, si rivolga al medico.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che cos’e Dexdor e a che cosa serve

2.    Cosa deve sapere prima che le venga somministrato Dexdor

3.    Come usare Dexdor

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare Dexdor

6.    Contenuto della confezione e altre informazioni

1.    Che cos’e Dexodor e a che cosa serve

Dexdor contiene un principio attivo chiamato dexmedetomidina che appartiene a un gruppo di medicinali chiamati sedativi. E 'utilizzato per indurre sedazione (uno stato di calma, sonnolenza o sonno) per i pazienti adulti ricoverati in terapie intensive ospedaliere.

2.    Cosa deve sapere prima che ’e v ^nga st mministrato Dexdor Non le deve essere somministrato Dexdor

-    se e allergico alla d xm 'detomú ina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paiugr"to 6).

-    se ha alcuni disturbi del ritmo cardiaco (blocco cardiaco di grado 2 o 3).

-    se ha la pressione sanguigna molto bassa che non risponde al trattamento.

-    se ha av ,_u un ictus r ■ recente o un’altra seria condizione che ha coinvolto l’afflusso di sangue al cervello.

Avvertenze e precauzioni

Prima di essere trattato con questo medicinale, informi il medico o l'infermiere se si applicano una dei.e segenti condizioni, dal momento che Dexdor deve essere usato con cautela:

-    se ha un battito cardiaco piu lento del normale (dovuto sia ad una malattia sia ad elevati livelli di attivita fisica)

-    se ha la pressione sanguigna bassa

-    se ha un volume di sangue basso, per esempio dopo emorragia

-    se soffre di disturbi cardiaci

-    se e anziano

-    se soffre di un disturbo neurologico (per esempio lesioni alla testa, al midollo spinale, o ictus)

-    se soffre di gravi problemi di fegato

-    se ha mai sviluppato una febbre elevata dopo aver assunto alcuni medicinali, in particolare anestetici Altri medicinali e Dexdor

Informi il medico o l’infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

I    seguenti medicinali possono aumentare l'effetto di Dexdor:

-    medicinali che aiutano a dormire o causano sedazione (ad es. midazolam, propofol)

-    medicinali potenti contro i dolori (ad es.oppiacei come la morfina, codeina)

-    medicinali anestetici (ad es.sevoflurano, isoflurano)

Se sta assumendo medicinali che abbassano la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, la somministrazione contemporanea di Dexdor puo aumentare questo effetto. Dexdor non deve essere usato con altri medicinali che causano paralisi temporanea.

Gravidanza, allattamento e fertilita

Dexdor non deve essere usato durante la gravidanza o l'allattamento se non strettamente necessario. Chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale.

3. Come usare Dexdor

Dexdor le e somministrato da un medico o un infermiere in ambiti ospedalieri di terapia intensiva. Dexdor viene diluito e le e somministrato come infusione (flebo) nelle vene.

II    medico decidera la dose adatta per lei. La quantita di Dexdor dipende dall’eta, peso, stato generale di salute, livello di sedazione necessario e come risponde al medicinale. Il medico puo modificare la dose se necessario, e controllera il cuore e la pressione sanguigna durante il trattamento

Se le viene somministrato piu Dexdor di quanU dovuto

Se le viene somministrato troppo Dexdor, la 'res. ioi e s; nguigna puo diminuire, il battito cardiaco puo rallentare e si puo sentire piu assonnato. Il medico sapra come trattarla in base alla sua condizione.

Se ha ulteriori domande sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico.

4. POSSIBILI EFFE ^TTi INDESIdERATI

Come tutti i m^dicijali, questo medcinale puo causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Molto com-ne (celpisc piu di 1 paziente su 10)

-    Rallentamento del battito cardiaco

-    Pressione sanguigna bassa o alta.

Comune (colpisce da 1 a 10 pazienti su 100)

-    L^lore oracico o attacco cardiaco

-    Frequenza cardiaca accelerata

-    Glicemia (quantita di zuccheri nel sangue) bassa o alta

-    Febbre

-    Nausea, vomito o secchezza della bocca

-    Agitazione

-    Temperatura alta

-    Sintomi da interruzione del medicinale

Non comune (colpisce da 1 a 10 pazienti su 1.000)

-    Funzione cardiaca ridotta

-    Gonfiore dello stomaco

-    Sete

-    Una condizione in cui vi e troppo acido nel corpo

-    Basso livello di albumina nel sangue

-    Respiro corto

-    Allucinazioni

-    Il medicinale non e abbastanza efficace

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o all’infermiere.

5. Come conservare Dexdor

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che e riportata sull’etichetta e sulla scatola dopo SCAD.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Dexdor

-    Il principio attivo e dexmedetomidina. Ogni ml di concentrato contiene dexmedetomidina cloridrato equivalente a 100 microgrammi di dexmedetomidina.

-    Gli eccipienti sono sodio cloruro e acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni fiala da 2 ml contiene 200 microgrammi di dexmedetomidina (come cloridrato).

Ogni flaconcino da 2 ml contiene 200 microgrammi di dexmedetomidina (come cloridrato). Ogni flaconcino da 4 ml contiene 400 micr g.ammi di dexmedetomidina (come cloridrato). Ogni flaconcino da 10 ml contiene 100e mi 'rog r ammi di dexmedetomidina (come cloridrato).

La concentrazione della soluzione finale dopo la diluizione e di 4 microgrammi/ml.

Descrizione dell’aspetto di Dexdor e contenuto della confezione

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Il concentrato e una soluzione limpida, incolore.

Contenitori

Fiale di vetro da 2 ml

Flaconcini di vetro da 2, 5 o 10 ml

Confezi ni 5 fiale da 2 ml 25 fiale da 2 ml 5 flaconcini da 2 ml 4 flaconcini da 4 ml 4 flaconcini da 10 ml

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo

Finlandia

Produttore

Orion Corporation Orion Pharma Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

Belgie/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Nederland Orion Pharma BVBA/SPRL Tél/Tel: +32 (0)15 64 10 20	Bt^rapHH Farmak Bulgaria Ten.: +359 2 936 7048
Česká republika Orion Pharma s.r.o. Tel: +420 227 027 263	Danmark O'ion Ph»'ma A/S Tlf: + 45 4^2 6600
Deutschland Osterreich Orion Pharma GmbH Tel: + 49 40 899 6890	Eesti Or:on Pharma Eesti Ou Tel: +372 6 644 550
EHá8a Orion Pharma Hellas Tp^: + 30 210 980 3355	Espaňa Orion Pharma S.L. Tel: + 34 91 5245 750
France Baxter S.A.S Tél: +33 (0) 1 34 61 50 50	Ireland Orion Pharma (Ireland) Ltd. Tel: + 353 1 428 7777
IsCnd Vistor hf. Simi: +354 535 7000	Italia Orion Pharma S.r.l. Tel: + 39 02 67876111
Kúnpo^ Lifepharma (ZAM) Ltd TpL: +357 22347440	Latvija Orion Corporation in Latvia Tel: + 371 6745 5563
Lietuva UAB Orion Pharma Tel: +370 5 276 9499	Magyarország Orion Pharma Kft. Tel.: +36 1 239 9095
Norge Orion Pharma AS	Polska Orion Pharma Poland Sp. z.o.o.

Tlf: + 47 4000 4210	Tel.: + 48 22 8 333 177
Portugal Orionfin Unipessoal Lda Tel: + 351 21 924 9910/17	Slovenija Orion Pharma d.o.o. Tel: +386 (0) 1 600 8015
Slovenská republika Orion Pharma s.r.o. Tel: +421 250 221 215	Suomi/Finland Hrvatska Malta Romania Orion Oyj Puh/Tea/Tel: + 358 104261
Sverige Orion Pharma AB Tel: + 46 8 623 6440	United Kingdom Orion Pharma (UK) LV. Tel: + 4’ 1635 5"> 30r

Questo foglio illustrativo e stato aggiornat' il

Informazioni piu dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.eurLpa.eu

Le informazioni seguenti s'no desti'at esclusivamente agli operatori sanitari:

Dexdor 100 microgrammi/ml concentrato per soluzione per infusione

Modo di somministrazione

Dexdor deve essere somministrato da operatori sanitari specializzati nella gestione di pazienti che necessitano di terapia intensiva. Deve essere somministrato soltanto per infusione endovenosa diluita, utilizzando un dispositivo per infusione controllata.

Preparazione della soluzione

Dexdor )'ó essere diluito in glucosio 50 mg/ml (5%), Ringers, mannitolo o soluzioni iniettabili di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per ottenere la concentrazione richiesta di 4 microgrammi/ml prima della somministrazione. Vedere nella tabella sottostante i volumi necessari per preparare l'infusione.

Volume di Dexdor 100 microgrammi/ml concentrato | soluzione per infusione.	Volume di diluente	Volume totale di infusione
2 ml	48 ml	50 ml
4 ml	96 ml	100 ml
10 ml	240 ml	250 ml
20 ml	480 ml	500 ml

La soluzione deve essere agitata delicatamente per mescolarla bene.

Dexdor deve essere controllato visivamente per la presenza di particelle e cambiamenti di colore prima della somministrazione.

Dexdor e compatibile se somministrato con i seguenti fluidi per via endovenosa e i seguenti medicinali:

Ringer lattato, soluzione di glucosio al 5%, soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%), mannitolo 200 mg/ml (20%), sodio tiopentale, etomidate, bromuro di vecuronio, bromuro di pa'"uronio, succinilcolina, atracurio besilato, cloruro di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro glicopirrolato, fenilefrina cloridrato, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, fentanil citrato e plasma-sostituti.

Studi di compatibilita hanno mostrato un potenziale adsorbimento di dexmedetomidina da parte di alcuni tipi di gomma naturale. Anche se dexmedetomidina viene dosata fino all’ottenimento dell’effetto, si consiglia di utilizzare componenti sintetiche o guarnizioni in gomm a na.urale rivestite.

Periodo di validita

La stabilita chimica e fisica durante l’uso e stata dimostrata per 24 on , 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilita dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Documento reso disponibile da AIFA il 18/01/2014 26