ALLEGATOI

RIASSUNTO DELLE CARATTERISICHE DeL PRODOTTO

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio permetterá la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalitá di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Evoltra 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml di concentrato contiene 1 mg di clofarabina. Ogni flaconcino da 20 ml contiene 20 mg di clofarabina.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni flaconcino da 20 ml contiene 180 mg di sodio cloruro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida, praticamente incolore, con pH compreso tra 4,5 e 7,5 e osmolaritá compresa tra 270 e 310 mOsm/l.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

Trattamento della leucemia linublastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici in recidiva o refrattari dopo aver ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non vi siano altre possibilitá di trattamento prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura. La sicurezza e l’efficacia sono state valutate in std co.'dcti su pazienti di etá < 21 anni alla diagnosi iniziale (vedere paragrafo 5.1).

4.2    Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico con esperienza nella gestione dei pazienti affetti da leucemie acute.

Posologia

Popolazione adulta (compresi gli anziani)

Attualmente non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l’efficacia della clofarabina nei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La dose consigliata in monoterapia e di 52 mg/m² di superficie corporea somministrati per infusione endovenosa nell’arco di 2 ore, ogni giorno per 5 giorni consecutivi. La superficie corporea deve essere calcolata in base all’ altezza e al peso effettivi del paziente prima dell’inizio di ciascun ciclo. I cicli di trattamento devono essere ripetuti ogni 2-6 settimane (dal giorno di inizio del ciclo precedente) dopo il recupero di una emopoiesi normale (cioe ANC > 0,75 x 10⁹/l) e il ritorno al livello basale di funzionamento degli organi. Una riduzione della dose del 25% puo essere giustificata nei pazienti che sperimentano tossicitá significative. Attualmente l’esperienza della somministrazione ai pazienti di piú di 3 cicli di trattamento e limitata (vedere paragrafo 4.4).

La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina, ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Bambini (peso < 20 kg): deve essere preso in considerazione il prolungamento del tempo di infusione oltre le 2 ore per cercare di ridurre i sintomi di ansia e irritabilitá ed evitare concentrazioni massime di clofarabina eccessivamente elevate (vedere paragrafo 5.2).

Bambini (< 1 anno di eta): non ci sono dati sulla farmacocinetica, la sicurezza o l’efficacia della clofarabina nei bambini di questa etá. Quindi, una raccomandazione sul dosaggio sicuro ed efficace per i pazienti di etá < 1 anno, e ancora da definire.

Pazienti con insufficienza renale: i limitati dati disponibili indicano che la clofarabina si puo accumulare nei pazienti con clearance della creatinina ridotta (vedere paragraf 4.4 e 5.2). La clofarabina e controindicata nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3) e deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a ^roc;rai' (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30 - <60 ml/min) richiedono una riduzione della dose del 50% (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza epatica: non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l’ULN e AST e ALT > 5 voP~ 1’UTn, e il fegato e un potenziale organo bersaglio per la tossicitá. Per questo la clofarabina e controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3) e deve essere usata on cautela nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).

Riduzione della dose nei pazienti che r'ese^tano tossicitá ematologiche: qualora l’ANC non si ristabilisca entro 6 settimane dall’inizio di un ciclo di trattamento, deve essere effettuato un aspirato midollare o biopsia, per accertare una possibile malattia refrattaria. Se non ci sono segni di leucemia persistente si racccmand, A ridun' del 25% il dosaggio del ciclo successivo rispetto al precedente, una volta recuperato un livello di ANC > 0,75 x 10⁹/l. Se i pazienti presentano una ANC < 0,5 x 10⁹/l per piú di 4 settimane dall’inizio dell’ultimo ciclo si raccomanda di ridurre del 25% la dose del ciclo successivo.

Riduzione della dose p'er i pazienti che presentano tossicitá non ematologiche

Eventi infettivi: se un paziente sviluppa un’infezione clinicamente significativa si puo interrompere il trattamento c>n la clofarabina fino a quando l’infezione non sia clinicamente sotto controllo. A quel punto si puo iniziare di nuovo il trattamento alla dose pieno. Nel caso di una seconda infezione clinicamente significativa si deve sospendere il trattamento con la clofarabina fino a quando l’infezione non sia clinicamente sotto controllo e quindi lo si puo riprendere riducendo la dose del 25%.

Eventi non infettivi: se un paziente presenta una o piú tossicitá severe (tossicitá di grado 3 secondo i criteri comuni di tossicitá (CTC, Common Toxicity Criteria) del National Cancer Institute (NCI) statunitense, esclusi nausea e vomito) il trattamento deve essere procrastinato fino a quando le tossicitá non consentano il ritorno ai parametri iniziali o cessino di essere severe e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina ad una dose ridotta del 25%.

Se un paziente va incontro alla stesso tipo di tossicitá grave in una seconda occasione, il trattamento deve essere procrastinato fino a quando la tossicitá non consenta il ritorno ai parametri iniziali o cessi di essere grave e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina ad una dose ridotta di un ulteriore 25%.

Qualunque paziente che vada incontro a una tossicitá grave per una terza volta, una tossicitá grave che non si risolva entro 14 giorni (vedere sopra le esclusioni), o una tossicitá potenzialmente fatale o invalidante (tossicitá di grado 4 secondo i CTC dell’NCI statunitense) deve essere sospeso dal trattamento con la clofarabina (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Il dosaggio consigliato deve essere somministrato per infusione endovenosa, anche se negli studi clinici in corso e stato somministrato attraverso un catetere venoso centrale. Evoltra non deve essere miscelato con altri medicinali né somministrato in concomitanza impiegando la stessa linea endovenosa (vedere paragrafo 6.2).

4.3    Controindicazioni

Ipersensibilitá alla clofarabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso in pazienti con grave insufficienza renale o epatica.

Si deve interrompere l’allattamento al seno prima, durante e dopo il trattamento con Evoltra (vedere paragrafo 4.6).

4.4    Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Evoltra e un potente agente antineopustKo cle pó causare notevoli reazioni avverse di tipo ematologico e non ematologico (ve^re paragrf 4.8).

Nei pazienti in trattamento con clofarabina e necessario effettuare un attento monitoraggio dei seguenti parametri:

•    Emocromo completo e conta delle piastrine a intervalli regolari, piú frequentemente nei pazienti che sviluppano citopenie.

•    Funzione renale ed epatica prima e durante il trattamento attivo e dopo la terapia. Sospendere immediatam ^nte la clofarabina in presenza di aumenti sostanziali della creatinina o della bilirubina.

•    Condizioni respiratorie, pressione arteriosa, equilibrio idroelettrolitico e peso durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina e immediatamente dopo.

D ve essere p-evista la possibilitá di una soppressione del midollo osseo, che e in genere reversibile e sembra essere dose-dipendente. Nei pazienti trattati con clofarabina, e stata osservata una grave soppressione del midollo osseo che include neutropenia, anemia e trombocitopenia. E’ stata osservata emorragia, inclusa quella cerebrale, gastrointestinale e polmonare, che potrebbe essere associata ad esito fatale. La maggior parte dei casi erano associati a trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8).

Inoltre, all’inizio del trattamento, la maggioranza dei pazienti degli studi clinici ha evidenziato un deterioramento ematologico come manifestazione della leucemia. A causa della condizione immunocompromessa preesistente di tali pazienti e della neutropenia prolungata che puó manifestarsi a seguito del trattamento con clofarabina, i pazienti presentano un rischio maggiore di sviluppare gravi infezioni opportunistiche, tra cui gravi sepsi con esiti potenzialmente fatali. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione, in modo da ricevere cure immediate.

Durante il trattamento con clofarabina, sono state riportate enterocoliti, inclusa la colite neutropenica, tiflite, e la colite da C. difficile. Cio si e verificato piú frequentemente entro 30 giorni dal trattamento e nel contesto di una chemioterapia di associazione. L’enterocolite puo condurre a necrosi, perforazione

0    complicazioni settiche e puo essere associata a esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di enterocolite.

Sono state riportate sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). La clofarabina deve essere sospesa laddove si sospetti eritema esfoliativo o bolloso o laddove si sospetti SJS o TEN.

La somministrazione di clofarabina comporta una riduzione rapida delle cellule leucemiche periferiche. Nei pazienti sottoposti al trattamento con la clofarabina e necessario valutare e tenere sotto controllo i segni e i sintomi della sindrome da lisi tumorale e del rilascio di citochine (es. tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) che potrebbero evolvere nella sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), nella sindrome da aumentata permeabilita capillare e/o nella disfunzione d’organo (vedere paragrafo 4.8).

•    Deve essere considerata la somministrazione profilattica di allopurinolo qualora si preveda un’iperuricemia (lisi tumorale).

•    Nel corso del periodo di somministrazione di 5 giorni della clofarabina, i pazienti devono ricevere fluidi per via endovenosa al fine di ridurre gli effetti della lisi tumorale e di altri eventi.

•    L’utilizzo di steroidi a fini profilattici (per es. 100 mg/m² di idrocoiJsone dal 1° al 3° giorno) puo rivelarsi utile per prevenire segni o sintomi di SIRS o di a'-mei/ata permeabilita capillare.

Qualora i pazienti mostrino segni o sintomi iniziali di SIRS/sindrome da aumentata permeabilita capillare o una notevole disfunzione d’organo si deve imm’diai'mente sospendere la clofarabina e si devono prendere adeguate misure di supporto. Inoltre, il trattamento con clofarabina deve essere interrotto qualora il paziente sviluppi un’ipotemione rn qualsiasi motivo durante i 5 giorni di somministrazione. Un ulteriore trattamento con clofarabina, di solito ad una dose inferiore, puo essere preso in considerazione quando i pa^enti s siano stabilizzati e la funzione d’organo sia tornata ai livelli iniziali.

La maggior parte dei pazienti che ^sp^deno alla clofarabina ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento.

1    pazienti cardiopatici e coloro che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono 'ssere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Non esistono studi clinici sui pazienti pediatrici con insufficienza renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica > 2 volte l’ULN per l’eta) e la clofarabina viene escreta principalmente aNa-verso i rni. I dati farmacocinetici indicano che la clofarabina si puo accumulare nei pazienti con una rfofa clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2). Quindi, la clofarabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2 per aggiustamenti della dose) . Il profilo di sicurezza della clofarabina non e stato determinato nei pazienti con una grave insufficienza renale o nei pazienti con terapia sostitutiva renale (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante dei medicinali associati a tossicita renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B, metotrexato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus), aciclovir e valganciclovir, deve essere evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina; dare precedenza ai medicinali non considerati nefrotossici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

E’ stato osservato che la frequenza e la gravita delle reazioni avverse, in particolare infezione, mielosopressione (neutropenia) ed epatotossicita, sono aumentate quando clofarabina e usata in associazione. Perció, i pazienti devono essere strettamente monitorati quando clofarabina e usata in regimi combinati.

I pazienti che assumono clofarabina possono manifestare vomito e diarrea; devono pertanto essere consigliati in merito a misure appropriate per evitare la disidratazione. I pazienti devono essere istruiti a cercare l’assistenza medica qualora manifestino sintomi quali vertigine, episodi di svenimento o riduzione della produzione di urina. Dovranno essere considerati medicinali antiemetici profilattici.

Non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l’ULN e AST e ALT > 5 volte l’ULN) e il fegato e un potenziale organo bersaglio per la tossicitá. Per questo si raccomanda cautela nell’uso della clofarabina nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragraf! 4.2 e 4.3). Nei limiti del possibile l’uso concomitante dei medicin?^,: associati a tossicitá epatica deve essere evitato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Se un paziente manifesta una tossicitá ematologica con neutropenia di grado 4 (ANC <0,5 x 10⁹/l) per una durata >4 settimane, la dose dovrá essere ridotta del 25% per il ciclo successivo.

Qualunque paziente che sperimenti una tossicitá grave non ematologica (tossicťá < gndc 3 econdo i CTC dell’NCI statunitense) per una terza volta, una tossicitá grave che non si risdva mtK 14 giorni (esclusi nausea e vomito) o una tossicitá non ematologica non infettiva potenzialmente fatale o invalidante (tossicitá di grado 4 secondo i CTC dell’NCI statunitense) deve essere sospeso dal trattamento con clofarabina (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) possono presentare un rischio maggiore di epatotossicitá indicativa di una malattia veno-occlusiva (VOD) a seguito del trattamento con clofarabina (40 mg/m²) se usata in associazione con etoposide (100 mg/m²) e ciclofosfamide (440 mg/m²). Durante il periodo post-marketing, a seguito del trattamento con clofarabina, gravi reazioni avverse epatotossiche di VOD sono state associate ad esito fatale in pazienti pediatrici e adulti. La maggio* _rⁿrte íei pazienti hanno ricevuto regimi di condizionamento, che includono busulfan, mef'lan, e/o ’• combinazione ciclofosfamide e irradiazione total body. In uno studio di associazione di fase 1/2 di clofarabina in pazienti pediatrici con leucemia acuta recidiva o refrattaria sono stati Epo^at gra i eventi epatotossici.

Al momento i dati sulla sicurezza e l’efficacia della clofarabina somministrata per piú di 3 cicli di trattamento sono limitati.

Ogni flaconcino di Evoltra contiene 180 mg di sodio cloruro, equivalenti a 3,08 mmol (o 70,77 mg) di sodio e di ció va tenuto conto nei pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Fino ad oggi n^n sono stati effettuati studi formali di interazione con la clofarabina. Tuttavia non sono note int-azini cbmcamente significative con altri medicinali o con test di laboratorio.

La clofarabina non e metabolizzata in quantitá rilevabili dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) per cui e improbabile che interagisca con principi attivi che inibiscono o inducono gli enzimi del cmcromo P450. Inoltre, alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con l’infusione endovenosa di 52 mg/m²/die e improbabile che la clofarabina inibisca qualcuna delle cinque principali isoforme umane del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) o che induca 2 di queste isoforme (1A2 e 3A4). Di conseguenza non ci si aspetta che influisca sul metabolismo dei principi attivi noti come substrati di questi enzimi.

La clofarabina e escreta prevalentemente attraverso i reni, per cui l’uso concomitante dei medicinali associati a tossicitá renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B, metotrexato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, (ciclosporina, tacrolimus), aciclovir e valganciclovir, va evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Il fegato e un potenziale organo bersaglio per la tossicitá, pertanto nei limiti del possibile deve essere evitato l’uso concomitante dei medicinali associati a tossicitá epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

I pazienti che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.6    Fertilita, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli nomini e nelle donne

Durante il trattamento le donne in etá fertile e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare '’etodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l’uso della clofarabina in donne in gravidanza. Gli stud con.odi su animali hanno evidenziato una tossicitá riproduttiva compresa la teratogenicitá (vedere paragrafo 5.3). La clofarabina puo causare gravi anomalie congenite se somministrata durante la gravidanza. Quindi Evoltra non deve essere usato in gravidanza, soprattutto nel primo trimestre, s' non indubbiamente necessario (cioe solo se il potenziale vantaggio per la madre sia superiore al rischio per il feto). Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con la clofarabina, deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Allattamento

Non si sa se la clofarabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. L’escrezione della clofarabina nel latte non e stata studiata negli animali. Tut.avia ' causa della possibilitá di gravi reazioni avverse in bambini allattati, l’allattamento ,l seno de^e essere sospeso prima, durante e dopo il trattamento con Evoltra (vedere paragrafo 4.3).

Fertilitá

Tossicitá correlate alla dose sono state osservate sugli organi riproduttivi maschili nei topi, nei ratti e nei cani e sugli organi riproduttivi femminili nei topi (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti del trattamento con la clofarabina sulla fertili⁺á un ana non sono noti per cui e necessario discutere della pianificazione delle nascite con i pazienti nei: odi rieg'ati.

4.7    Effetti sulla capa^ta di gu'da.e veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condtti stub sugli effetti della clofarabina sulla capacitá di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere avvisati della possibilitá di sviluppare effetti indesiderati come capogiro, senso di testa vuota o episodi di svenimento durante il trattamento e di non guidare né far funzionare macchinari in tali circostanze.

4.8    Eti^tti ^:nd';iderati

Le informazioni fornite si basano sui dati provenienti da studi clinici nei quali 115 pazienti (di etá > 1 e < 21 anni) affetti da LLA o da leucemia mieloide acuta (LMA) sono stati trattati con almeno una dose di clofarabina alla dose raccomandata di 52 mg/m² die x 5. Le reazioni avverse sono elencate nella tabella in basso in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza (molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Le reazioni avverse riportate durante il periodo che segue l’immissione in commercio sono anch’esse incluse nella tabella in basso, sotto la categoria di frequenza "non nota" (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna suddivisione di frequenza, le reazioni avverse vengono presentate in ordine di gravitá decrescente.

Nei pazienti con LLA o LMA in fase avanzata puo essere difficile valutare la causalitá degli eventi avversi in presenza di condizioni mediche che possono confondere, per la varietá dei sintomi correlati alla malattia sottostante, alla progressione e alla somministrazione concomitante di numerosi medicinali.

Quasi tutti i pazienti (98%) hanno manifestato almeno un evento avverso considerato dallo sperimentatore dello studio come correlato alla clofarabina. I piú frequenti sono stati nausea (61% dei pazienti), vomito (59%), neutropenia febbrile (35%), cefalea (24%), eruzione cutanea (21%), diarrea (20%), prurito (20%), febbre (19%), sindrome da eritrodisestesia palmo plantare (15%), stanchezza (14%), ansia (12%), infiammazione delle mucose (11%) e vampate (11%). Sessantotto pazienti (59%) hanno manifestato almeno un evento avverso grave correlato alla clofarabina. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un’iperbilirubinemia di grado 4 considerata correlata alla clofarabina dopo aver assunto 52 mg/m²/die di clofarabina. Tre pazienti sono morti a causa di eventi avversi considerati dallo sperimentatore principale come correlati al trattamento con la clofarabina: uno per stress respiratorio, danno epatocellulare e sindrome da aumentata permeabilita capillae; un paziente per sepsi VRE e insufficienza multiorgano; un paziente per shock settico e insufficienza multiorgano.

Reazioni avverse considerate correlate alla clofarabina riportate con frequenze > 1/100 (cioe in > 1/115 pazienti) negli studi clinici _e dopo la commercializzazione_

Infezioni e infestazioni	Comuni: shock settico*, sepsi, batteriemia, polmonite, herpes zoster, herpes simplex, candidosi orale Frequenza sconosciuta: coliti da C. difficile
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comuni: sindrome della lisi tumorale*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comuni: neutropenia febbrile Comuni: neutropenia
Disturbi del sistema immunitario	Comuni: ipersensibilitá
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comuni: anoressia, diminuzione dell’appetito, disidratazione Frequenza non nota: iponatremia.
Disturbi psichiatrici	Molto comuni: ansia Comuni: agitazione, irrequietezza, alterazione dello stato mentale
Patologie del sistema nervoso	Molto comuni: cefalea Comuni: sonnolenza, neuropatia periferica, parestesia, capogiro, tremore
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comuni: ipoacusia
Patologie cardiache	Comuni: effusione pericardica*, tachicardia*
Patologie vascolari	Molto comuni: vampate* Comuni: ipotensione*,sindrome da aumentata permeabilitá capillare, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comum. distress *espiratorio, epistassi, dispnea, tachipnea, tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comuni: vomito, nausea, diarrea Comuni: emorragia del cavo orale, sanguinamento gengivale, ematemesi, dolore addominale, stomatite, d^ore addominale ai quadranti superiori, proctalgia, ulcere buccali Frequenza sconosciuta: pancreatiti con aumento di amilasi e lipasi sierica, enterocoliti, coliti neutropeniche, tiflite
Patologie epatobiliari	Comuni: iperbilirubinemia, ittero, malattia veno-occlusiva, incrementi dell’alanina (ALT)* e dell’aspartato (AST) aminotransferasi*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comuni: stanchezza, febbre, infiammazione delle mucose Comuni: insufficienza multiorgano, sindrome da risposta infiammatoria sistemica*, dolore, brividi, irritabilitá, edema, edema periferico, sensazione di calore, sensazione di malessere,
Patolgie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comuni: sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, prurito Comuni: eruzione maculo-papulare, petecchie, eritema, eruzione pruriginosa, esfoliazione della cute, eruzione generalizzata, alopecia, iperpigmentazione cutanea, eritema generalizzato, eruzione eritematosa, cute secca, iperidrosi Frequenza sconosciuta: sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune: dolore agli arti, mialgia,dolore alle ossa, dolore della parete toracica, artralgia, dolore al collo e alla

	schiena
Patologie renali e urinarie	Comuni: ematuria*
Esami diagnostici	Comuni: diminuzione di peso
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Comuni: contusione

* = vedere qui sotto

** = La tabella include tutte le reazioni avverse avvenute almeno due volte (2 o piú eventi (1,7%)).

Patologie del sistema emolinfopoietico: le anomalie ematologiche di laboratorio piú frequenti osservate nei pazienti trattati con clofarabina sono state anemia (83,3%; 95/114), leucopenia (87,7%; 100/114), linfopenia (82,3%; 93/113), neutropenia (63,7%; 72/113) e trombocitopenia (80,7%; 92/114). La maggioranza di questi eventi e stata di grado >3.

Durante il periodo post-marketing sono state riportate citopenie prolungate (trombocitopenia, anemia, neutropenia e leucopenia) e insufficienza del midollo osseo. Eventi emorragici sono stati osservati nel contesto della trombocitopenia. E’ stata osservata emorragia, inclusa quella cerebrale, gastrointestinale e polmonare, che potrebbe essere associata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie vascolari: sessantaquattro pazienti su 115 (55,7%) hanno p-dlur-ato dmeno un evento avverso di questo tipo. Ventitre pazienti su 115 hanno manifestato una patologia vascolare considerata correlata alla clofarabina, tra le quali sono state riportate con maggiore frequenza le vampate (13 eventi; non gravi) e l’ipotensione (5 eventi; tutti considerati grav' veden paragrafo 4.4). Tuttavia, la maggior parte di questi eventi ipotensivi e stata riportata in pazienti con gravi infezioni confondenti.

Patologie cardiache: il 50% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso di questo tipo. Undici eventi su 115 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno e risultato essere grave e quello riportato con maggiore frequenza e stata la tachicardia (35%) (vedere paragrafo 4.4). La tachicardia, presente nel 6,1% di pazienti (7/115), e stata considerata come correlata alla clofarabina. Gran parte degli eventi avversi cardiaci e stata riportata nei primi 2 cicli.

L’effusione pericardica e la pericardii sono :.ak riportate come evento avverso nel 9% (10/115) dei pazienti. Tre di questi eventi sono sai in seguii alutati come correlati alla clofarabina: effusione pericardica (2 eventi; 1 dei quali grave) e pericardite (1 evento; non grave). Nella maggior parte dei pazienti (8/10) l’effusione pedc^-dica e la pericardite sono state giudicate asintomatiche e di scarsa o nessuna significativitá clinica a2a vdutazione ecocardiografica. Tuttavia, l’effusione pericardica e stata clinicamente significativa in 2 pazienti, con una qualche compromissione emodinamica associata.

Infezioni e infestazioni: il 48% dei pazienti presentava una o piú infezioni in corso prima di sottoporsi al trattamento c^n la c’ofaiabina. L’83% totale dei pazienti ha sviluppato almeno un’infezione dopo aver assunto la clofarabina, incluse infezioni micotiche, virali e batteriche (vedere paragrafo 4.4). Ventuno eventi (18,3%) sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali l’infezione collegata al cate* - e (' evento), la sepsi (2 eventi) e lo shock settico (2 eventi; 1 paziente e morto (vedi sopra)) sono stati considerati gravi.

Durante il periodo post-marketing sono state riportate infezioni batteriche, fungine e virali che potreobero essere fatali. Queste infezioni potrebbero condurre a shock settico, insufficienza respiratoria, insufficienza renale e/o insufficienza multiorgano.

Patologie renali e urinarie: quarantuno dei 115 pazienti (35,7%) hanno sviluppato almeno un evento avverso di questo tipo. La tossicitá renale prevalente nei pazienti pediatrici e stata la creatinina Nell’8% dei pazienti e avvenuta una elevazione della creatinina di grado 3 o 4. Medicinali nefrotossici, lisi tumorale e lisi tumorale con iperuricemia possono contribuire alla tossicitá renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.). L’ematuria e stata osservata nel 13% dei pazienti complessivi. Quattro eventi avversi renali in 115 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno dei quali grave; ematuria (3 eventi) e insufficienza renale acuta (1 evento), (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Patologie epatobiliari: il fegato e un possibile organo bersaglio per la tossicitá della clofarabina e il 25,2% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Patologie epatobiliari" (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sei eventi sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali la colecistite acuta (1 evento), la colelitiasi (1 evento), il danno epatocellulare (1 evento; il paziente e deceduto (vedi sopra)) e l’iperbilirubinemia (1 evento; il paziente ha sospeso la terapia (vedi sopra)) sono stati considerati gravi. Due rapporti pediatrici (1,7%) di malattia veno-occlusiva (VOD) sono stati considerati correlati al farmaco dello studio.

Casi di VOD riportati durante il periodo post-marketing in pazienti pediatrici e adulti sono stati associati a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Inoltre, in 50/113 pazienti in trattamento con la clofarabina si e verificato un aumento dell’ALT, in 36/100 un aumento dell’AST e in 15/114 un aumento della bilirubina valutati almeno come se^ren (almeno di grado 3 secondo i CTC dell’NCI statunitense). Nella maggior parte dei casi, gli aumenti dell’ALT e dell’AST si sono verificati entro 10 giorni dalla somministrazione della clofarabina, ritornando a < grado 2 entro 15 giorni. Laddove erano disponibili dati di follow-up, la maggioranza degli aumenti di bilirubina e ritornata a < grado 2 entro 10 giorni.

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) o sindrome da aumentať pci.mcaL'lita capillare: la SIRS e la sindrome da aumentata permeabilitá capillare (segni e sintomi di rilascio di citochine, per es. tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) sono state riportate come evento avverso nel 5% (6/115) dei pazienti pediatrici (5 LLA, 1 LMA) (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati tredici eventi di sindrome da lisi tumorale, sindrome da aumentata permeabilitá c'pillare o SIRS, di cui SIRS (2 eventi; entrambi considerati gravi), sindrome da aumentata permeabilitá capillare (4 eventi; di cui 3 considerati gravi e correlati) e sindrome della lisi tumorale (7 eventi; 6 dei quali considerati correlati e 3 considerati gravi).

Casi di sindrome da aumentata permeabilitá capillare riportati durante il periodo post-marketing sono stati associati a un esito fatale (vedere paragraf- 4.4).

Patologie gastrointestinali:

Durante il trattamento con clofarabina sono stati riportati casi di enterocolite, inclusa colite neutropenica, tiflite, e colite da C. difficile. L’enterocolite puo condurre a necrosi, perforazione o complicazioni settiche e puo essere associata a esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Sono state riportate sinorom ' di Stevens - Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), inclusi casi fatali, in pazienti che ricevevano o erano stati trattati di recente con clofarabina. Sono state riportate anche altre condizioni esfoliative.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e impvrtai⁺e, in o anto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del m eJícinale. ^gli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sis^em- nazioiale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Tuttavia e prevedibile che tra i possibili sintomi da sovradosaggio figurino nausea, vomito, diarrea e soppressione grave del midollo osseo. Fino ad oggi la massima dose giornaliera somministrata nell’uomo e stata di 70 mg/m² per 5 giorni consecutivi (2 pazienti pediatrici con LLA). Tra le tossicitá osservate in questi pazienti: vomito, iperbilirubinemia, incremento dei livelli delle transaminasi ed eruzione maculo-papulare.

Non esiste una terapia con un antidoto specifico. Si raccomanda la sospensione immediata del trattamento, un’attenta osservazione e l’assunzione di adeguate misure di supporto.

5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprieta farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, codice ATC L01BB06

Meccanismo d’azione: la clofarabina e un nucleoside purinico che agisce come antimetabolita. Si ritiene che esplichi Eattivitá antitumorale attraverso 3 meccanismi:

•    l’inibizione della DNA polimerasi a in modo da interrompere l’allungamento della catena del DNA e/o la sintesi e la riparazione del DNA.

•    l’inibizione della ribonucleotide riduttasi in modo da ridurre la quantitá di deossir.cNtide trifosfato (dNTP) cellulare disponibile

•    la disintegrazione della membrana mitocondriale con il rilascio del citocromo C e di altri fattori proapoptotici che porta alla morte programmata della cellula anche nei linfociti non in fase di divisione.

In primo luogo la clofarabina deve diffondere o essere trasportata all’interno delle cellule bersaglio dove viene fosforilata in modo sequenziale a mono- e difosfato dalle chinasi intracellulari fino a trasformarsi nel coniugato attivo, la clofarabina 5’-trifosfato. L clofarabina possiede un’elevata affinitá per uno degli enzimi fosforilanti di attivazione la deossicitidina chinasi, superiore a quella del substrato naturale deossicitidina.

Inoltre la clofarabina e dotata di maggiore resistenza alla degradazione cellulare da parte dell’adenosina deaminasi e di una ridotta sensibilitá al clivaggio fosforolitico rispetto ad altri principi attivi della sua classe mentre l’affinitá della clofarabina trifosfato per la DNA polimerasi a e la ribonuocleotide riduttasi e simile o superiore a quella della deossiadenosina trifosfato.

Effetti farmacodinamici: studi in vitro nanno dim strato che la clofarabina inibisce la crescita cellulare ed e citotossica per diversi tipi di linee cellulari di neoplasie solide ed ematologiche in rapida proliferazione. E risultata atova >ncht, ne. confronti di linfociti e macrofagi quiescenti. Inoltre la clofarabina ha ritardato la crescita tumorale e, in alcuni casi, ha determinate la regressione del tumore in una gamma di xenotr?pianti di ,umo.i umani e murini impiantati nei topi.

Efficacia e sicurezza clinica:

Efficacia clinica: per rendere possibile una valutazione sistematica delle risposte osservate nei pazienti, un gruppo indipendente per la revisione delle risposte (IRRP, Independent Response Review Panel) ha fissato i seguenti livelli di risposta sulla base delle definizioni fornite dal Children’s Oncology Group:

RC = remissione completa	Pazienti che abbiano soddisfatto i seguenti criteri: •    nessuna evidenza di blasti circolanti né di malattia extramidollare •    un midollo osseo M1 (< 5% di blasti) •    recupero del numero delle cellule periferiche (piastrine > 100 x 109/l e ANC > 1,0 x 109/l)
RCp = remissione completa in assenza di recupero totale delle piastrine	• pazienti che abbiano soddisfatto tutti i criteri per una RC fatta eccezione per il recupero di un nunem di piastrine > 100 x 109/l
RP = remissione parziale	Pazienti che abbiano soddisfatto i seguenti criteri: •    completa scomparsa dei blasti circolanti •    un midollo osseo M2 (> 5% ~ < 25% di blasti) e cellule progenitrici dďaspett' ^oimale •    un midollo osseo M1 senza i requisiti per la RC o la RCp
Tasso di remissione complessivo	• (numero di pazienti con RC + numero di pazienti con RCp ) n- num’ro di pazienti idonei trattati con la clofarabina

La sicurezza e l’efficacia della clofarabina sono stu v.'utati in uno studio di fase I, in aperto, non comparativo, a intensificazione di dose, su 25 pazienti pediatrici affetti da leucemia recidivante o refrattaria (17 LLA; 8 LMA) che non avevano risposto alla terapia standard o per i quali non era disponibile alcuna altra terapia. Si e iniziato somministrando 11,25 mg/m²/die per poi passare a 15, 30, 40, 52 e 70 mg/m²/die, per infusione endovenosa 'er 5 giorni ogni 2-6 settimane, in base alla tossicitá e alla risposta. Nove dei 17 pazient feN da Lla sono stati trattati con 52 mg/m²/die di clofarabina. Dei 17 pazienti affetti da LLA, 2 hanno ottenuto una remissione completa (12%; RC) e 2 una remissione parziale (12%; RP) a dosi dive se. In questo studio le tossicitá dose limitanti sono state l’iperbilirubinemia, elevati livell di transaminasi e l’eruzione maculo-papulare sviluppati a 70 mg/m²/die (2 pazienti con LLA; vedere paragrafo 4.9).

Per determinare il tasso di remissione complessivo in pazienti pesantemente pretrattati (etá < 21 anni al momento della diagnosi iniziale) affetti da LLA recidivante o refrattaria definita in base alla classificazione franco-statunitense-britannica e stato condotto uno studio multicentrico, di fase II, in aperto, no. comparativo sulla clofarabina. La dose massima tollerata individuata nello studio di fase I descritto sopra di 52 mg/m²/die di clofarabina e stata somministrata per infusione endovenosa per 5 giorni consmuii.i ogni 2-6 settimane. La tabella qui sotto riassume i principali risultati di efficacia di questo studio.

I pazienti affetti da LLA non dovevano essere idonei a un trattamento con maggiori potenzialitá curative e dovevano presentare almeno la seconda recidiva o una forma refrattaria, cioe che non aveva raggiunto la remissione dopo almeno due regimi terapeutici precedenti. Prima del reclutamento nello studio 58 dei 61 pazienti (95%) avevano assunto da 2 a 4 diversi regimi di induzione e 18/61 (30%) di questi pazienti si erano sottoposti ad almeno un trapianto di cellule staminali ematologiche (TCSE) in precedenza. L’etá mediana dei pazienti trattati (37 di sesso maschile, 24 di sesso femminile) e stata di 12 anni.

La somministrazione della clofarabina ha dato luogo a una marcata e rapida riduzione delle cellule leucemiche periferiche in 31 dei 33 pazienti (94%) che avevano una conta assoluta dei blasti misurabile all’inizio. Alla data di interruzione per la raccolta dei dati i 12 pazienti che hanno ottenuto una remissione complessiva (RC + RCp) avevano un tempo di sopravvivenza mediana di 66,6 settimane. Le risposte sono state osservate in immunofenotipi diversi della LLA, compresi il pre-B e il T. Benché il tasso di trapianto non fosse un endpoint dello studio, 10/61 pazienti (16%) si sono sottoposti al TCSE dopo il trattamento con la clofarabina (3 dopo aver ottenuto una RC, 2 dopo una CRp, 3 dopo una RP, 1 paziente che secondo l’IRRP non aveva risposto al trattamento e 1 che era stato considerate non valutabile dall’IRRP). Il TCSE rappresenta un fattore confondente ai fini della durata della risposta.

Risultati di efficacia dello studio pivotal su pazienti (eta < 21 anni al momento della diagnosi iniziale) con LLA recidivante o refrattaria dopo almeno due precedenti regimi di trattamento.
Tipo di risposta	Pazienti ITT* (n = 61)	Durata mediana della remissione (settimane) (IC al 95%)	Tempo alla progressione mediano (settimane)** (IC al 95%)	Sopravvivenza globale mediana (settimane) (IC al 95%)
Remissione complessiva (RC + RCp)	12 (20%)	32,0 (9,7 - 47,9)	38,2 (15,4 - 56,1)	69,5 (58,6 - /)
RC	7 (12%)	47,9 (6,1 - /)	56,’ H (13,7 - /,	h 72,4 (66,6 - /)
RCp	5 (8%)	28,6 (4,6 - 38,3)	37,0 (9,1 - 42)	53,7 ( 9,1 - /)
RP	6 (10%)	11,0 (5,0 - /)	14,4 'V - /)	33,0 (18,1 - /)
RC + RCp + RP	18 (30%)	21,5 (7,6 - 47,9)	28,7 (13,7 . 56,1)	66,6 (42,0 - /)
Insuccesso del trattamento	33 (54%)	N/D	4,0 (3,4 - 5,1)	7,6 (6,7 - 12,6)
Non valutabili	10 (16%)	N/d
Tutti i pazienti	61 (100%)	N/D	5,4 (4,0 - 6,1)	12,9 (7,9 - 18,1)
*ITT = intention to treat. **Per i pazienti vivi e in remissione al momento dell’ultimo follow up i valori sono stati censurati per l’analisi a quella data.

Dati di remissione e sopravvivenza con durata individuale per i pazienti con RC o RCp
Risposta migliore	Tempo per la RC (settimane)	Durata della remissione (settimane)	Sopravvivenza complessiva (settimane)
Pazienti non sottoposti a trapianto
RC	5,7	4,3	66,6
RC	14,3	6,1	58,6
RC	8,3	47,9	66,6
RCp	4,6	4,6	9,1
RC	3,3	58,6	72,4
RCp	3,7	11,7	53,7
Pazienti sottoposti a tra	pianto durante la remissione continuata*
RCp	8,4	11,6+	145,1+
RC	4,1	9,0+	1 11,9+
RCp	3,7	5,6+	42,0
RC	7,6	3,7+	96 3+
Pazienti sottoposti a tra	pianto dopo una terapia alternativa o una recidV*
RCp	4,0	35,4	113,3+**
RC	4,0	9,7	89 4***
* Durata della remissione considerata al momento del trapianto ** Pazienti che hanno ricevuto un trapianto a seguito di una nrapia al'ernat>" *** Pazienti che hanno ricevuto un trapianto a seguito di una. reGdiva

Questo medicinale e stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Cio significa che data la rarita della malattia non e stato possibile ottenere informazioni compete su questo medicinale.

L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminera annualmente qualsiasi nuova informazione che si rendera disponibile sul medicinale e questo Riassunto .Jle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verra aggiornato, se necessario.

5.2 Proprieta farmacocinetiche

La farmacocinetica della clofarabLa e "tata sudiata in 40 pazienti di eta compresa fra 2 e 19 anni con una LLA o LMA recidivante o refrattaria. I pazienti sono stati reclutati in un unico studio di fase I (n = 12) o in due studi di fase II (n = 14 / n = 14) sulla sicurezza e l’efficacia e sono stati trattati con dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa (vedere paragrafo 5.1).

Farmacocinetica in pazienti di eta compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa
Parametro	Stime basate su analisi non compartimentale (n = 14 / n = 14)	Stime basate su altra analisi
Distribuzione:
Volume di distribuzione (allo steady state)	172 l/m2
Legame con le proteine plasmatiche		47,1%
Albumina		27,0%
Eliminazione:
P emivita della clofarabina	5,2 ore
Emivita della clofarabina trifosfato		> 24 ore
Clearance sistemica	28,8 l/h/m2
Clearance renale	10,8 l/h/m2
Quantita escreta nelle urine	57%

L’analisi multivariata ha dimostrato che la farmacocinetica della clofarabina e in funzione del peso; e stata individuata una certa influenza del numero dei globuli bianchi (GB) sulla farmacocinetica che pero non e stata considerata sufficiente a personalizzare il regime del paziente sulla base del numero dei GB. L’infusione endovenosa di 52 mg/m² di clofarabina ha determinate un’esposizione equivalente in un ampio intervallo di pesi. Tuttavia la C_max e inversamente proporzionale al peso del paziente e quindi nei bambini piccoli la C_max alla fine dell’infusione puo essere piú elevata rispetto a un bambino tipo di 40 kg al quale venga somministrata la stessa dose di clofarabina per m². Di conseguenza nei bambini di peso inferiore a 20 Kg si deve considerare la possibilitá di prolungare i tempi di infusione (vedere paragrafo 4.2).

L’eliminazione della clofarabina avviene tramite escrezione renale e non renale. Dopo 24 ore, il 60% circa della dose viene escreta immodificata nelle urine. I tassi di clearance della clofarabina sembrano essere piú elevati rispetto alla velocitá di filtrazione glomerulare facendo pensare alla filtrazione e alla secrezione tubulare come meccanismi di eliminazione renale. Comunque, dal momento che no” e possibile individuare un metabolismo della clofarabina da parte del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP), le vie di eliminazione non renali sono per ora sconosciute.

Al momento non esistono differenze apparenti nella farmacocinetica tra pazienti con LLA o LiMa, o tra soggetti di sesso maschile e femminile.

In questa popolazione di pazienti non e stata accertata alcuna correlazione tra l’esposizione alla clofarabina o alla clofarabina trifosfato e l’efficacia o la tossicitá.

Speciali gruppi di pazienti:

Adulti (di eta > 21 anni e < 65 anni): al momento non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l’efficacia della clofarabina nei pazienti adulti. Tuttavia la farmacocinetica della clofarabina in soggetti adulti con LMA recidivante o refrattaria dopo somministr^zion, di una singola dose di 40 mg/m² di clofarabina, per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, e risultata simile a quella descritta nei pazienti di etá compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMa recidivante o refrattaria dopo somministrazione di 52 mg/m² di clofarabina, per n'fuAor* endovenosa nell’arco di 2 ore per 5 giorni consecutivi.

Pazienti anziani (> 65 anni): al momento non i sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l’efficacia della clofarabina nei pa.ien.^; di etá pari o superiore ai 65 anni.

Pazienti con insufficienza renale: A tutt’oggi i dati sulla farmacocinetica della clofarabina nei pazienti pediatrici con clearance della creamina ridotta sono limitati. Tuttavia questi dati indicano un possibile accumulo della clofarabina in questi pazienti (vedere il grafico qui sotto). ¹

AUCo-24 ore della clofarabina in base alla clearance della creatinina stimata all’ingresso in pazienti di eta compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria (n = 11 / n = 12) dopo somministrazione di dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa (stima della clearance della creatinina con la formula di Schwartz)

3000

^AUC0-24 ore    ²⁵⁰⁰

della clofarabina

(ng*h/ml)    2000

1500 1000 500 0

Clerance della creatinina stimata (ml/min )

Pazienti con insufficienza epatica: non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l’ULN, e AST e ALT > 5 volte l’ULN) e il ft^ato e un potenziale organo bersaglio per la tossicitá (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicologia sulla clofarabina nei topi, nei ratti e nei cani hanno identificato nei tessuti in rapida proliferazione i principali organi bersaglio della tossicitá.

Nei ratti sono stati osservati vfte.b cardiac compatibili con cardiomiopatia che hanno contribuito alla comparsa di scompenso cardiac' do^o cicli ripetuti di trattamento. L’incidenza di queste tossicitá e risultata correlata sia alla dose di clofarabina somministrata che alla durata del trattamento. Le tossicitá sono state riportate a 'ível! di esposizione (C_max) piů elevati di circa 7-13 volte (dopo 3 o piů cicli di somministrazione) o di 16-35 volte (dopo uno o piů cicli di somministrazione) rispetto alle esposizioni cliniche. Gli effetti m.iimi osservati con dosaggi inferiori suggeriscono l’esistenza di una soglia per le tossicitá cardiache e la farmacocinetica plasmatica non lineare nel ratto puo avere un ruolo negli effetti osservati. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e noto.

Nei ratti e stata riportata nefropatia glomerulare per livelli di esposizione da 3 a 5 volte superiori all’AUC clinica dopo 6 cicli di somministrazione della clofarabina. La patologia era caratterizzata da un ve-e Lpessii ento della membrana basale del glomerulo con danno tubulare di scarsa entitá e non era as'ociata a modificazioni ematochimiche.

Effetti sul fegato sono stati osservati nei ratti dopo somministrazione cronica di clofarabina. Questi rappresentano probabilmente la superimposizione di alterazioni di tipo degenerativo e rigenerativo come risultato dei cicli di trattamento, e non sono risultati associati a modificazioni ematochimiche. Evidenze istologiche degli effetti sul fegato sono state osservate nei cani dopo somministrazione acuta di dosi elevate, ma anche in questo caso non sono comparse modificazioni ematochimiche.

Tossicitá correlate alla dose sugli organi riproduttivi maschili sono state osservate nei topi, nei ratti e nei cani. Tra questi effetti figurano la degenerazione bilaterale dell’epitelio seminifero con ritenzione di spermatidi e l’atrofia delle cellule interstiziali nei ratti per livelli eccessivi di esposizione

(150 mg/m²/die) e la degenerazione cellulare dell’epididimo e la degenerazione dell’epitelio seminifero nei cani a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (> 7,5 mg/m²/die di clofarabina).

Atrofia tardiva dell’ovaio o degenerazione e apoptosi della mucosa uterina sono state osservate in topi femmina, all’unica dose impiegato di 225 mg/m²/die di clofarabina.

La clofarabina e risultata teratogena nei ratti e nei conigli. Incrementi della perdita dell’embrione dopo l’impianto, riduzioni del peso corporeo fetale e delle dimensioni dei cuccioli insieme a un maggior numero di malformazioni (gravi esterne, a carico dei tessuti molli) e delle alterazioni scheletriche (compresi i ritardi di ossificazione) sono stati riportati nei ratti trattati con dosi tali da produrre una esposizione pari a circa 2 o 3 volte l’esposizione clinica (54 mg/m²/die) e nei conigli trattati con 12 mg/m²/die di clofarabina, (non esistono dati sull’esposizione nei conigli.). La soglia per la tossicitá dello sviluppo e stata considerata pari a 6 mg/m²/die nei ratti e a 1,2 mg/m²/die nei conigli. Il livello di dose senza effetto per la tossicitá materna e risultato pari a 18 mg/m²/die nei ratti e superiore a 12 mg/m²/die nei conigli. Non sono stati condotti studi sulla fertilitá.

Gli studi di genotossicitá hanno dimostrato che la clofarabina non e mutagena nel test della mutazione inversa nei batteri, ma induce effetti clastogeni nel test di aberrazione cromoso; ^;ca non adrvata su cellule ovariche del criceto cinese (Chinese hamster ovary, CHO) e nel test dv’ muronucleo di ratto in

vivo.

Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenesi.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2    Incompatibilita

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3    Periodo di val’dita

3 anni

Il concentrato diluito e chimicamente e fisicamente stabile per 3 giorni a 2-8 C e a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utente e responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell’uso, che di solito non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.

6.4    Speciali precauzioni per la conservazione

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro di tipo I con tappo in gomma bromobutilica, capsula di chiusura a strappo in polipropilene e sigillo in alluminio. I flaconcini contengono 20 ml di concentrato per soluzione di infusione e sono confezionati in una scatola. Ogni scatola contiene 1, 3, 4, 10 o 20 flaconcini.

E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Evoltra 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione. Deve essere filtrato attraverso un filtro a siringa sterile da 0,2 micrometri e quindi diluito con una infusione endovenosa con 9 mg/ml (0,9%) di sodio cloruro per produrre un volume totale in conformita con gli esempi forniti dalla tabella qui sotto. In ogni caso il volume della diluizione finale puo variare in base allo stato clinico del paziente e a discrezione del medico. (Qualora non sia possibile utilizzare un filtro a siringa da 0,2 micrometri il concentrato deve ^sen prfibrato con un filtro da 5 micrometri, diluito e quindi somministrato attraverso un filtro in linea da 0,22 micrometri).

Piano di diluizione suggerito sulla base del dosaggio raccomandaE di 52 mg/m2/die di clofarabina
Superficie corporea (m2)	Concentrato (ml)*	Volume diluito totale
< 1,44	< 74,9 ^	100 ml
tra 1,45 e 2,40	tra 75,4 e 124,8	150 ml
tra 2,41 e 2,50	tra 125,3 e 130,0	' 200 ml
*Ogni ml di concentrato contiene 1 mg di clofarabina. Ogn flaoncino da 20 ml contiene 20 mg di clofarabina, quindi per i pazienti con una superficie chorea < 0,38 m2, per produrre il dosaggio giornaliero raccomandato di clofarabina sara necessaria una porzione del contenuto di un singolo flaconcino. Viceversa per i pazienti con u^a superficie corporea > 0,38 m2, per produrre il dosaggio giornaliero raccomandato di clofarabina sara necessario il contenuto di 1-7 flaconcini.

Il concentrato diluito deve essere r.a soluzione limpida, incolore. Prima della somministrazione deve essere ispezionato visivamente per evidenziare l’eventuale presenza di particelle estranee e di decolorazione.

Evoltra e monouso. Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.

Rispettare le procedure per una corretta manipolazione degli agenti antineoplastici. I medicinali citotossici devono essce manipolati con cautela.

Nel manipolare Evoltra si raccomanda l’impiego di guanti monouso e indumenti protettivi. Qualora il prodotto venisse a contatto con gli occhi, la cute o le mucose sciacquare immediatamente con abbondante acqua.

Evitare la manipolazione di Evoltra da parte delle donne in gravidanza.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitá alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 1411DD Naarden Paesi Bassi

Tel: +31 (0)35 699 12 00 Fax: +31 (0) 35 694 32 14

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/334/001 3 flaconcini EU/1/06/334/002 4 flaconcini EU/1/06/334/003 10 flaconcini EU/1/06/334/004 20 flaconcini EU 1/06/334/005 1 flaconcino

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOV DElL’UTORiZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 29 maggio 2006 Data dell’ultimo rinnovo: 24 marzo 2011

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali /http://www.ema.europa.eu..

A.    PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RIlaSCIO DEI LOTTI

B.    CONDIZIONI O LIMITaZIONi D) FORNITURA E UTILIZZO

C.    ALTRE CONDIZiONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSiONE iN commercio

D.    CONDIZIONi O LiMITAZIONI per quanto riguarda ^L’USO SICURO eD efficace del medicinale

E.    oBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE MISURE POST-AUTORIZZATIVE PER LA’UTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

commercio in circostanze eccezionali.

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del (dei) produttorc(i) rcsponsabilc(i) del rilascio dei lotti

Pharmachemie B.V. (PCH)

Swensweg 5 Haarlem Paesi Bassi

Genzyme Ltd.

37 Hollands Road Haverhill, Suffolk CB98PU Regno Unito

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione

B.    CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E U^lIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

C.    ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZzAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

•    Rapporti periodici di aggiornamento slla s'Ci"iza (PSUR)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2010/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali epopei.

D.    CONDIZIONI O L mATAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

•    Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attivitá e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

•    su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;

•    ogni volta che il sistema di gestione del rischio e modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE MISURE POST-AUTORIZZATIVE

PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI.

La presemte autorizzazione all’immissione in commercio e rilasciata in circostanze eccezionali, pertanto ai sensi dell’articolo 14, par.8 del regolamento (CE) 726/2004, il titolare dell’autorizzazione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita:

Descrizione

Termine

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si e impegnato a istituire un sistema di segnalazione volontaria degli eventi avversi come specificato nel piano di gestione del rischio. Obiettivo del registro e la raccolta, dai medici prescrittori che partecipano su base volontaria, di informazioni importanti sulle caratteristiche dei pazienti e della malattia, e sul trattamento (compresi i medicinali concomitanti), per tutti i pazienti registrati; oltre a cio, la raccolta di informaztei su qualunque evento grave (soprattutto se inatteso), derivante dal trattamento e possibilmente correlate al farmaco, su qualunque evento derivante renale, epatico o cardiaco di grado 3 del CTC o superiore, su tutti i decessi possibilmente correlati al farmaco, su tutti i casi di sospetta sindrome della lisi tumorale, sndrome da ns^osta infiammatoria sistemica (SIRS) e sindrome da aumentata perm 'teteta capn’are, su tutti i casi di sospetta interazione tra farmaci, su tutti gli evmt d> ^rado 3 o superiore possibilmente correlati al farmaco che si verificiino dopo 3 o piu cicli, su qualunque caso di sospetta malattia veno-occlusiva (VOD) nei p.zienti in trattamento con la clofarabina.

L’aggiorname nto sullo stato di reclutamento deve essere presentato ogni 6 mesi. Le analisi del registro devono essere presentate ogni anno.

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRAtivo

Documento reso disponibile da AIFA il 22/04/2015 24

1

dati di farmacocinetica della popolazione composta da pazienti da adulti a pediatrici suggeriscono che i pazienti 'on iosufficimza renale moderata, stabile (clearance della creatinine 30 - <60 ml/min) che ricevono una dose ridotta del 50%, raggiungono un’esposizione alla clofarabina simile a quella di coloro con funzione renale normale che ricevono una dose standard.

B. FOGLIO ILLUSlRATTVj

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Evoltra 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

clofarabina

"VMedicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ció permetterá la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Lei puo contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati.

Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

•    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

•    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico.

•    Questo medicinale e stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, <.ch’ se i sirtomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

•    Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio

1.    Che cos’e Evoltra e a che cosa serve

2.    Cosa deve sapere prima di usare Evoltra

3.    Come usare Evoltra

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare Evoltra

6.    Contenuto della confezione e altre informazioni

1.    Che cos’e Evoltra e a cosa serve

Evoltra viene impiegato per il trattamento di bambini, adolescenti e giovani pazienti di eta fino a 21 anni con leucemia linfoblastica acuta (LLA) per i quali i trattamenti precedenti non hanno funzionato o hanno smesso di funzionare. La leucemia linfoblastica acuta e causata dalla crescita anomala di alcuni tipi di globuli bianchi. La clofarabina appAiene a un gruppo di medicinali chiamati farmaci citotossici. Agisce frenando la ci’sc2a di questi globuli bianchi anomali e alla fine li uccide. Agisce meglio sulle cellule che si s^anno m^ltiplicando rapidamente, come quelle tumorali.

2.    Cosa deve sapere prima di usare Evoltra Non usi Evoltra:

-    se e allergico/a (ipersensibile) alla clofarabina o a uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6);

-    e s^' .Lattando (legga il paragrafo “Gravidanza e allattamento” qui sotto);

-    se ha grvi problemi ai reni o al fegato.

Informi il medico nel caso si riconosca in una qualunque di queste condizioni. Se e il genitore di un bambino in trattamento con Evoltra informi il medico nel caso suo figlio rientri in una qualunque di queste condizioni.

Avvertenze e precauzioni

Informi il medico nel caso si riconosca in una qualunque di queste condizioni. Puo darsi che Evoltra non sia adatto a lei:

-    se ha sviluppato reazioni gravi dopo aver usato questo medicinale in precedenza;

-    se ha una malattia    renale o ne ha avuta una in passato;

-    se ha una malattia    del fegato o ne ha avuta una in passato;

-    se ha una malattia    cardiaca o ne ha avuta una in passato.

Informi immediatamente il medico o il personale sanitario se le accade qualcosa di quanto riportato qui di seguito perché potrebbe essere necessario interrompere il trattamento:

-    se ha febbre o temperatura elevata; poiché la clofarabina riduce il numero delle cellule del sangue prodotte dal midollo osseo puo essere piú facile per lei sviluppare un’infezione;

-    se ha difficoltá a respirare, respira rapidamente o sente che le manca il respiro;

-    se sente che si modifica la sua frequenza cardiaca;

-    se soffre di capogiri (sensazione di testa vuota) o di svenimenti: puo essere un sintomo di bassa pressione sanguigna;

-    se ha nausea o diarrea;

-    se le urine sono piú scure del normale; e importante bere molta acqua per impedire la disidratazione;

-    se insorge un eritema con vesciche o ulcere della bocca.

Se e il genitore di un bambino in trattamento con Evoltra, informi il medico nel caso suo figlio rientri in una qualunque delle suddette condizioni.

Durante il trattamento con Evoltra, a intervalli regolari il medico le preleverá il sangue ed effettuerá altri esami, per tenere sotto controllo il suo stato di salute. Per il modo in cui agisce, questo medicinale influirá sulle condizioni del sangue e di altri organi.

Parli con il medico della contraccezione. Uomini e donne in giovane etá devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e dopo il trattamento. Veda il pangrafo “Gravidanza e allattamento” qui sotto. Evoltra puo danneggiare gli organi riproduttivi maschili e femminili. Chieda al medico di spiegarle cosa si puo fare per proteggerla in mo.o che po.sa procreare.

Altri medicinali e Evoltra

Informi il medico se sta usando o ha iecen⁺en ent usato:

-    medicinali per malattie cardiache;

-    qualunque medicinale che modifichi la pressione sanguigna;

-    medicinali che incidono sul fegato o sul rene;

-    qualsiasi altro medicinale, ancV quelli senza prescrizione medica.

Gravidanza e allattamento

La clofarabina non deve essere usata in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

Donne in grado ^i rimane-e incinte: deve usare una contraccezione efficace durante il trattamento con la clofarabina. Se usata da donne in gravidanza, la clofarabina puo danneggiare il nascituro. Se e incinta o rimane incinta durante il trattamento con la clofarabina, si rivolga immediatamente al medico.

Anche gli /omni devono utilizzare una contraccezione efficace quando essi stessi o la loro partner sono in trattamento con la clofarabina.

Se sta allattando deve interrompere l’allattamento al seno prima di iniziare il trattamento e non deve allattare durante o dopo il trattamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non guidi e non usi strumenti o macchinari se ha capogiri, senso di testa vuota o si sente svenire.

Evoltra contiene sale

Ogni flaconcino contiene 180 mg di sale (sodio cloruro), che equivalgono a 3,08 mmol (o 70,77 mg) di sodio. Se sta seguendo una dieta a contenuto di sodio controllato deve tenerne conto.

3.    Come usare Evoltra

Il trattamento con Evoltra le e stato prescritto da un medico qualificato esperto nel trattamento della leucemia.

Il medico calcolera la dose giusta per lei in base all’altezza, al peso e al suo stato di salute. Prima che le venga somministrato, Evoltra sará diluito in una soluzione di sodio cloruro (acqua e sale). Informi il medico se sta seguendo una dieta a contenuto di sodio controllato perché questo potebbt influire sulla modalitá di somministrazione del medicinale.

Il medico le somministrera Evoltra una volta al giorno per 5 giorni sotto forma di infusione, attraverso un lungo tubicino sottile che entra in una vena (flebo) o in un piccolo ai.posidvo ^r edico inserito sottocute (port-a-cath), qualora gliene sia stato impiantato uno (o a suo figlio). L’infusione le sará somministrata nell’arco di 2 ore. Se lei (o suo figlio) pesa meno di 20 Kg, d tempo di infusione puo essere piú lungo.

Il medico terrá sotto controllo le sue condizioni di salute e potrá modificrne la dose in base alla sua risposta al trattamento. E importante bere molta acqua p~r eviKm la disidra«.azione.

Se usa piu Evoltra di quanto deve

Se ritiene che il medicinale le sia stato somministrato in quantity eccessiva informi immediatamente il medico.

Se dimentica di usare Evoltra

Il medico le comunicherá quando le deve esse’' somministrato il medicinale. Se ritiene di aver perso una somministrazione, informi immediatamente il medico.

Se ha qualsiasi ulteriore dubbio sull’uso di questo medicinale si rivolga al medico.

4.    Possibili efktti i.uedderati

Come tutti i medicinali, Evoltra puo causare effetti indesiderati.

Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare piu di 1 persona su 10):

-    ansia, mal di testa, febbre, stanchezza;

-    iamea e vomito, diarrea;

-    vamp^e, prurito e cute infiammata, infiammazione delle mucose come la bocca e altre zone;

-    le infezioni possono essere piú frequenti del normale dal momento che Evoltra puo ridurre il numero di alcuni tipi di cellule del sangue presenti nell’organismo;

-    ruzioni cutanee eventualmente pruriginose, pelle arrossata, dolente o che si desquama, anche nelle palme delle mani e nelle piante dei piedi, o piccole macchie rossastre o viola sotto la pelle.

Effetti indesiderati comuni (possono interessare piu di 1 persona su 100):

-    infezioni del sangue, polmonite, herpes zoster, infezioni dell’impianto, infezioni della bocca, come la candida e l’herpes labiale;

-    modificazioni dei valori ematochimici, modificazioni dei globuli bianchi;

-    reazioni allergiche;

-    sensazione di sete ed emissione di urine piú scure o meno urine del normale, riduzione o perdita dell’appetito, perdita di peso;

-    agitazione, irritabilitá o irrequietezza;

-    sensazione di intorpidimento o di debolezza alle braccia e alle gambe, insensibilitá cutanea, sonnolenza, capogiro, tremore;

-    problemi dell’udito;

-    accumulo di acqua intorno al cuore, battito cardiaco rapido;

-    bassa pressione sanguigna, rigonfiamenti dovuti a grossi lividi;

-    fuoriuscita di sangue dei vasi piú piccoli (capillari), respirazione rapida, sanguinamenti dal naso, difficoltá a respirare, mancanza del respiro, tosse;

-    vomitare sangue, mal    di    stomaco, dolore    anale;

-    sanguinamento cerebrale, dello    stomaco,    dell’intestino o dei polmoni, della bocca o delle

gengive, ulcere in bocca, infiammazione della mucosa della bocca;

-    colorazione gialla della cute e degli occhi (detta anche ittero) o altri disturbi del fegato;

-    lividi, perdita dei capelli, modificazione del colore della pelle, aumento della sudora^^;one, pť'e secca e altri problemi della pelle;

-    dolore alla parete del torace o alle ossa, al collo o alla schiena, dolore agli arti, a museli o alle articolazioni;

-    sangue nelle urine;

-    insufficienza di organi, dolore, aumento della tensione muscolare, ritenáone iďíca e gonfiore in alcune parti del corpo, comprese le braccia e le gambe, alterazioni ^Ho ^tato mentale, sensazione di calore, sensazione di freddo, sensazione di ess.re fuori + ono;

-    la clofarabina puo incidere sui livelli di alcune sostanze nel sangue. Il medico eseguirá periodici prelievi del sangue per controllare il corretto funzionameno del suo organismo.

Parli con il medico se qualcuno di questi effetti indesiderati la preoccupa o se c’e qualcosa che non capisce.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, (^mprtíi qelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei puo inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegatc V.

Segnalando gli effetti indesiderati lei puo contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5. Come conservare Evoltia

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini..

Non usi questo m’diciiale dopo la data di scadenza che e riportata sul flacone dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Non c-ng’lae. Una volta preparato e diluito Evoltra deve essere utilizzato subito o entro 24 ore se c onservato i. frigorifero (a 2-8 ^oC).

Il medicinale non utilizzato deve essere gettato via dal medico.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Evoltra

Il principio attivo e la clofarabina. Ogni ml contiene 1 mg di clofarabina. Ogni flaconcino da 20 ml contiene 20 mg di clofarabina.

Gli eccipienti sono il sodio cloruro e l’acqua per preparazioni iniettabili.

Descrizione dell’aspetto di Evoltra e contenuto della confezione

Evoltra e un concentrato per soluzione per infusione. E una soluzione limpida, quasi incolore, che si prepara e si diluisce prima dell’uso. E disponibile in flaconcini di vetro da 20 ml. I flaconcini contengono 20 mg di clofarabina e sono confezionati in una scatola. Ogni scatola contiene 1, 3, 4, 10 o 20 flaconcini, ma e possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10 1411DD Naarden Paesi Bassi

Tel: +31 (0)35 699 12 00 Fax: +31 (0) 35 694 32 14

Produttore

Pharmachemie B.V. (PCH)

Swensweg 5 Haarlem Paesi Bassi

Genzyme Ltd.

37 Hollands Road Haverhill, Suffolk CB98PU Regno Unito

Per ulteriori informazioni su questo medicinale contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Belgie/Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: + 32 2 710 54 00	Lietuva UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“ Tel. +370 5 275 5224
Etarapna sanofi-aventis Bulgaria EOOD Tea: +359 2 9705300	Magyarország sanofi-aventis Zrt Tel: +36 1 505 0050
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111	Malta Sanofi- Malta Ltd Tel: +356 21493022
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00	Nederland sanofi-aventis Nethe-and' B.V Tel: +31 18? 557 755
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010	Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: + 47 67 10 71 00
Eesti sanofi-aventis Estonia OU Tel. +372 6 273 488	O'ter.eic'' sanofi-aventis GmbH Tel: + 43 1 80 185 - 0
EXlába/Kúnpoq Sanofi-Aventis AEBE (EkkáSa) Tqk: +30 210 900 1600	Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
Espaňa sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00	Portugal Sanofi - Produtos Farmaceuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400
France sanofi-aventis France Tél : 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23	Romania sanofi-aventis Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Hi^atska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00	Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 4800
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 4035 600	Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel.: +421 2 33 100 100
Island Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: + 358 201 200 300

Sverige

Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Questo foglio e stato approvato l’ultima volta il

L’autorizzazione di questo medicinale e stata rilasciata in “circostanze eccezionali”. Cio significa che data la rarita della sua malattia non e stato possibile ottenere informazioni complete su queto medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminera annualmente qualsiasi nud. mfoimazione sul medicinale e questo foglio illustrativo verra aggiornato, se necessario.

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito we/ dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/. Inoltre, sono riportati lirk ad "Hn siti w^b su malattie rare e relativi trattamenti terapeutici.

Documento reso disponibile da AIFA il 22/04/2015 36