Informazioni per l’utilizzatore Exemestane sandoz
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Exemestane Sandoz 25 mg compresse rivestite con film
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestane.
Eccipienti: mannitolo 90.40 mg.
Per la lista completa degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film di colore da bianco a bianco/avorio, rotonde, biconvesse, con inciso “E25” su un lato e lisce sull’altro.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Exemestane Sandoz e indicato per il trattamento coadiuvante delle donne in post-menopausa con tumore al seno in fase iniziale invasivo e positivo r~r i icetton. degli estrogeni, dopo 2-3 anni di terapia iniziale coadiuvante con tamoxifene.
Exemestane Sandoz e indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata nelle donne in post-menopausa naturale o indotta, la cui malattia e progredita dopo la terapia anti-estrogenica. L’efficacia non e stata dimostrata nelle paziei.+i con r cettori estrogenici negativi.
4.2 Posologia e mod , di somministrazione
Pazienti adulte e a .z. ane
La dose raccor andata di Exemestane Sandoz e di una compressa da 25 mg da prendere una volta al giorno dopo un pasto.
Nelle pazienti con tumore al seno in fase iniziale il trattamento con Exemestane Sandoz deve proseguire fino al completamento di cinque anni di terapia ormonale coadiuvante sequenziale combinata (tamoxifene seguim da ey>mestane) o fino a quando si verifica una recidiva del tumore.
Nelle pazienti con tumore al seno in fase avanzata il trattamento con Exemestane Sandoz deve proseguire fino a quando e evidente la progressione del tumore.
Non e necessario alcun aggiustamento di dosaggio nelle pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere il paragrafo 5.2).
Bambini
L’uso nei bambini non e raccomandato.
4.3 Controindicazioni
L’uso di Exemestane Sandoz e controindicato nelle pazienti con ipersensibilita nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, nelle donne in pre-menopausa e in quelle in gravidanza o in allattamento (vedere il paragrafo 4.6).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Exemestane Sandoz non deve essere somministrato alle donne con uno stato endocrino di pre-menopausa. Pertanto, se clinicamente adeguato, lo stato di post-menopausa deve essere verificato valutando i livelli di LH, FSH ed estradiolo.
Exemestane Sandoz deve essere usato con cautela nelle pazienti con compromissione della funzionalita epatica o renale.
Exemestane Sandoz contiene una sostanza proibita che e in grado di determine' un isul.ato positivo nei test antidoping.
Exemestane e un potente agente di riduzione degli estrogeni e dopo la sua somministrazione sono state osservate una riduzione della densita minerale ossea e una maggiore incidenza di fratture (vedere il paragrafo 5.1). In caso di trattamento coadiuvante con Exemestane Sandoz, all’inizio della terapia le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono .ottcioiJ a ^ontrolli formali della densita minerale ossea effettuati mediante densitometria ossea co~ dex a (Dual-Energy X-Ray Absorptiometry). Sebbene non sia disponibile una quantita sufficiente di dati in grado di dimostrare gli effetti della terapia nel trattamento della perdita di densita minerale oss°a causae da exemestane, nelle pazienti a rischio deve essere iniziato il trattamento per l’osteoporosi. Le pazr nti trattate con Exemestane Sandoz devono essere attentamente monitorate.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altr forme di interazione
Studi condotti in vitro hanno dimostram a.e L far , aco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldo-cheto reduttasi (vedere il paragrafo 5.2) e che non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica l’inibizione specifica del CYP 3A4 da parte di ketoconazolo non ha mostrato ef +ti smn \cativi sulla farmacocinetica di exemestane.
In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, alla dose di 600 mg al giorno e una singol? d^se d e. °mestane 25 mg, l’AUC di exemestane e risultata ridotta del 54% e la Cmax del 41%. Poiché la rilevanza clinica di questa interazione non e stata valutata, la co-somministrazione di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivanti (per esempio fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti Hyp'rk 'm perforatum (erba di S. Giovanni), noti per indurre il CYP3A4, puo ridurre l’efficacia di E emestane Sandoz.
Exemestane Sandoz deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso il Cyp3a 4 e che Fmsentano una ristretta finestra terapeutica. Non esiste esperienza clinica sull’uso ccrcomiuntr d Exemestane Sandoz con altri farmaci antitumorali.
Exem .sta. e SaTloz non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni, poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.
4.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte a Exemestane Sandoz. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicita riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Exemestane Sandoz e pertanto controindicato in gravidanza.
Allattamento
Non e noto se exemestane venga escreto o meno nel latte umano. Exemestane Sandoz non deve essere somministrato alle donne in allattamento.
Donne in peri-menopausa o in stato potenzialmente fertile
Il medico deve discutere la necessitá di una contraccezione adeguata con le donne che potenzialmente potrebbero rimanere incinte, comprese le donne che sono in peri-menopausa o che sono recentemente entrate in menopausa, fino a quando il loro stato di post-menopausa non sia completamente consolidate (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
4.7 Effetti sulla capacitá di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Con l’uso del farmaco sono stati riportati casi di torpore, sonnolenza, astenia e capogiri. Le pazienti devono essere informate che, se insorgono tali effetti, le capacitá fisiche e/o mer*a i nece.sar, ■_ all’utilizzo di macchinari o alla guida di veicoli possono essere compromesse.
4.8 Effetti indesiderati
Exemestane e stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici condotti con una dose standard di 25 mg/die e gli effetti indesiderati sono stati generalmente da lievi a mode. ati.
L’incidenza di sospensione dovuta a eventi avversi e state del 7,4% n^lle pazienti con tumore al seno in fase iniziale che ricevevano un trattamento coadiuvante ^x^mestant dopo una terapia coadiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni avverse riportate piu comunemente sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e affaticamento (16%).
L’incidenza di sospensione dovuta a eventi avvxsi e s ata del 2,8% nella popolazione globale delle pazienti con tumore al seno in fase avanzata. Le reazioni avverse riportate piu comunemente sono state vampate di calore (14%) e nausea (12%).
La maggior parte delle reazioni av^se p'ó essere attribuita alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (per esempio le vampate di calore).
Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito, suddivise per classificazione sistemica organica e per frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>1/10); comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >1/1000 a <1/100); rara (da >1/10.000 a <1/1000); molto rara (<1/10.000), frequenza sconosciuta (non puó essere stimata sulla base dei dati disponibili).
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Molto comune |
Cefalea |
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Comune |
Capogiri, sindrome del tunnel carpale |
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Non comune |
Sonnolenza |
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Patologie vascolari | |
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Molto comune |
Vampate di calore |
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Patologie gastrointestinali | |
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Molto comune |
Nausea |
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Comune |
Dolore addominale, vomito, stipsi, dispepsi\ diarrea |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
|
Molto comune |
Aumento della sudorazione |
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Comune |
Rash, alopec.a |
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Patologie del sistema musco7 scheutrico e del tessuto connettivo | |
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Molto comune |
Dolore articolare e muscoloscheletrico |
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Comune |
Osteoporosi, fratture |
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Patologie ±is*emi he e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
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Mc]to crAunt |
Affaticamento |
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Comune |
Dolore, edema periferico |
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Non comune |
Astenia |
Includono: artralgia e, meno frequentemente, dolore articolare, osteoartrite, mal di schiena, artrite, mialgia e rigidita articolare.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Nelle pazienti con tumore al seno in fase avanzata sono state segnalate raramente trombocitopenia e leucopenia. Un’occasionale diminuzione dei linfociti e stata osservata in circa il 20% delle pazienti trattate con exemestane, soprattutto nelle pazienti con linfopenia pre-esistente; tuttavia i valori medi dei linfociti in queste pazienti non sono cambiati in modo significativo nel tempo e non e stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati nelle pazienti trattate nei primi studi sul tumore al seno.
Patologie epatobiliari
Sono stati osservati aumenti dei parametri dei test di funzionalita epatica, compresi enzimi, bi]irubina e fosfatasi alcalina.
La tabella seguente presenta la frequenza di eventi avversi pre-specificati e di malattie nello studio del tumore al seno in fase iniziale (IES), indipendentemente dalla causalita, riportati nelle ■ 'zienti sottoposte alla sperimentazione della terapia e fino a 30 giorni dopo la sospensione della sperimentazione della terapia.
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Eventi avversi e malattie |
Exemestane |
Tamoxite 'e |
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(N=2249) |
(N=2?7,) | |
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Vampate di calore |
491 (21,8%) |
45/ (20,1%) |
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Affaticamento |
367 (16,3%) |
344 (15,1%) |
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Cefalea |
305 (13,6%) |
255 (11,2%) |
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Insonnia |
290 (12,9%) |
204 (9,0%) |
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Aumento della sudorazione |
270 (12,0%) |
242 (10,6%) |
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Disturbi ginecologici |
235 (10,5%' |
340 (14,9%) |
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Capogiri |
224 (10,0%) |
200 (8,8%) |
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Nausea |
200 (8,9 %) |
208 (9,1%) |
|
Osteoporosi |
116 (5,2%) |
66 (2,9%) |
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Emorragia vaginale |
9l (4, %) |
121 (5,3%) |
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Altri tumori primari |
84 (3,6%) |
125 (5,3%) |
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Vomito |
50 (2,2%) |
54 (2,4%) |
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Disturbi visivi |
45 (2,0%) |
53 (2,3%) |
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Tromboembolismo |
16 (0,7%) |
42 (1,8%) |
|
Fratture osteoporotiche |
14 (0,6%) |
12 (0,5%) |
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Infarto miocardico |
13 (0,6%) |
4 (0,2%) |
Nello studio IES la frequenza degli eventi cardiaci ischemici nei bracci di trattamento con exemestane e con tamoxifene e stata rispettivamente del 4,5% vs. il 4,2%. Non e stata osservata alcuna differenza significati a p1 ’ un qualsiasi singolo evento cardiovascolare, inclusi ipertensione (9,9% vs. 8,4%), infarto miocardico (0,6% vs. 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,7%).
Nello studio IES exemestane e stato associato a una maggiore incidenza di ipercolesterolemia rispetto a tamoxifene (3,7% vs. 2,1%).
In uno studio separato, randomizzato e in doppio cieco, condotto su donne in post-menopausa con tumore al seno in fase iniziale a basso rischio trattate con exemestane (n=73) o placebo (n=73) per 24 mesi, exemestane e stato associato a una riduzione media del 7-9% del colesterolo HDL, rispetto a un aumento dell’ 1% per il placebo. Si e anche verificata una riduzione del 5-6% dell’apolipoproteina A1 nel gruppo exemestane, rispetto allo 0-2% del gruppo placebo. L’effetto sugli altri parametri lipidici analizzati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina-B e lipoproteina-A) e stato molto simile nei due gruppi di trattamento. Il significato clinico di questi risultati non e chiaro.
Nello studio IES e stata osservata ulcera gastrica con una frequenza piu elevata nel braccio exemestane rispetto al braccio tamoxifene (0,7% vs. <0,1%). La maggior parte delle pazienti con ulcera gastrica trattate con exemestane ha ricevuto un trattamento concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o presentava un’anamnesi precedente.
Reazioni avverse da esperienza post-marketing
Patologie epatobiliari: epatite, epatite colestatica.
Poiché le reazioni vengono segnalate volontariamente da parte di una popolazione di dimensione incerta, non sempre e possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
4.9 Sovradosaggio
Sono stati effettuati studi clinici con la somministrazione di Exemestane Sandoz fino alla dose di 800 mg in dose singola a volontarie sane e fino a 600 mg al giorno a donne in post-menopausa con tumore al seno in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non e not, la singola do'e U Exemestane Sandoz che potrebbe causare sintomi potenzialmente fatali. Nei ratti e nei can. e stata osservata letalita dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2000 e 4000 volte la dose raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base del rapporto mg/m2. Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la streňa os -.irvazione della paziente.
5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHF
5.1 Proprietá farmacodiiiamici.e
Categoria farmacoterapeutica: inibitore steroideo dell’aromatasi; agente antineoplastico.
Codice ATC: L02BG06
Exemestane e un inibitore steroid°o ir~ versibile dell’aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni mediante l’enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogen ica attraverso l’inibizione dell’aromatasi e un trattamento efficace e selettivo per il tumore al seno ormone-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa Exemestane Sandoz som ministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose di 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con una dose di 10-25 mg. Nelle pazienti in post-menopausa affette da tumore al seno trattate con la dose quotidiana di 25 mg l’attivita aromatasica corporea complessiva e risultata ridotta del 98%.
Exem esta. e noT possiede alcuna proprietá progestinica o estrogenica. E stata osservata una leggera attivit, androgenica, probabilmente dovuta al 17-idro derivato, principalmente a dosi elevate. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando cosi la sua selettivita per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella via steroidogenica.
La terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non e pertanto necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente dei livelli sierici di LH e FSH e stato osservato anche a basse dosi: tuttavia questo effetto e previsto, considerata la classe farmacologica d’appartenenza, ed e probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa.
Terapia coadiuvante del tumore al seno in fase iniziale
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 4724 pazienti in post-menopausa con tumore al seno positivo per i recettori degli estrogeni o con tumore al seno primario sconosciuto, le pazienti che sono rimaste libere dalla malattia dopo aver ricevuto la terapia coadiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono state randomizzate a ricevere da 3 a 2 anni exemestane (25 mg/die) o tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un totale di 5 anni di terapia ormonale.
Dopo una durata media della terapia di circa 30 mesi e un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2-3 anni di terapia coadiuvante con tamoxifene e stato associato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da malattia (SLM) rispetto al proseguimento della terapia r"' tamoxfei e. L’analisi ha mostrato che nel periodo di studio osservato exemestane ha ridotto il risch;o 'i rt ^diva di tumore al seno del 24% rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,76, p=0,00015). L’effetto benefico di exemestane su tamoxifene rispetto alla SLM e stato evidente a prescindere dallo stato linfonodale o dalla chemioterapia precedente.
Exemestane ha inoltre ridotto significativamente il rischio di tumore al sen o controlaterale (Hazard Ratio 0,57, p=0,04158).
Nella popolazione complessiva studiata, e stato osservato un trend di miglioramento della sopravvivenza generale per exemestane (222 decessi) rispetto a tamoxifene (262 decessi), con un hazard ratio di 0,85 (test log-rank: p=0,07362), il che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di morte a favore di exemestane. Una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di morte (hazard ratio per la sopravvivenza globale 0,77; Wald chi square test: p=0,0069) e stata osservata per exemestane rispetto a tamoxifene durante l’aggiustamento in funzion _ de. fattori prognostici pre-specificati (cioe lo stato ER, lo stato linfonodale, la chemioterapia precedente, l’uso di HRT e l’uso di bifosfonati).
Nella tabella seguente sono riassunti i principali risultati di efficacia in tutte le pazienti (popolazione intention to treat) e nelle pazk nti poswve per i recettori degli estrogeni
|
Endpoint Popolazione |
Ex mL 'tane Eventi/N (%) |
Tamoxifene Eventi/N (%) |
Hazard Ratio (IC 95%) |
p-value * |
|
Sopravvivenz. libera da malattia a | ||||
|
Tutte le pacient* |
354/2352 (15,1%) |
453/2372 (19,1%) |
0,76 (0.67-0.88) |
0,00015 |
|
Pazienti ER+ |
289/2023 (14,3%) |
370/2021 (18,3%) |
0,75 (0,65-0,88) |
0,00030 |
|
Tumore al seno controlaterale | ||||
|
Tutte le pazienti |
20/2352 (0,9%) |
35/2372 (1,5%) |
0,57 (0.33-0.99) |
0,04158 |
|
Pazienti ER + |
18/2023 (0,9%) |
33/2021 (1,6%) |
0,54 (0.30-0.95) |
0,03048 |
|
Sopi vvivenz' libera da tumore al seno b | ||||
|
Tutte le pazienti |
289/2352 (12,3%) |
373/2372 (15,7%) |
0,76 (0.65-0.89) |
0,00041 |
|
Pazienti ER+ |
232/2023 (11,5%) |
305/2021 (15,1%) |
0,73 (0,62-0,87) |
0,00038 |
|
Sopravvivenza libera da recidiva a distanza c | ||||
|
Tutte le pazienti |
248/2352 (10,5%) |
297/2372 (12,5%) |
0,83 (0,70-0,98) |
0,02621 |
|
Pazienti ER+ |
194/2023 (9,6%) |
242/2021 (12,0%) |
0,78 (0,65-0,95) |
0,01123 |
|
Sopravvivenza complessiva d | ||||
|
Tutte le pazienti |
222/2352 (9,4%) |
262/2372 (11,0%) |
0,85 (0,71-1,02) |
0,07362 |
|
Pazienti ER+ |
178/2023 (8,8%) |
211/2021 (10,4%) |
0,84 (0,68-1,02) |
0,07569 |
* Log-rank test; pazienti ER+ = pazienti positive per i recettori degli estrogeni;
a La sopravvivenza senza malattia e definita come la prima insorgenza di recidiva locale o a distanza, di tumore al seno controlaterale o di morte per qualsiasi causa;
b La sopravvivenza libera da tumore al seno e definita come la prima insorgenza di recidiva locale o a distanza, di tumore al seno controlaterale o di morte per tumore al seno;
c La sopravvivenza libera da recidiva a distanza e definita come la prima insorgenza di recidiva a distanza
0 di morte per tumore al seno;
d La sopravvivenza complessiva e definita come l’insorgenza di morte per qualsiasi causa.
Nell’analisi supplementare per il sottogruppo di pazienti con tumore positivo per i recettori degli estrogeni o con status sconosciuto, l’hazard ratio complessivo di sopravvivenza non agg’s^ato 1 tato dello 0,83 (log-rank test: p=0,04250), il che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 17% del rischio di morte.
1 risultati di un sottostudio sull’osso hanno dimostrato che le donne trattate con Exemestane Sandoz dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene hanno sperimentato una moderata riduzione della densita minerale ossea. Nello studio complessivo l’incidenza di fratture dovute J trattam°nto .a itata durante il periodo di trattamento di 30 mesi e stata piu elevata nelle pazienti trattate con exemestane rispetto al gruppo tamoxifene (rispettivamente 4,5% e 3,3%, p=0,038).
I risultati di un sottostudio endometriale indicano che dop~ 2 a,i di trattamento si e verificata una riduzione media del 33% dello spessore endometriale nelle pazienti trattate con exemestane rispetto a nessuna variazione di rilievo nelle pazienti trattate r^n tamoxifen e. L’ispessimento endometriale, riportato all’inizio dello studio, e tomato ai valori normali (<5 m m) nel 54% delle pazienti trattate con exemestane.
Trattamento del tumore al seno in fasQ avan~ata
In uno studio clinico randomizzato, controllať ' convalidato da un comitato revisore, exemestane alla dose giornaliera di 25 mg ha mostrato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza, del Tempo alla Progressione (TTP) _ 4el Tempo alla Ricaduta (TTF), rispetto a un trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa con tumore al seno in fase avanzata, che era progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia coadiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.
5.2 Proprietá farmacoimtdche
Assorbimento
In seguito a som min'sti v .one orale exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita dal tratto gastrointestinale e elevata. La biodisponibilita assoluta nell’uomo e sconosciuta, nonostante si preveda sia limitata da un ampio effetto di primo passaggio. Un effetto simile ha determinate na biodisponibilita assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, i livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml vengono raggiunti dopo 2 ore. L’assunzione concomitante di cibo aumenta la biodisponibilita del 40%.
Distribuzione
II volume di distribuzione di exemestane, non corretto per la biodisponibilita orale, e di circa 20.000 l. La cinetica e lineare e l’emivita terminale di eliminazione e di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche e del 90% ed e indipendente dalla concentrazione. Exemestane e i suoi metaboliti non si legano ai globuli rossi.
In seguito a somministrazioni ripetute, exemestane non si accumula in modo imprevisto.
Metabolismo ed escrezione
Exemestane viene metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell’isoenzima CYP3A4 e/o mediante riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell’aldo-cheto reduttasi seguita da coniugazione. La clearance di exemestane, non aggiustata per la biodisponibilita orale, e di circa 500 l/ora.
I metaboliti sono inattivi o l’inibizione dell’aromatasi e inferiore a quella del composto progenitore.
La quantita di farmaco immodificato escreto con le urine e pari all’ 1% della dose. Nelle feci e nelle urine sono state eliminate entro una settimana quantita uguali (40%) di exemestane 14C-marcato.
Popolazioni speciali
Etá
Non e stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemic° ‘i Exem est s.e Sandoz e l’eta dei soggetti.
Insufficienza renale
Nelle pazienti con grave compromissione della funzionalita renale (CL„ <30 ml/min) l’esposizione sistemica a exemestane e stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.
Considerato il profilo di sicurezza di exemestane, non si ritiene nt ^essario alcun aggiustamento di dosaggio.
Insufficienza epatica
Nelle pazienti con compromissione epatica da moderata a grave l’esposizione di exemestane e 2-3 volte piu elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani. Considerato il profilo di sicurezza di exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi tossicologici
I risultati degli studi di tossicita a dosi ripetute nei ratti e nei cani sono stati in genere attribuibili all’attivita farmacologica di exem estane c ome gli effetti sugli organi della riproduzione e gli organi accessori. Altri effetti tossicologici (s’ °egato, reni o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate .aif’cientem ente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo, il che indica scarsa rilevanza per l’uso clinico.
Mutagenicitá
Exemestane non e ssto r.notossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 dei criceti cinesi, negli epatociti dei ratti o nel test nel micronucleus nel topo. Nonostante in vitro exemestane sia clastogenico nei linfociti, non e stato clastogenico in due studi in vivo.
Tossicologia riproduttiva
Exemestane e risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenui nell’uomo alla dose di 25 mg/die. Non sono emerse prove di teratogenicita.
Carcinogenicitá
In uno studio di carcinogenicitá di due anni condotto su ratti femmina non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio e stato interrotto a 92 settimane, a causa della morte prematura per nefropatia cronica. In uno studio di carcinogenesi a due anni nei topi e stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato e considerato correlato all’induzione degli enzimi epatici microsomiali, un effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. E stato inoltre notato un aumento dell’incidenza di adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ die). Questo cambiamento e considerate specie- e sesso-specifico e si e verificato a una dose che rappresenta un’esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica per l’uomo. Nessuno degli effetti osservati e considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo
Mannitolo
Cellulosa microcristallina Crospovidone
Carbossimetilamido sodico (tipo A)
Ipromellosa E5 Polisorbato 80 Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Rivestimento
Ipromellosa 6 cp (E464)
Macrogol (400)
Biossido di titanio (E171)
6.2 Incompatibilitá
Non pertinente.
6.3 Periodo di validitá
30 mesi.
6.4 Precauzioni particolar pe" la onservazione
Questo medicinale non richiede Jcun3 speciale condizione di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Exemestane Sandoz 25 mg compresse rivestite con film e disponibile in blister di colore bianco opaco in PVC/PVdC-Al ..
Confezioni:
15, 20, 28 30, 90, 98, 100 e 120 compresse confezionate in blister E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Qualsiasi prodotto inutilizzato o di scarto deve essere smaltito in osservanza delle normative locali.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandoz S.p.A. - Largo U. Boccioni,1 - 21040 Origgio (VA)
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
040535015/M - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 15 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535027/M - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535039/M - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535041/M - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535054/M - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535066/M - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535078/M - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu 040535080/M - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 120 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Alu
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORI zz AzIONE
Luglio 2011
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
11/11
Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013