RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1.    DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

EXEMELABA 25 mg compresse rivestite con film

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestane.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Le compresse rivestite con film di EXEMELABA 25 mg sono di colore bianco, rotonde, lentiformi, di aspetto uniforme e con bordi regolari.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

Trattamento adiuvante delle donne in post-menop, usa ^o^ ' ircinoma mammario invasivo in fase iniziale e con recettori estrogenici positivi dopo iniziale tera pia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni.

Trattamento del carcinoma mammar^ in vast av .zata, in donne in stato di post-menopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia e progredita dopo trattamento con terapia anti-estrogenica. L’efficacia non e stata dimostrata in pazienti con r ce^on. estro genici negativi.

4.2    Posologia e modo di somministrazione

Adulti e anziani

La dose raccoman’ata di E'eMELABA e una compressa da 25 mg da assumere una volta al giorno, dopo i pasti.

Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con eXeMElAbA deve proseguire fino a completamento di una terapia ormonale adiuvante combi' ata sen¹ enziale (tamoxifene seguito da EXEMELABA) di cinque anni o di durata inferior^ in caso di recidiva del tumore.

Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata, il trattamento con EXEMELABA deve proseguire fino a eventuale evidenza di progressione tumorale.

Non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio per pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere paragrafo 5.2).

Bambini

EXEMELABA non e raccomandato nei bambini.

4.3 Controindicazioni

Nota ipersensibilita al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Donne in pre-menopausa, in stato di gravidanza o che allattano al seno.

4.4    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’exemestane non deve essere somministrato a donne in stato endocrino di pre-menopausa. Pertanto, se ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di post-menopausa dovra essere verificato valutando i livelli di LH, di FSH e di estradiolo.

L’exemestane deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalita epatica o renale.

L’exemestane e un potente agente che riduce il livello di estrogeni, e, in seguito alla somministrazione, e stata osservata una riduzione della densita minerale ossea ed un aumento d ella per ^entuale di fratture (vedere paragrafo 5.1). Durante il trattamento adiuvante con exemestane le ^Jonn' aftete da osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte a valutazione formalt della de^- s'ta minerale ossea mediante densitometria ossea, all'inizio del trattamento. Sebbene non siano disponibili dati sufficienti a mostrare gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densita minerale ossea causata dall’exemestane, il trattamento dell’osteoporosi deve essere iniziato nelle pazienti a rischio. Le pazienti trattate con EXEMELABA devono essere attentamente monitorate.

4.5    Interazioni con altri medicinali ed altre forme di inttrazů 'e

Studi in vitro hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldochetoreduttasi (vedere paragrafo 5.2) e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica, l’inibizione specfica ’el CYP 3A4 da parte del ketoconazolo, non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica dell’exemestane.

In uno studio di interazione con rfampi ^.a, un potente induttore del CYP450, somministrata alla dose di 600 mg/die e una dose singola di 25 mg di exemestane, l’AUC dell’exemestane e stata ridotta del 54% e il Cmax del 41%. Poiché la rilevanza climna di tale interazione non e stata valutata, la somministrazione concomitante di farmaci, quali rifampicina, anticonvulsivanti (es. fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti Hvpt icum perforatum (Erba di San Giovanni) noti per indurre il CYP3A4, puo ridurre l’efficacia dell’exemestane.

L’exemestane ^Heve essere sato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso la via del CYP3A4 e clm h nno una finestra terapeutica ristretta. Non e disponibile alcuna esperienza clinica relativa all’uso concomitante di exemestane con altri farmaci antitumorali.

L’exemestane non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

4.6    Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte all’exemestane. Studi condotti su animali hanno evidenziato tossicita riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). EXEMELABA e pertanto controindicato nelle donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Non e noto se l’exemestane sia escreto nel latte umano. EXEMELABA non deve essere somministrato durante l’allattamento.

Donne in perimenopausa o potenzialmente fertili

Il medico deve discutere la necessita di utilizzare un metodo di contraccezione adeguato con le donne potenzialmente fertili, comprese le donne in perimenopausa o entrate da poco in menopausa, fino a quando il loro stato postmenopausale non sia stato del tutto stabilito (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.7    Effetti sulla capacitá di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

In seguito all’uso del farmaco sono stati riferiti casi di torpore, sonnolenza, astenia e capogiri. Le pazienti devono essere informate che se insorgono tali effetti, possono essere compromesse le loro capita xsiche e/o mentali necessarie per l'utilizzo di macchinari o la guida di autoveicoli.

4.8    Effetti indesiderati

L’exemestane e risultato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici condotti con exemestane alla dose standard di 25mg/die e gli effetti indesiderati generalmente sono stati di grav^a da lieve a moderata.

L’incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi e stata del 7,4% nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposte a trattamento Ldiuvani' con exemestane dopo terapia adiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni avverse segnalate con maggior frequenza sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e affaticamento (16%).

L’incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi e stata del 2,8% in tutta la popolazione di pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata. Le reazioni avverse piu comunemente segnalate sono state vampate di calore (14%) e nausea (12%).

La maggior parte delle reazioni avverse puo essere attribuita alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (per es. le vampate di calore).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate, suddivise per classificazione organo-sistemica e per frequenza.

Le frequenze sono definite come.

Molto comune (> 1/10)

Comune (da > 1/100 a < 1/10)

Non comune (da >1/1.000 a <1/100)

Raro (da >1/10.000 a <11.0^0)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non uo essere definita sulla base dei dati disponibili)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune    Anoressia

Disturbi psichiatrici:

Molto comune Insonnia Comune    Depressione

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune Cefalea

Comune    Capogiri, sindrome del tunnel carpale

Non comune Sonnolenza

Patologie vascolari:

Molto comune Vampate di calore

Patologie gastrointestinali:

Molto comune Nausea

Comune    Dolore addominale, vomito, stipsi, dispepsia, diarrea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto comune Aumento della sudorazione Comune    Rash, alopecia

Patologie ossee e del sistema muscoloscheletrico:

Molto comune Dolori muscoloscheletrici e delle articolazioni (inclusi: artralgia, e con minore frequenza dolore agli arti, osteoartrite, dolore dorsale, artrite, mialgia e rigidita delle articolazioni) Comune    Osteoporosi, fratture

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune Affaticamento

Comune    Dolorabilita, edema periferico

Non comune Astenia

Patologie del sistema emolinfopoietico

In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata raramente sono stati egnamti casi di trombocitopenia e leucopenia. Una diminuzione occasionale del numero d 'i linf ,J⁺i C stata osservata in circa il 20% delle pazienti che ricevevano exemestane, in particolare in quell' con .mfopenia preesistente; tuttavia, in tali pazienti i valori medi dei linfociti non si sono modificati in un modo significativo nel tempo e non e stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virJi. L >esti effetti non sono stati osservati in pazienti trattate negli studi relativi al carcinoma mamman ' in fase iniziale.

Patologie epatobiliari

E stato osservato un aumento dei valc~i di funzirali.a epatica inclusi gli enzimi, la bilirubina e la fosfatasi alcalina.

La tabella sottostante mostra la frequenza degli eventi avversi e delle patologie sopra specificati nello studio di carcinoma mammario in fase iniziale (IES), indipendentemente dalla causalita, segnalati nelle pazienti che ricevevano il farmaco in studio e fino a 30 giorni dalla fine della terapia.

Eventi avversi e patologie	Exemestane	Tamoxifene
	(N = 2249)	(N = 2279)
Vampate di calore	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Affaticamento	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Cefalea	305 (13,6%)	255 (11,2%)
Insoziea	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Aumento della sudorazione	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Ginecologici	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Capogiri	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Nausea	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporosi	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Emorragie vaginali	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Altro tumore primario	84 (3,6%)	125 (5.3%)
Vomito	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Disturbi visivi	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Tromboembolismo	16 (0,7%)	42 (1,8%)

Fratture osteoporotiche	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Infarto del miocardio	13 (0,6%)	4 (0,2%)

Nello studio IES, la frequenza di eventi ischemici cardiaci e stata del 4,5% vs 4,2% nelle pazienti trattate rispettivamente con exemestane e con tamoxifene. Non e stata osservata alcuna differenza significativa per singoli eventi cardiovascolari tra cui ipertensione (9,9% vs 8,4%), infarto del miocardio (0,6% vs 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% vs 0,7%).

Nello studio IES, l’exemestane e stato associato ad una maggiore incidenza di ipercolesterolemia rispetto al tamoxifene (3,7% vs 2,1%).

Nel corso di un altro studio randomizzato, in doppio cieco condotto su donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase iniziale a basso rischio e trattate con exemestane (N=73) o placebo (N=/3) per 24 mesi, l’exemestane e stato associato ad una riduzione media dei livelli plasmatici di col' stro^ HDL del 7-9%, vs un aumento dell’1% nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con e^- 'mest^ne e stata inoltre osservata una riduzione dell’apolipoproteina A1 pari al 5-6% vs 0-2% nel gruppo placebo. L’effetto sugli altri parametri lipidici esaminati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, ap^lipoproteina B e lipoproteina a) e stato molto simile in entrambi i gruppi di trattamento. Non e chiaro il significato clinico di questi risultati.

Nello studio IES, e stata riscontrata una maggiore frequenza di u>.era gattrica nel gruppo trattato con exemestane rispetto al gruppo trattato con tamoxifene (0,7% vs <0,1%). La maggior parte delle pazienti con ulcera gastrica, nel gruppo trattati con exemestane, era in t r^xa oncmitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o aveva una precedente storia clinica.

Effetti indesiderati post-commercializzazione

Patologie epatobiliari: Epatite, epatite colestatica.

Poiché le reazioni avverse vengono segnalate spontaneamente da parte di una popolazione non ben definita, non e sempre possibile fare una stima affidabile della frequenza con la quale si manifestano o stabilire un nesso di causalita con l’esposizione del medicinale.

4.9 Sovradosaggio

Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di exemestane fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in post-menopausa affette da a 'cii.nn.a r ammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non e nota quale sia la dose '^gola di exemestane che potrebbe causare sintomi potenzialmente letali. Nei ratti e nei cani, la letalita e stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2000 e 4000 voii' la dose raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base di mg/m². Non esiste un antidoto specifico in "as' di sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate terapie generali di supporto, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali e una attenta osservazione della paziente.

5. PR OPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietá farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti ormonali e sostanze correlate; inibitori enzimatici. Codice ATC: L02BG06

L’exemestane e un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l’enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l’inibizione dell’aromatasi e un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa, exemestane somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose da 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con una dose di 10-25 mg. Nelle pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l’attivita aromatasica corporea e ridotta del 98%.

L’exemestane non possiede alcuna proprieta progestinica o estrogenica. E stata osservata una leggera attivita androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, soprattutto ad alte dosi. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, l’exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando cosi la sua selettivita per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi.

Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non e necessaria. Un le ggero ⁿur ento non dose-dipendente nei livelli sierici di LH e FSH e stato osservato anche a basse dosi: tuttavia, questo effetto e atteso vista la classe farmacologica d’appartenenza ed e probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa.

Trattamento adiuvante primario del tumore mammario in fase iniziale

Nel corso di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppic cieco, ' .ndoto u 4724 pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario primario con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, le pazienti rimaste libere dalla malattia al completamento della terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono state randomizzate ad un successivo trattamento di 3-2 a^ n con exemestane (25 mg/die) o con tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un ciclo di terapia ormonale complessivo di 5 anni.

Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 me si ed un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2-3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene e stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L’analisi effettuata ha dimostrato che nel periodo d s,>di ' l’e xemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,76, p=0,00015). L’effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla sopravvivenza libera da malattia (DFS) e risultato evidente a prescindere dallo stato dei linfonodi o da una precedente chemioterapia.

L’exemestane ha ridotto significativamente il rischio di carcinoma mammario controlaterale (hazard ratio 0,57, p=0,04158).

Nell’intera popolazione dello studio, e stato osservato un trend verso una migliore sopravvivenza globale per exemestane (222 decessi) rispetto al tamoxifene (262 decessi) con un hazard ratio pari a 0,85 (test log-rank: p = 0,07362), che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di decesso in favore di exemestane. p = 0.07362). E stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di decesso (hazard rado pe ■ la sopravvivenza globale pari a 0,77; test Chi quadrato di Wald: p = 0,0069) per exemestane rispet. o al tam o.ifene quando corretto per i fattori prognostici pre-determinati (ovvero stato ER, stato dei linfonodi, precedente chemioterapia, uso di TOS e di bifosfonati).

I risultati principali di efficacia in tutte le pazienti (popolazione “intention to treat”) e nelle pazienti con recettori estrogenici positivi sono riassunti nella tabella sottostante:

Endpoint    Exemestane

Popolazione    Eventi/N (%)

Sopravvivenza libera da malattia^a

Tutte le pazienti    354 /2352 (15,1%)

Pazienti ER+    289 /2023 (14,3%)

Carcinoma mammario controlaterale

Tutte le pazienti    20 /2352 (0,9%)

Pazienti ER+    18 /2023 (0,9%)

Sopravvivenza libera da carcinoma mammario^b

Tutte le pazienti    289 /2352 (12,3%)    373 /2372    (15,7%)

Pazienti ER+    232    /2023 (11,5%)    305 /2021    (15,1%)

Sopravvivenza libera da metastasi a distanza^c

Tutte le pazienti    248 /2352 (10,5%)    297 /2372    (12,5%)

Pazienti ER+    194    /2023 (9,6%)    242 /2021    (12,0%)

Sopravvivenza globale^d

Tutte le pazienti.    222 /2352 (9,4%)

Pazienti ER+    178 /2023 (8,8%) * Test log-rank; pazienti ER+ = pazienti con recettori estrogenici positň^;;

^a La sopravvivenza libera da malattia e definita come la prima comparsa n rt^di    locale o di metastasi a

distanza, di carcinoma mammario controlaterale o di decesso per qualsiasi causa;

^b La sopravvivenza libera da carcinoma mammario e definita 'om e i a prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale ' di dec ssr per carcinoma mammario;

^c La sopravvivenza libera da metastasi a distanza e de. .nit. come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario;

^d La sopravvivenza globale e definita come la com parm di decesso per qualsiasi causa.

Nell’ulteriore analisi del sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, l’hazard ratio non corretto per la sopravvivenza globale e stato 0,83 (test log-rank: p = 0,04250), che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di decesso del 17%.

I risultati di un sottostudio sull’osso hanno dimostrato che nelle donne trattate con exemestane dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifeim si osmrva una moderata riduzione della densita minerale ossea. Nello studio globale l’incidenza di fratture in corso di trattamento valutata nei 30 mesi di trattamento e stata maggiore nelle pazienti tratt con exemestane rispetto a quelle trattate con tamoxifene (4,5% e 3,3% rispettivamente, p = 0,038).

I risultati di un sottostudio sull’endometrio indicano che dopo 2 anni di trattamento si e verificata una ridu-mne medma dello spessore dell’endometrio del 33% nelle pazienti trattate con exemestane rispetto ad una variazione non rilevabile nelle pazienti trattate con tamoxifene. L’ispessimento endometriale, rilevato all’inizio del trattamento, si e normalizzato (< 5 mm) nel 54% delle pazienti trattate con exemestane.

Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata

In uno studio clinico controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si e dimostrato come l’exemestane somministrato alla dose quotidiana di 25 mg, prolunghi, in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza, il tempo alla progressione (TTP) e il tempo alla ricaduta (TTF) se comparato al trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.

5.2 Proprietá farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, l’exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale, e elevata. La biodisponibilita assoluta nell’uomo e sconosciuta, sebbene si presupponga sia limitata da un ampio effetto di primo passaggio. Un effetto simile ha determinate una biodisponibilita assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore. La concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilita del 40%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell’exemestane, non corretto per la biodisponibilita orale, e di circa 20000 l. La cinetica e lineare e l’emivita terminale di eliminazione e di 24 ore. Il legame con le proteine pl, sma,^;che e del 90% ed e indipendente dalla concentrazione. L’exemestane e i suoi metaboliti non si leg^no agli eritrociti.

Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane secondo modalita inattese. Metabolismo ed escrezione

L’exemestane e metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilr-^;co in posizione 6 ad opera dell’isoenzima CYP3A4 e/o riduzione del gruppo 17-cheto ad oper ■ delťaFochťoreduttasi seguita dalla coniugazione. La clearance dell’exemestane, non aggiustata per la biodisponibilita orale, e di circa 500 l/ora.

I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell’inibire l’aromatasi.

La quantita di farmaco immodificato escreto con le urine e l’1% della dose. Nelle feci e nelle urine, quantitativi uguali (40%) di exemestane Ci₄-marcato sono stati eliminati entro una settimana.

Popolazioni di pazienti speciali

Eta

Non e stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemica dell’exemestane e l’eta dei soggetti.

Insufficienza renale

In pazienti con grave compromissione renale (CL„ < 30 ml/min), l’esposizione sistemica all’exemestane e stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.

In considerazione del profilo di sicurez’a dell’exemestane, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza epatica

In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l’esposizione dell’exemestane e 2-3 volte piu elevata rispet⁺o a quJla .iscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemesta ne, ’on ň ritiene necessaria alcuna correzione della dose.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi tosscologici

I risultati degli studi di tossicita a dosi ripetute nei ratti e nei cani, quali gli effetti sugli organi della riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all’attivita farmacologica di exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo, indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico.

Mutagenicita

L’exemestane non e risultato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test del micronucleo del topo. Nonostante in vitro l’exemestane sia risultato clastogenico nei linfociti, esso non e risultato clastogenico in due studi in vivo.

Tossicologia riproduttiva

L’exemestane e risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell’uomo alla dose di 25 mg/die. Non c’e stata evidenza di teratogenicita.

Cancerogenicita

In uno studio di carcinogenicita a due anni nei ratti femmina, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio si e concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prem ^^ura degli stessi per nefropatia cronica. In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, e stato osserv^^o un aumento dell’incidenza di tumori epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato e considerato correlato alla induzione degli enzimi epatici microsomiali, effet' > osser'ato nei topi ma non negli studi clinici. E stato inoltre notato un aumento dell’incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/die). Questo cambiamento e considerato specie- e sesso-specifico e si e verificato a una dose che rappresenta una esposizione al farmaco 63 vo'te maggiore della dose terapeutica nell’uomo. Nessuno degli effetti osservati e considerato clir’cam^te correlato al trattamento con exemestane.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Povidone K30

Amido di mais (sbiancato)

Amido pregelatinizzato (parzialmente)

Sodio amido glicolato di tipo A Cellulosa microcristallina di tipo 101 Talco

Silice colloidale anidra Magnesio stearato Polisorbato 80

Rivestimento con film:

Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (e¹71)

Macrogol 335 0 Talco

6.2    Incompatibilitá

Non pertinente.

6.3    Periodo di validitá

18 mesi

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede specifiche precauzioni per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/PVC.

Confezioni:

10, 30, 40. 60. 90 e 100 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il prodotto inutilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformita con le norm^v locJi.

7.    TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMER iO Sigillata Ltd, Suite 23 Park Royal House, 23 Park Royal Road, NW107JH L on ’ra, Reg' o Unito

8.    NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN c.OMMERCIO

AIC n. 041189010 - ” 25 mg compresse rivestite con film ” 10 compresse in blister AL/PVC AIC n. 041189022 - ” 25 mg compresse rivestite con film ” 30 compose in blister AL/PVC AIC n. 041189034 - ” 25 mg compresse rivestite con film ” 40 co m_t”es’e in blister AL/PVC AIC n. 041189046 - ” 25 mg compresse rivestite con film ” 60 compresse in blister AL/PVC AIC n. 041189059 - ” 25 mg compresse rivestite con film ” 90 compresse in blister AL/PVC AIC n. 041189061 - ” 25 mg compresse rivestite con film ” 100 com presse in blister AL/PVC

9.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIO nE/R NNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Novembre 2011

10.    DATA DI REVISIONE DEL test o

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

EXEMELABA 25 mg compresse rivestite con film

Medicinale equivalente

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale.

-    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

-    Questo medicinale e stato prescritto per lei. Non lo dia mai ad altri anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi perché potrebbe essere pericoloso.

-    Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi ef ^tto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che cos’e EXEMELABA e a cosa serve

2.    Prima di prendere EXEMELABA

3.    Come prendere EXEMELABA

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare EXEMELABA

6.    Altre informazioni

1.    CHE COS’É EXEMELABA E A CHE COSA SERVE

EXEMELABA appartiene a un gruppo di medicinali noti come inibitori dell'aromatasi. Questi farmaci interferiscono con una sostanza chiamata aromatasi, necessaria per la produzione degli ormoni sessuali femminili, gli estrogeni, soprattutto nellp donn ^;n post-menopausa. La riduzione del livello di estrogeni nell’organismo costituisce una modalita di trattar ^to del carcinoma mammario ormono-dipendente.

EXEMELABA viene utilizzato nel trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente in fase iniziale nelle donne in post-menopausa, che hanno completato 2-3 anni di terapia con il medicinale tamoxifene.

EXEMELABA viene inoltre utilizzato nel trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente in fase avanzata nelle donne in post-i en pausa quando la terapia ormonale con un altro medicinale non ha funzionato abbastanza bene.

2.    PRIMA DI PREN1 ^r RE EXEMELABA Non prenda EXEMELABA

•    Se e o e s*ata allergica (ipersensibile) all’exemestane (principio attivo di EXEMELABA) o ad uno quJsia'' egli eccipienti di EXEMELABA. Vedere il paragrafo 6 (“Cosa contiene EXEMELABA”) per l’elenco completo degli eccipienti.

•    Se non e gia andata in menopausa, ovvero ha un ciclo mestruale regolare.

•    Se e incinta, se e probabile che sia incinta o se sta allattando al seno.

Faccia particolare attenzione con EXEMELABA

•    Prima del trattamento con EXEMELABA, il medico potrebbe richiedere dei campioni di sangue per assicurarsi che lei abbia raggiunto la menopausa.

•    Prima di assumere EXEMELABA, informi il medico se ha problemi al fegato o ai    reni.

•    Informi il medico se ha precedenti o soffre di una qualsiasi condizione che    influisce    sulla resistenza

delle ossa. Il medico potrebbe decidere di misurare la densita ossea prima e durante il trattamento con EXEMELABA. Questo perché i medicinali appartenenti a questa classe abbassano il livello degli

ormoni femminili e cio puo portare alia perdita del contenuto minerále delle ossa che possono diventare meno resistenti.

Assunzione con altri medicinali

Informi il medico se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

EXEMELABA non deve essere somministrato insieme alla terapia ormonale sostitutiva (TOS).

I seguenti medicinali devono essere utilizzati con cautela quando si assume EXEMELABA. Informi il medico se sta assumendo:

•    rifampicina (un antibiotico),

•    carbamazepina o fenitoina (anticonvulsivanti utilizzati nel trattamento dell'epilessia),

•    l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), o preparazioni che la contengono.

Gravidanza e allattamento

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Non assuma EXEMELABA durante la gravidanza o l’allattamento.

Informi il medico se e incinta o se ritiene di essere incinta.

Se esiste la possibilita che lei resti incinta, discuta con il suo medico il metHo ď erntraccezione.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

In caso di sonnolenza, capogiri o debolezza durante il trattamento con EXEMELABA, non deve guidare o utilizzare macchinari.

3. COME PRENDERE EXEMELABA

Adulti e anziani

Le compresse di EXEMELABA devono esser^ ^ssu^te per bocca ogni giorno dopo i pasti alla stessa ora del giorno. Il medico la informera su come prendere EXEMELABA e per quanto tempo. La dose raccomandata e una compressa da 25 mg una volta al giorno.

Non smetta di prendere le compresse, .nche se si sente bene, se non su istruzione del medico.

Se ha bisogno di andare in ospedale durante il trattamento con EXEMELABA, informi il personale medico sui medicinali che sta assumendo.

Bambini

EXEMELABA non e indicato nei bambini.

Se ha preso piú E xEMt LABA di quanto deve

Se accidentalmente ha pres ■ troppe compresse, contatti immediatamente il medico o si rechi al Pronto Soccorso dell’ospedale piu vicino e mostri loro la confezione di EXEMELABA compresse.

Se d imenJca d prendere EXEMELABA

Non pren¹a i,se doppia per compensare quella saltata.

Se dime ' aca di prr idere una compressa, la prenda appena se ne ricorda. Se e quasi ora di assumere la dose successive, la prenda alla solita ora.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti indesiderati molto comuni (che si manifestano in piu di una persona su 10)

•    Difficolta a dormire

•    Mal di testa

•    Vampate di calore

•    Sensazione di malessere (nausea)

•    Aumento della sudorazione

•    Dolori muscolari e delle articolazioni (inclusi osteoartrite, mal di schiena, artrite e rigidita delle articolazioni)

•    Affaticamento

Effetti indesiderati comuni (che si manifestano in 1-10 persone su 100)

•    Perdita di appetito

•    Depressione

•    Capogiri, sindrome del tunnel carpale (una combinazione di formicolio, intorpidimento e dolore della mano con l’eccezione del mignolo)

•    Mal di stomaco, vomito, stipsi, indigestion', diarrea

•    Eruzione cutanea, perdita di capelli

•    Assottigliamento delle ossa che possono indebolirsi (osteoporosi), comportando in alcuni casi fratture ossee

•    Dolore, gonfiore a mani e piedi

Effetti indesiderati rari (che si manifestano in 1-10 persone su h00;

•    Sonnolenza

•    Debolezza muscolare

Puo verificarsi infiammazione del fegato (epatite). I sintom^; comprendono: sensazione generale di malessere, nausea, ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi), prurito, dolori addominali sul lato destro e perdita di appetito. Contatti immediatamente il medico s- ^tit^e di avere uno di questi sintomi.

Se dovesse fare degli esami del sangue, Si poL’tb.'ert notare delle alterazioni della funzionalita epatica. L’alterazione del numero di alcune cellule del sangue (linfociti) e delle piastrine circolanti nel sangue puo verificarsi soprattutto in pazienti con linfopenia preesistente (riduzione nel numero dei linfociti nel sangue).

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista il prima possibile.

5.    COME CONS El VARE e XEMELABA

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Questo n dicin. ie non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non usi EXeM^t L ABA dopo la data di scadenza che e riportata sul cartone e sul blister dopo SCAD. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese. ²

101, talco, silice colloidale anidra, magnesio stearato e polisorbato 80; rivestimento con film: alcol polivinilico parzialmente idrolizzato, talco, macrogol 3350 e titanio diossido (E171).

Descrizione dell’aspetto di EXEMELABA e contenuto della confezione

Le compresse rivestite con film di EXEMELABA sono di colore bianco, rotonde, lentiformi, di aspetto uniforme e con bordi regolari.

Confezioni:

Blister: 10, 30, 40, 60, 90 e 100 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

Sigillata Ltd, Suite 23 Park Royal House, 23 Park Royal Road, NW107JH Londra,

Regno Unito

Produttore:

Actavis hf - Reykjavikurvegur 78 - 220 Hafnarfjordur (Islanda)

Questo medicinale e autorizzato negli Stati Membri dello Spa zio ^conomico Europeo con le seguenti denominazioni:

Francia    Exemelaba 25 mg comprimé pelliculé

Italia    Exemelaba 25 mg

Questo foglio illustrativo e stato appr ova*o lV .ima ^rolta il Novembre 2011

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

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POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, EXEMELABA puo causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. In linea generale EXEMELABA e ben tollerato e gli effetti indesiderati di seguito elencati osservati in pazienti trattate con EXEMELABA sono principalmente di entita lieve-moderata. La maggior parte degli effetti indesiderati e associata alla carenza di estrogeni (ad es. vampate di calore).

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medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza piu. Questo aiutera a proteggere l’ambiente.

6.    ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene EXEMELABA

•    Il principio attivo e l’exemestane. Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestane.

•    Gli altri eccipienti sono: nucleo della compressa: povidone K30, amido di mais (sbiancato), amido pregelatinizzato (parzialmente), sodio amido glicolato di tipo A, cellulosa microcristallina di tipo