RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ESTRACYT 140 mg capsule rigide.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula contiene: estramustina fosfato sodico monoidrato 156,7 ^r g par a est amustina fosfato 140 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Capsule rigide.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

Estracyt e indicato nel trattamento pall: .lÍ'⁷o i ei p 'zienti con carcinoma della prostata.

Il farmaco si e rilevato efficace an.he nei ' arcinomi prostatici divenuti resistenti alla estrogenoterapia e nei carcinomi prosatic scarsamente differenziati, spesso non rispondenti alla estrogenoterapia.

4.2    Posologia e modo di somministrazione

Le capsule di Estracyt vanno somministrate per via orale con un sorso d'acqua, dopo i pasti. La dose totale giornalit.a raccomandata e compresa tra 10 e 14 mg/kg di peso corporeo, pari a una capsula di Estracyt per 10 kg di peso. Questa dose va frazionata in 2-3 somministrazioni, ciascuna di 2-3 capsule. Non deve essere superata la dose totale di 9 capsule al giorno.

Se dopo 3-4 s ettim ane di trattamento non si riscontrano miglioramenti, la somministrazione di Estracyt va interrotta. Se invece subentrano miglioramenti del quadro clinico, la terapia con Estracyt alle dosi prima indicate va continuata per almeno 3-4 mesi, in base alla risposta ter. pp' tica °d alla comparsa di effetti secondari.

Qualora gli effetti secondari fossero intensi, la posologia di Estracyt dovra essere oppo rtunamente ridotta.

Nei pazienti precedentemente sottoposti a terapia ormonale, la somministrazione di Estracyt puo essere iniziata senza frapporre intervalli di tempo.

4.3    Controindicazioni

-    Ipersensibilita al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o all'estradiolo o alle mostarde azotate.

-    Preesistente grave leucopenia e/o trombocitopenia.

-    Malattia epatica grave.

-    Patologia cardiovascolare grave: ischemica, tromboembolica o complicanze associate alla ritenzione di liquidi.

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’estramustina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con una storia di tromboflebiti, trombosi o disturbi tromboembolici, specialmente se associati alia terapia estrogenica. Inoltre deve essere usata cautela in pazienti con patologie cerebrovascolari o coronariche.

Tolleranza al glucosio - I pazienti diabetici devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con estramustina perché la tolleranza al glucosio puo essere ridotta.

Pressione sanguigna elevata - La pressione sanguigna deve essere mni/tor^a p.dodicamente perché puo verificarsi ipertensione.

Ritenzione di liquidi - In alcuni pazienti in trattamento con e^ra mu^ma sono stati riportati casi di esacerbazione di edema periferico preesistente o iniz. ale o di insufficienza cardiaca congestizia.

Altri disturbi che potrebbero essere influenzati dall. ru'nz'one di liquidi, come ad esempio epilessia, emicrania o disfunzioni renali, necessitano un attento monitoraggio.

Metabolismo del calcio/fosforo - L’estramustina puo infl pnzare il metabolismo del calcio e del fosforo e deve essere utilizzata con cautel i in pazienti con alterazioni del metabolismo osseo associate ad ipercalcemia o in pazienti con insufficienza renale. I pazienti con carcinoma della prostata e metastasi osteoblastiche sono a nschi^- di ipocalcemia e pertanto in questi pazienti i livelli di calcio devono essere atten tam mte monitorati.

Estracyt deve essere somm^;nisi.ato con cautela in pazienti con insufficienza epatica, poiché potrebbe essere scarsamente metabolizzato. I test di funzionalita epatica devono essere eseguiti ad intervalli regolari.

I    farmaci a base di estrogen iniluenzano alcune funzioni endocrine ed epatiche e pertanto i correspondent’ parr me tri di laboratorio vengono alterati.

Somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati - La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi a seguito dell’utilizzo di agenti chemioterapici, tra cui l’estramustina, puo comportare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con vaccini vivi in pazn .ti in uattamento con estramustina deve essere pertanto evitata, mentre possono essere utilizzati vaccini uccisi o inattivati; la risposta a questi vaccini potrebbe tuttavia essere ridotta.

II    prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali immunosoppressori, ha dimostrato proprieta cancerogene negli animali ed in particolari condizioni sperimentali. Inoltre, anche se il test di Ames non ha dimostrato un'azione mutagena per l'estramustina fosfato, e acquisito che sia l'estradiolo che la mostarda azotata sono mutageni. Il conteggio della formula ematica e il controllo della funzionalita epatica vanno eseguiti a regolari intervalli.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

E’ stato osservato che gli estrogeni aumentano sia l’attivita terapeutica sia la tossicita degli antidepressivi triciclici, probabilmente attraverso l’inibizione del loro metabolismo.

Il latte, i latticini o i farmaci contenenti calcio, magnesio o alluminio possono compromettere l’assorbimento dell’estramustina e pertanto l’assunzione contemporanea deve esserne evitata. Il meccanismo alla base di questa interazione e rappresentato dalla formazione di sali insolubili tra l’estramustina e gli ioni metallici polivalenti.

Non puo essere esclusa una interazione tra l’estramustina e gli ACE-inibitori, con un possibile aumento del rischio di edema angioneuretico (vedere paragrafo 4.8).

4.6    Gravidanza e allattamento

Sia l’estradiolo sia la mostarda azotata sono mutageni e pertanto i soggetti in trattamento con estramustina devono adottare misure contraccettive.

4.7    Effetti sulla capacitá di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’effetto dell’estramustina sulla capacita di guidare veicoli e suJ”us o d. macchinari non e stato valutato sistematicamente.

4.8    Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati piu comuni includono ginecomastia ed impotenza, nausea/vomito e ritenzione di liquidi/edema.

Gli effetti indesiderati piu gravi sono tromboembolismo, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia e, raramente, edema angio eurotico.

Le reazioni avverse sono riportate secondo il sistema di classificazione sistemica organica MedDRA.

Patologie del sistema emolinfopoieti o anemia, leucopenia, trombocitopenia si verificano raramente.

Disturbi del sistema immunitarm: k azmi di ipersensibilita.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ritenzione di liquidi.

Disturbi psichiatrici: confusione e depressione si verificano raramente.

Patologie del sistema nervoso: c^falea e letargia si verificano raramente.

Patologie cardi~-he: insuficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica, infarto del miocardio.

Patologie vascolari: ipertensione, tromboembolismo.

Patologie gas Toii/espnali: nausea e vomito, diarrea (specialmente nelle prime due settimane di tratamento).

Patologie epatobiliari: compromissione della funzionalita epatica.

Pa.alr_.ie d°lla cute e del tessuto sottocutaneo: rash cutaneo allergico.

Edema angioneurotico (edema di Quincke, edema laringeo) puo verificarsi raramente. In molti dei casi riportati, tra cui uno fatale, i pazienti assumevano contemporaneamente ACE-inibitori. In caso di edema angioneurotico la terapia con Estracyt deve essere immediatamente interrotta.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: debolezza muscolare si verifica raramente.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia, impotenza.

In rari casi e stato riscontrato un aumento transitorio dei tassi ematici delle transaminasi e della bilirubina.

4.9    Sovradosaggio

Benché fino ad oggi non siano note manifestazioni di sovradosaggio, e ragionevole attendersi in tali casi una esaltazione degli effetti collaterali del farmaco, in particolare gastrointestinali. In caso di sovradosaggio si dovra provvedere a lavanda gastrica e ad instaurare una terapia sintomatica. Nelle 6 settimane successive, si dovranno controllare i parametri ematologici e la funzionalita epatica.

5.    PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietá farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica. citos+atico Codice ATC: L01XX11

Estracyt ed i suoi metaboliti possiedono una spiccata azione citotossica sulle cellule del carcinoma della prostata. Studi istochimici fatti su carc^orni pr static¹ ’ mani hanno dimostrato che il farmaco induce delle lesioni degenerative nell' cellul' tumorali. L'impiego della estramustina fosfato radiomarcata ha permesso di identificare nei citosol delle cellule prostatiche del ratto e dell'uomo la presenza di una proteina che una forte affinita di legame per l'estramustina, ma che non lega l'estradiolo. An he .e n'm erosi studi sperimentali e clinici hanno dimostrato l'efficacia dell'estramustina fosfato nel trattamento del carcinoma della prostata, non e ancora stato completamente chiarito il suo preciso meccanismo d'azione. Molti dati suggeriscono che gli effetti terapeutici siano dovuti in parte all'attivita della mostarda azotata veicolata dall'estrogeno e in parte allo stesso estrogeno.

5.2    Proprietá farmacocinetiche

Estracyt viene assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. Prima di raggiungere il circolo ematico l'estramustina fosfato viene completamente defosforilata. Nell'uomo sono stati dimostrati quattro metaboliti:    l'estromustina (analogo 17-cheto del l'estramustina),

l'estramustina, l'estrone e l'estradiolo. Il principale metabolita e l'estramustina che raggiunge picchi ematici de"'ordine d 1oo0 ng/ml da 2 a 3 ore dopo l'assunzione di una dose di 7,5 mg/kg di estramustina fosfato. Il picco plasmatico dell'estramustina allo stesso tempo corrisponde a concentrazioni pari a circa 40 ng/ml. La somministrazione cronica di dosi terapeutiche di estramustina ^fosia⁺o nell'uomo non determina apparenti effetti di accumulo dei metaboliti circolanti. Lo studio della emivita plasmatica in pazienti sottoposti a terapia con estramustina fosfato radiomarcata (₃Hi _i4C) somministrata endovena ha rivelato un decremento multiesponenziale di entrambi gli isotopi con un tempo di dimezzamento del tratto finale di eliminazione corrispondente a circa 20 ore. Dopo somministrazione orale, la via di escrezione preferenziale si e dimostrata quella biliare, con passaggio del farmaco nelle feci. L'escrezione urinaria non sembra essere quantitativamente importante.

5.3    Dati preclinici di sicurezza

Gli studi tossicologici hanno permesso di rilevare una DL₅₀ superiore a 1766 mg/kg nel topo per os ed una DL50 superiore a 800 mg/kg nel ratto per os.

6.    INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Sodio laurilsolfato, silice colloidale anidra, magnesio stearato, talco, gelatina, titanio diossido E171.

6.2    Incompatibilitá

Non sono noti dati al riguardo.

6.3    Periodo di validitá

5 anni.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Nessuna.

6.5    Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato di III classe idrolitica con tappo a vite.

Flaconi da 40 o 100 capsule rigide

6.6    Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinJe devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente.

7.    TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL IMMiSsi ONE IN COMMERCIO

Pfizer Italia S.r.l. via Isonzo, 71-04100 Latina

8.    NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL^MMISSIONE IN COMMERCIO

Flacone da 40 capsule da 140 mg, Cod. 024397010 Flacone da 100 capsule da 140 mg, Cod.024397022

9.    DATA DELLA PRIMA A JTRlZ ZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

08 marzo 1989/31 magg^ 200 5

10.    DATA DI REV ISIONE DEL TESTO

Gennaio 2009

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

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ESTRACYT 140 mg capsule rigide

estramustina fosfato

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Citostatico.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

Estracyt e indicato nel trattamento palliativo dei pazienti con carcinoma della prost"+a.

Il farmaco si e rilevato efficace anche nei carcinomi prostatici scarsamente differenziati, spesso non rispondenti alla estrogenoterapia.

CONTROINDICAZIONI

-    Ipersensibilita al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o all'estradiolo o alle mostarde azotate.

-    Preesistente grave leucopenia e/o trombocitopenia.

-    Malattia epatica grave.

-    Patologia cardiovascolare grave: ischemica, tromb'em^volica o complicanze associate alla ritenzione di liquidi.

PRECAUZIONI PER L’USO

L’estramustina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con una storia di tromboflebiti, trombosi o disturbi tromboembolici, specialmente se associati alla terapia estrogenica. Inoltre deve essere usata cautela in pazienti con patologie cerebrovascolari o coronariche.

L’estramustina puo influenzare il mt^bJisr. o Lⁿl calcio e del fosforo e deve essere utilizzata con cautela in pazienti con alterazioni del m ^tabon/mo osseo associate ad ipercalcemia o in pazienti con insufficienza renale. I pazienti con carcinoma della prostata e metastasi osteoblastiche sono a rischio di ipocalcemia e pertanto in questi pazienti i livelli di calcio devono essere attentamente monitorati. Estracyt deve essere somminis."ato con ^autela in pazienti con insufficienza epatica, poiché potrebbe essere scarsamente metabolizzato. I test di funzionalita epatica devono essere eseguiti ad intervalli regolari.

La somministrazio^-^ di ^Tac ini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi a seguito dell’utilizzo di agenti chemioterapici, tra cui l’estramustina, puo comportare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con vaccini vivi in pazienti in trattamento con estramustina deve essere pertanto evitata, mentre possono essere utilizzati vaccini uccisi o inattivati; la risposta a questi vaccini potrebbe tuttavia essere ridotta.

INTERAZIONI

Informare il medico o il farmacista se si e recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche senza prescrizione medica.

E’ stato osservato che gli estrogeni aumentano sia l’attivita terapeutica sia la tossicita antidepressivi triciclici, probabilmente attraverso l’inibizione del loro metabolismo.

Il latte, i latticini o i farmaci contenenti calcio, magnesio o alluminio possono compromettere l’assorbimento dell’estramustina e pertanto l’assunzione contemporanea deve esserne evitata. Il meccanismo alla base di questa interazione e rappresentato dalla formazione di sali insolubili tra l’estramustina e gli ioni metallici polivalenti.

Non puo essere esclusa una interazione tra l’estramustina e gli ACE-inibitori, con un possibile aumento del rischio di edema angioneuretico (vedi Effetti indesiderati).

AVVERTENZE SPECIALI

I pazienti diabetici devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con estramustina perché la tolleranza al glucosio puo essere ridotta.

La pressione sanguigna deve essere monitorata periodicamente perché puo verificarsi ipertensione.

In alcuni pazienti in trattamento con estramustina sono stati riportati casi di esacerb.zione di edema periferico preesistente o iniziale o di insufficienza cardiaca congestizia.

Altri disturbi che potrebbero essere influenzati dalla ritenzione di liquidi, come M es^mpio epilessia, emicrania o disfunzioni renali, necessitano un attento monitoraggio.

I    farmaci a base di estrogeni influenzano alcune funzioni endocrine ed epaticht e pe^anto i corrispondenti parametri di laboratorio vengono alterati.

II    prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali im .on -sop pressori, ha dimostrato proprieta cancerogene negli animali ed in particolari condizioni sperimen^ali. Inoltre, anche se il test di Ames non ha dimostrato un'azione mutagena per l'estramustir~ fofato, e L".quisito che sia l'estradiolo che la mostarda azotata sono mutageni. Il conteggio della formula ematica e il controllo della funzionalita epatica vanno eseguiti a regolari intervalli.

Gravidanza e allattamento

Sia l’estradiolo sia la mostarda azotata sono mutageni e pertanto i soggetti in trattamento con estramustina devono adottare misure contraccettive.

Effetti sulla capacita di guidare veicoli e suWu' o di macci inari

L’effetto dell’estramustina sulla capacita di g.'idare vťcou e sull’uso di macchinari non e stato valutato sistematicamente.

DOSE, MODO E TEMPO DI SO ,xMIi ISTRaZIONE

Le capsule di Estracyt vanno somministrate per via orale con un sorso d'acqua, dopo i pasti. La dose totale giornaliera raccomandata e compresa tra 10 e 14 mg/kg di peso corporeo, pari a una capsula di Estracyt per 10 kg di peso. Ques.a do sr va frazionata in 2-3 somministrazioni, ciascuna di 2-3 capsule. Non deve essere supera^J , la dose toale di 9 capsule al giorno.

Se dopo 3-4 settimane di t attamento non si riscontrano miglioramenti, la somministrazione di Estracyt va interrotta. Se invece subentrano miglioramenti del quadro clinico, la terapia con Estracyt alle dosi prima indicate va continuata per almeno 3-4 mesi, in base alla risposta terapeutica ed alla comparsa di effetti secondari.

Qualora gli effetti secondari fossero intensi, la posologia di Estracyt dovra essere opportunamente ridotta.

Nei pazienti precedentemente sottoposti a terapia ormonale, la somministrazione di Estracyt puo essere ii/z^ta senza ^crapporre intervalli di tempo.

SOVRADOSaGGIO

Benchfc fino ad oggi non siano note manifestazioni di sovradosaggio, e ragionevole attendersi in tali casi una esaltazione degli effetti collaterali del farmaco, in particolare gastrointestinali. In caso di sovradosaggio si dovra provvedere a lavanda gastrica e ad instaurare una terapia sintomatica. Nelle 6 settimane successive, si dovranno controllare i parametri ematologici e la funzionalita epatica.

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di Estracyt avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al piu vicino ospedale.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di Estracyt, rivolgersi al medico o al farmacista.

EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, Estracyt puo causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestano.

Gli effetti indesiderati piu comuni includono ginecomastia ed impotenza, nausea/vomito e ritenzione di liquidi/edema.

Gli effetti indesiderati piu gravi sono tromboembolismo, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia e, raramente, edema angioneurotico.

Le reazioni avverse sono riportate secondo il sistema di classificazione sistemica organica MedDRA. Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, leucopenia, trombocitopenia si verificano raramente.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilita.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ritenzione di liquidi.

Disturbi psichiatrici: confusione e depressione si verificano raramente.

Patologie del sistema nervoso: cefalea e letargia si verificano raram ent~.

Patologie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica, infarto del miocardio. Patologie vascolari: ipertensione, tromboembolismo.

Patologie gastrointestinali: nausea e vomito, diarrea (specialmente nelle prime due settimane di tratamento).

Patologie epatobiliari: compromissione della funzionalita epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: rash cutaneo allergico.

Edema angioneurotico (edema di Quincke, ec’.ma l. ringeo) puo verificarsi raramente. In molti dei casi riportati, tra cui uno fatale, i pazienti assumevano contemporaneamente ACE-inibitori. In caso di edema angioneurotico la terapia con Es.rac ^Tt d^ve essere immediatamente interrotta.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: debolezza muscolare si verifica raramente.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia, impotenza.

In rari casi e stato riscntrato l¹ aumento transitorio dei tassi ematici delle transaminasi e della bilirubina.

Il rispetto delle istr . ion c nte .ute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

Se uno qualsi-si degl effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

SCAI enZa E C ONSERVAZIONE

Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulla confezione.

ATTENZIONE: Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza piu. Questo aiutera a proteggere l’ambiente.

COMPOSIZIONE

Ogni capsula contiene: principio attivo: estramustina fosfato sodico monoidrato 156,7 mg pari a estramustina fosfato 140 mg.

Eccipienti: sodio laurilsolfato, silice colloidale anidra, magnesio stearato, talco, gelatina, titanio diossido (E 171).

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

Capsule rigide.

USO ORALE

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Italia S.r.l.

Via Isonzo 71, 04100 Latina

PRODUTTORE

Pfizer Italia S.r.l. - Localita Marino del Tronto 63100 - Ascoli Piceno (AP)

REVISIONE DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO DA PARTE D^r lL’ aGeNZIA iTALIANA DEL FARMACO: Gennaio 2009

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

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