RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1.    DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE.

KEYFEN 1 mg compresse rivestite con film.

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA.

Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di anastrozolo.

Eccipienti: ogni compressa contiene 65 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA.

Compressa rivestita con film.

Compressa bianca, rotonda, rivestita con film.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE.

4.1    Indicazioni terapeutiche.

Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata in donne in p'^tm mop*- usa.

L’efficacia di anastrozolo non e stata dimostrata nelle pazienti con recedor per gli estrogeni negativi a meno che non avessero precedentemente avuto una risposta clinica positiva a tamoxifene.

4.2    Posologia e modo di somministrazione.

Adulti compresi gli anziani:

Una compressa rivestita con film (1 mg) da assumere per via orale una volta al giorno.

Bambini: l’uso nei bambini non e raccomandato.

Pazienti con compromissione renale: non sono raccomandati aggiustamenti della dose nelle pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Pazienti con compromissione epatica: non so, o racc om, ndati aggiustamenti della dose nelle pazienti con malattia epatica lieve.

4.3    Controindicazioni .

L’anastrozolo e controindicato in:

-    donne in premenopausa;

-    donne in gravidanza e durante l’allattamento;

-    pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <20 ml/min);

-    pazienti con malattie e^a-iche moderate o gravi;

-    pazienti con ipersensibilita nota all’anastrozolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti riportati nel paragrafo 6.1.

Le terapie a ba;e di es. "ormi non devono essere somministrate in concomitanza con anastrozolo poiché ne contrasterebbero l’azione farmacologica.

Terap. a concomit- nte con tamoxifene (vedere il paragrafo 4.5).

4.4    a.center z. speciali e precauzioni di impiego

L’us~ di anastr'zolo non e raccomandato nei bambini poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questo gruppo di pazienti.

La comparsa della menopausa deve essere accertata biochimicamente se lo stato ormonale della paziente non puo essere accertato con metodi clinici.

Non ci sono dati che supportino la sicurezza d’impiego di anastrozolo nelle pazienti con compromissione epatica moderata o grave e nelle pazienti affette da grave compromissione della funzione renale (con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min).

Le donne con osteoporosi o ad alto rischio di osteoporosi devono essere sottoposte alla valutazione della densita minerale ossea mediante densitometria ossea quale ad esempio la DEXA, all’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari. Il trattamento o la profilassi per l’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriate e monitorati attentamente.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

Non ci sono dati disponibili per l’uso di anastrozolo con gli analoghi dell’LHRH; pertanto, questa combinazione deve essere limitata agli studi clinici.

Poiché l’anastrozolo abbassa i livelli in circolo di estrogeno, puo causare una riduzione della densita minerale ossea. Al momento non sono disponibili dati adeguati che mostrino l’effetto dei bifosfonati sulla diminuzione di densita minerale ossea causata dall’anastrozolo o la loro utilita come misura profilattica.

Le terapie a base di estrogeni non devono essere somministrate in concomitanza a KEYFEN poiché ne contrasterebbero l’azione farmacologica.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come l’intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono prendere questo medicinale.

4.5    Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione _

L’anastrozolo inibisce in vitro il citocromo P450 1A2, 2C8/9 e 3A4, ma uno studio di mu ~az'one clinica con il warfarin ha mostrato che l’anastrozolo, alla dose di 1 mg, non inibisce significativamente il metabolismo di sostanze che sono metabolizzate dal citocromo P450.

Non sono state identificate interazioni clinicamente significative tra anastrozolo e bifosfonati.

Il tamoxifene non deve essere somministrato in concomitanza con a^astr^^olo in quanto puo diminuirne l’azione farmacologica (vedere il paragrafo 4.3).

4.6    Fertilitá, gravidanza e allattamento _

L’anastrozolo e controindicato in gravidanza e durante l'allattamei⁺o (ved^e il paragrafo 4.3). Gravidanza

Non vi sono dati sull’uso di anastrozolo in donne in g"-^;da~ m. Studi sugli animali hanno mostrato tossicita riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per la donna non e noto. L’anastrozolo e controindicato nelle donne in gravidanza.

Allattamento

Non e noto se l’anastrozolo venga escreto nel latte umano. L’anastrozolo e controindicato nelle donne in allattamento.

4.7    Effetti sulla capacitá di guidare veicoli e sull'uso di macchinari_

E improbabile che anastrozolo irEEst - su’la capacita di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, poiché con l'uso di anastrozolo sono stati riportati casi di astenia e sonnolenza, deve essere prestata attenzione nel guidare veicoli o nell'usare macchinari se tali sintomi persistono.

4.8 Effetti indesiderati

Molto comuni ( > 10%)	Patologie vascolari	Vampate di calore, principalmente di natura lieve o moderata
Comuni (> 1% . <1l%)	Patologie sistemiche	Astenia, principalmente di natura lieve o moderata
	Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo e dell’osso	Dolore/rigidita articolari, principalmente di natura lieve o moderata
	Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Secchezza vaginale, principalmente di natura lieve o moderata
	Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Assottigliamento dei capelli, principalmente di natura lieve o moderata Eruzione cutanea, principalmente di natura lieve o moderata

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

	Patologie gastrointestinali	Nausea e diarrea, principalmente di natura lieve o moderata
	Patologie del sistema nervoso	Cefalea, principalmente di natura lieve o moderata Sindrome del tunnel carpale
	Patologie epatobiliari	Aumenti della fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi
	Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	* Sanguinamento vaginale, principalmente di natura lieve o moderata
Non comuni	Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Anoressia, principalmente di n ^ura 'it Te o moderata Ipercolesterolemia, principalmeni' di natura lieve o moderata
(> 0,1% e <1%)	Patologie gastrointestinali	Vomito, principalmente di natura lieve o moderata
	Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza, principalmente di natura lieve o moderata
	Patologie epatobiliari	Aumenti delle gamma GT e della bilirubina Epc tite
Molto rari (<0,01%)	Patologie della cute e de ' tessuto sottocutinet	Eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson, Reazioni allergiche incluso angioedema, orticaria e anaiilassi

* Sanguinamento vaginale e stato riportato non comunemente soprattutto in pazienti con carcinoma della mammella in fase avanzata durante le prime settimane dopo aver cambiato la terapia ormonale in atto con il trattamento con an^-tro^olo. Sf il sanguinamento persiste, devono essere prese in considerazione ulteriori valutazioni.

Poiché l’anastrozolD atjas.a i livťli in circolo di estrogeno, puo causare una riduzione della densita minerale ossea, ponendo alcune pazienti a un piu elevato rischio di fratture (vedere il paragrafo 4.4).

A causa delle azioni farmacologiche dell’anastrozolo, possono comparire vampate di calore, secchezza vaginale e assottigliamento dei capelli. Durante l’uso di anastrozolo possono comparire disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), astenia, rigidita/dolore articolari, sonnolenza, cefalea e lievi eruzioni cutanee, incluse rare forme di disturbi delle mucose e del derma, come eritema m'ltifL~me ' sindrome di Stevens-Johnson.

La seguente tabella presenta la frequenza degli effetti indesiderati pre-definiti nello studio ATAC, indipendentemente dalla causalita, riportati in pazienti che ricevevano la terapia durante lo studio e fino a 14 giorni dopo l’interruzione della terapia.

Effetti indesiderati	Anastrozolo (n=3092)	Tamoxifene (n=3094)
Vampate di calore	1104 (35,7%)	1264 (40,9%)
Rigidita/dolore articolare	1100 (35,6%)	911 (29.4%)
Disturbi dell’umore	597 (19,3%)	554 (17,9%)
Affaticamento/astenia	575 (18,6%)	544 (17,6%)
Nausea e vomito	393 (12,7%)	384 (12,4%)

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

Fratture	315 (10,2%)	209 (6,8%)
Fratture della colonna, anca o polso/di Colles	133 (4,3%)	91 (2,9%)
Fratture del polso/di Colles	67 (2,2%)	50 (1,6%)
Fratture della colonna	43 (1,4%)	22 (0,7%)
Frattura dell’anca	28 (0,9%)	26 (0,8%)
Cataratta	182 (5,9%)	213 (6,9%)
Sanguinamento vaginale	167 (5,4%)	317 (10,2%)
Patologie ischemiche cardiovascolari	127 (4,1%)	104 (3,4%)
Angina pectoris	71 (2,3%)	51 (1,6%)
Infarto del miocardio	37 (1,2%)	34 (1,1%)
Patologie coronariche	25 (0,8%)	23 (0,7%)
Ischemia del miocardio	22 (0,7%)	14 (0,5%)
Perdite vaginali	109 (3,5%)	408 (13,2%)
Eventi tromboembolico venosi	87 (2,8%)	140 (4,5%)
Eventi tromboembolico venosi profondi inclusa l’embolia polmonare	48 (1,6%)	74 (2,4%)
Eventi ischemici cerebrovascolari	62 (2,0%)	88 (2,8%)
Cancro dell’endometrio	4 (0,2%) +	Í 3 (0,6%)

Nei gruppi trattati con anastrozolo e con tamoxifene sono state osservate incidenze di fratture rispettivamente del 22 per 1000 pazienti-anno e del 15 per 1000 pazienti-anno, dopo un follow-up medio con una mediana di 68 mesi.

La frequenza di fratture osservata con l’anastrozolo e imi> a "’Ha riportata nella popolazione in postmenopausa di eta confrontabile. Non e stato chiarito se le frequenze di fratture e l’osteoporosi osservate nello studio ATAC in pazienti in trattam ent con anastrozolo rifletta un effetto protettivo del tamoxifene o un effetto specifico dell’anastrozolo o entrambi.

L’incidenza dell’osteoporosi e stata del 10,5% in pazienti trattate con anastrozolo e del 7,3% in pazienti trattate con tamoxifene.

4.9 Sovradosaggio_

L’esperienza clinica di sovradosaggio con anastrozolo e limitata.

Negli studi animali, anastrozolo ha dimostrato bassa tossicita acuta.

Gli studi clinici sono stati cond'tti ■ ,n varie dosi di anastrozolo, fino a 60 mg in dose singola nei volontari maschi sani e fin o a 10 mg al giorno nelle donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata; questi dosaggi sono stati ben tollerati.

Non e stata stabilita la dose .ingola di anastrozolo che provoca sintomi tali da porre il soggetto in pericolo di vita.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. L’assorbin.ent pua esser prevenuto con la lavanda gastrica seguita da somministrazione di carbone attivo o con il solo carbone attivo.

ad tra/amt 'to del sovradosaggio, deve anche essere presa in considerazione la possibilita che siano stai as -una li ersi farmaci simultaneamente. Se il paziente e cosciente, si raccomanda di indurre il vomito.

La dialisi puo essere d'aiuto per l’eliminazione del farmaco gia assorbito, poiché l’anastrozolo non si lega altamente alle proteine plasmatiche. Sono raccomandate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali e una attenta osservazione del paziente.

5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE _

5.1 Proprietá fariiiacodinaiiiiclie _

Categoria farmacoterapeutica: inibitori enzimatici. Codice ATC: L02BG03.

L’anastrozolo e un inibitore dell'aromatasi non steroideo potente e altamente selettivo. Nelle donne in post-menopausa, l'estradiolo viene prodotto principalmente a seguito della conversione

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

dell'androstenedione in estrone mediante l'enzima aromatasi presente nei tessuti periferici. L'estrone viene poi successivamente convertito in estradiolo.

E stato dimostrato che la riduzione dei livelli di estradiolo in circolo determina un effetto benefico nelle donne affette da carcinoma della mammella.

Nelle donne in post-menopausa, anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha determinato una soppressione dei livelli di estradiolo superiore all'80%.

L’anastrozolo non possiede attivita progestinica, androgenica o estrogenica.

Dosi giornaliere regolari di anastrozolo fino a 10 mg non hanno dimostrato alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo test standard di stimolazione con ACTH. Pertanto non e necessaria la somministrazione aggiuntiva di corticoidi.

In un ampio studio di fase III condotto in 9.366 donne in post-menopausa con carc.ii. oma della mammella allo stadio precoce, il trattamento adiuvante con anastrozolo continuato per 5 am' ďpo intervento chirurgico ha dimostrato superiorita statistica rispetto a tamoxifene in relazione al tempo di sopravvivenza libero da malattia. Questo vantaggio a favore dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene e stato piu pronunciato in pazienti con tumori con recettori ormonali positivi.

L’anastrozolo e stato significativamente superiore al tamoxifene nel tempo a"a 'ecidiva. La differenza e stata di dimensione ancora maggiore di quella osservata nella sopravvivenza Hbera da malattia sia nella popolazione “intention to treat” (ITT) sia nella popolazione con recettori ormonali positivi. L’anastrozolo e stato significativamente superiore al tamoxifene in termini di tempo alla recidiva a distanza. Si e potuto individuare un trend numerico a favore dell’anastrozolo anche per il tempo di sopravvivenza libero da malattia a distanza.

L’incidenza del cancro alla mammella contralateral e ns-lt^a significativamente ridotta per l’anastrozolo rispetto al tamoxifene.

Dopo 5 anni di terapia, l’anastrozolo e efficace almeno quanto il tamoxifene in termini di sopravvivenza globale. Tuttavia, a causa della bassa frequenza d decess¹. e necessario un ulteriore follow-up per definire con maggior precisione la sopravvivenza _ lungo termine con l’anastrozolo rispetto al tamoxifene. Con un follow-up di 68 mesi di mediana, le pazienti dello studio ATAC non sono state seguite per un tempo sufficiente dopo i 5 — rá d trait'am^nto, per consentire un confronto degli effetti a lungo termine post-trattamento dell’anastrozolo rispetto al tamoxifene.

Sommario degli endpoints ATA c. anaVsi al completamento dei 5 anni di trattamento

Endpoints di efficacia	Numero degli eventi (frequenza)
	Popola'''ae “Intention to tr°a».'’			Recettori ormonali positivi
	Ana strozolo (n=3125)		Tamoxifene (n=3116)	Anastrozolo (n=2618)		Tamoxifene (n=2598)
Sopravvivenza lib 'ra da malattia a	575 (18,4)		651 (20,9)	424 (16,2)		497 (19,1)
Rapporto di rischio	0,87			0,83
Intervallo c nntidenza bilaterale al 95%	0,78 - 0,97			0,73 - 0,94
Livello di significativita (p-value)	0,0127			0,0049
Sopravvivenza libera da mala.tia a distanza b	500 (16,0)	530 (17,0)		370 (14,1)	394 (15,2)
Rapporto di rischio	0,94			0,93
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%	0,83 - 1,06			0,80 - 1,07
Livello di significativita (p-value)	0,2850			0,2838
Tempo alla recidiva c	402 (12,9)	498 (16,0)		282 (10,8)	370 (14,2)
Rapporto di rischio	0,79			0,74
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%	0,70 - 0,90			0,64 - 0,87

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

Sommario degli endpoints ATAC: analisi al conipletameiito dei 5 anni di trattamento
Endpoints di efficacia	Numero degli eventi (frequenza)
	Popolazione “Intention to treat”		Recettori ormonali positivi
Livello di significativita (p-value)	0,0005		0,0002
Tempo alla recidiva a distanza d	324 (10,4)	375 (12,0)	226 (8,6)	265 (10,2)
Rapporto di rischio	0,86		0,84
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%	0,74 - 0,99		0,70 - 1,00
Livello di significativita (p-value)	0,0427		0,0559
Cancro alla mammella controlaterale	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1,0)	54 (2,1)
Odds ratio	0	,59	0,47
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%	0,39 - 0,89		0,30 - 0,76
Livello di significativita (p-value)	0,0131		0,0018
Sopravvivenza globale	411 (13,2)	420 (13,5) >	296 (11,3)	r 301 (11,6)
Rapporto di rischio	0,97		0,97
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%	0,85 - 1,12		0,83 - 1,14
Livello di significativita (p-value)	0,7142		0,7339

a.    “Sopravvivenza libera da malattia” include tutti gli eventi di recidiva ed e definito come la prima comparsa di recidiva loco-regionale, nuovo cancro della mammella controlaterale, recidiva a distanza o decesso (per qualunque motivo).

b.    “Sopravvivenza a distanza libera da malattia” e definita come prima comparsa di recidiva a distanza o decesso (per qualunque moi>r).

c.    “Tempo alla recidiva” e dfiidto c me la prima comparsa di recidiva loco-regionale, nuovo carcinoma della mammella conťolaerale, recidiva a distanza o decesso per carcinoma della mammella.

d.    “Tempo alla recidiva a distanza” e definito come prima comparsa di recidiva a distanza o decesso per carcinoma della mammella.

e.    Numero (%) di a zienti dec dute.

Come per tutte le decisioni di trattamento, le donne con cancro della mammella e il loro medico devono valutare i relativi rischi e i benetici del trattamento.

Quando anastrozolo e tamoxifene sono stati co-somministrati, l’etticacia e la sicurezza sono risultate simil^: a quelle osservate con tamoxifene da solo, indipendentemente dallo stato del recettore ormonale. L’esatto meccanismo di questo effetto non e ancora chiaro. Non si ritiene che sia dovuto a una riduzione del gr ado di soppressione dell’estradiolo da parte di anastrozolo.

Trattamento adiuvante del cancro alla mammella in fase precoce per le pazienti gia in trattamento adiuvante con tamoxifene

In uno studio di fase III (ABCSG 8) condotto su 2579 donne in post-menopausa affette da carcinoma alla mammella in fase precoce con recettori ormonali positivi, sottoposte a chirurgia con o senza radioterapia, ma non a chemioterapia, il passaggio ad anastrozolo dopo 2 anni di trattamento adiuvante con tamoxifene ha comportato una sopravvivenza libera da malattia statisticamente superiore rispetto alla continuazione del trattamento con tamoxifene, dopo un follow-up mediano di 24 mesi.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

Tempo alia recidiva in qualsiasi sede, tempo alia recidiva in sede locale o distante e tempo alia recidiva a distanza hanno confermato un vantaggio statistico per anastrozolo, sovrapponibile ai risultati della sopravvivenza libera da malattia.

L’incidenza del cancro alla mammella controlaterale e stata molto bassa nei due gruppi di trattamento con un vantaggio numerico per anastrozolo. La sopravvivenza globale e stata simile nei due gruppi di trattamento.

Endpoint dello studio ABCSG 8 e sommario dei risultati
Endpoints di efficacia	Numero di eventi (frequenza)
	anastrozolo (n=1297)	tamoxifene (n=1282)
Sopravvivenza libera da malattia	65 (5.0)	93 (7.3)
Rapporto di rischio	0.67
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%	da 0.49 a 0.92
Valore di p	0.014
Tempo alla recidiva in qualsiasi sede	36 (2.8V N	+ f V',66 (5.1)
Rapporto di rischio	0.53
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%	da 0.35 a 0.79
Valore di p	0.002
Tempo alla recidiva locale o a distanza	29 (2.2)	51 (4.0)
Rapporto di rischio	0.55
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%	da 0.35 a 0.87
Valore di p	0.011
Tempo alla recidiva a distanza	X X2.2 ' 1.7)	41(3.2)
Rapporto di rischio	0.52
Intervallo di confidenza bilaterale a' 95%	da 0.31 a 0.88
Valore di p	0.015
Nuovo carcinoma alla mammella controlaterale	7 (0.5)	15 (1.2)
Rapporto dei casi favorevoli mi c 'si sfavorevoli	0.46
Intervallo di confid'nza jit, +erale al 95%	da 0.19 a 1.13
Valore di p	0.090
Sopravvive m glo'ale	43(3.3)	45 (3.5)
Rapporto di .ischm	0.96
Intervallo di confidenza bilaterale al 95%	da 0.63 a 1.46
Valore di p	0.840

Due ulteriori studi simili con anastrozolo (GABG/ARNO 95 e ITA), come pure un'analisi combinata degli studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95 hanno supportato questi risultati.

Il profilo di sicurezza dell’anastrozolo ottenuto in questi 3 studi e coerente con il profilo di sicurezza noto stabilito in donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce e recettori ormonali positivi.

5.2 Proprietá farmacocinetiche_

L'assorbimento di anastrozolo, principio attivo di KEYFEN, e rapido. Le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono generalmente entro due ore dalla somministrazione a digiuno.

Anastrozolo e eliminato lentamente con un'emivita plasmatica di 40-50 ore.

Il cibo diminuisce lievemente la velocita ma non l'entita dell'assorbimento. Si ritiene che tale lieve variazione della velocita di assorbimento non determini un effetto clinicamente significativo sulle

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario durante la somministrazione una volta al giomo di KEYFEN compresse.

Circa il 90-95% delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo allo stato stazionario sono ottenute dopo 7 giorni.

Non c'é evidenza di tempo o dose dipendenza dei parametri farmacocinetici di anastrozolo.

La farmacocinetica dell’anastrozolo e indipendente dall’eta nelle donne in post-menopausa.

La farmacocinetica non e stata studiata nei bambini.

Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche per il 40%.

Anastrozolo e ampiamente metabolizzato nelle donne in post-menopausa: meno del 10% della dose e escreta in forma immodificata nelle urine entro 72 ore dall'assunzione. Il metabolismo di anastrozolo si verifica mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengo"o escreti principalmente tramite le urine.

Il triazolo, il principale metabolita di anastrozolo presente nel plasma, non inibisce l'enzima aromatasi. Nei volontari affetti da cirrosi epatica stabile o da compromissione renale la clearance plasmatica dopo una dose orale di anastrozolo e rimasta nell'intervallo osservato nei volontari sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza_

Tossicitá acuta

In studi di tossicita acuta nei roditori, la dose mediana letale dell’anastrozolo e stata maggiore di 100 mg/kg/die per via orale e maggiore di 50 mg/kg/die per via intraperitoneale. In uno studio di tossicita orale acuta nel cane, la dose letale mediana e stata maggiore di 45 mg/kg/die.

Tossicitá cronica

Studi di tossicita a dosi multiple sono stati condotti su rati . cani. Non sono stati stabiliti livelli dell’anastrozolo senza effetti in studi di tossicita, ma quegli effetti che sono stati osservati a basse dosi (1 mg/kg/die) e con dosi medie (cani 3 mg/kg/die, rati. 5 m g/kg/die) erano correlati alle proprieta farmacologiche o di induzione enzimatica dell’arastrozolo e ■ on erano accompagnati da significativi cambiamenti tossici o degenerativi.

Mutagenesi

Studi di tossicologia genetica con l’anastrrzolo m ^strano che non e mutageno o clastogeno.

Tossicologia riproduttiva

La somministrazione orale di anastro.olo a fe mmine di ratto ha prodotto un’elevata incidenza di infertilita alla dose di 1 mg/kg/d'e e h aumentato la perdita di pre-impianti alla dose di 0,02 mg/kg/die. Questi effetti sono comparsi a dosi clinicamente rilevanti e non possono essere esclusi nell’uomo. Tali effetti sono correlati alla farmacologia della sostanza e sono risultati completamente reversibili dopo un periodo di sospensione del composto di 5 settimane.

La somministrazione orale di anastrozolo a ratte e coniglie gravide non ha causato effetti teratogeni fino a dosi rispettivamente di 1,0 e 0,2 mg/kg/die. Gli effetti che sono stati osservati (ingrossamento della placenta nei ratti e insuccesso della gravidanza nei conigli) erano correlati alla farmacologia del prodotto.

La sopravvivenza dei nati da femmine di ratto trattati con anastrozolo a 0,02 mg/kg/die e oltre (dal giorno 17 della gravidanza al giorno 22 post-partum) e risultata compromessa. Questi effetti sono correlati agli effetti farmacologici del composto sul parto. Non vi sono stati effetti avversi sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prima generazione della prole attribuibili al traťam nto dell' madre con anastrozolo.

Carcinogenesi

Uno studio di carcinogenesi a 2 anni nel ratto ha evidenziato un aumento dell’incidenza di neoplasie epatiche e di polipi stromali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi solo ad alte dosi (25 mg/kg/die). Questi cambiamenti sono comparsi a una dose che corrisponde a un’esposizione 100 volte superiore a quella che si verifica con le dosi terapeutiche nell’uomo e non sono considerate clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.

Uno studio di carcinogenesi di due anni nel topo ha evidenziato induzione di tumori ovarici benigni e un’alterazione dell’incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine e un maggior numero di decessi dovuti a linfomi). Questi cambiamenti sono considerati essere specie-specifici dell’inibizione aromatasica nel topo e non sono considerati clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti _

Nucleo della compressa:

lattosio monoidrato, amido di mais, povidone, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, talco.

Film di rivestimento:

ipromellosa, macrogol, titanio diossido (E171), talco.

6.2    Incompatibilitá_

Non pertinente.

6.3    Periodo di validitá_

36 mesi.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione_

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5    Natura e contenuto del contenitore_

Blister in PVC/Alluminio da 14 compresse Confezione da 28 compresse rivestite con film.

6.6    Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.    TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO _

Fidia Farmaceutici S.p.A. - Via Ponte della F bbr "a 3/A - 35031 Abano Terme (PD)

8.    NUMERO DI AUTORiZz a ZiO^t E Al LIMMISSIONE IN COMMERCIO _

AIC n. 039192012/M 1 mg c^mpresst ňv-stite con film - 28 compresse in blister PVC/Al -

9.    DATA DELLA PRIMa AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

24.01.11

10.    DATA DI Revis ONE DEL TESTO _

19.03.11

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

000646_039192_RCP.DOC 9 DI 9

FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

KEYFEN 1 mg compresse rivestite con film anastrozolo

Medicinale equivalente

Contenuto di questo foglio

1.    Che cos'é KEYFEN e a che cosa serve

2.    Prima di prendere KEYFEN

3.    Come prendere KEYFEN

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare KEYFEN

6.    Altre informazioni

1. CHE COSÉ KEYFEN E A CHE COSA SERVE

KEYFEN appartiene a un gruppo di medicinali .e.^ inibiLo-" dell’aromatasi. Questo significa che interferisce con alcune delle azioni dell’aromat~"i, ur eLzima dell’organismo che influenza i livelli di alcuni ormoni sessuali femminili, come gli estrogeni.

L’anastrozolo viene usato per trattare il carcinoma della mammella ormone sensibile in fase avanzata, nelle donne in postmenopausa.

L’anastrozolo che e contenutc in KEY fen e a 'torizzato anche per il trattamento di condizioni che non sono menzionate in questo foglietto illustrativo. Se desidera ulteriori informazioni, chieda al medico o al farmacista.

2. PRIMA DI PRENDERE KEYFEN Non prenda KEYFEN:

•    se e allergica (ipersensibile) all’anastrozolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di KEYFEN

•    si non t ancora in menopausa

•    se e in gravidanza o se allatta

•    se soffre di disturbi o malattie che colpiscono il fegato o i reni

•    se _Ua il tamoxifene o medicinali contenenti estrogeni, per esempio per la terapia ormonale sostitutiva (vedere il paragrafo 2 “Assunzione di KEYFEN con altri medicinali).

KEYFEN non deve essere dato ai bambini.

Faccia particolare attenzione con KEYFEN:

•    se non e sicura che sia gia o no in menopausa. Il suo medico deve controllare i suoi livelli ormonali

•    se soffre di gravi disturbi o malattie che colpiscono fegato o reni

•    se ha precedenti o se soffre di condizioni relative alle resistenza delle ossa. Anastrozolo abbassa i livelli degli ormoni femminili e questo puo portare alla perdita del contenuto di minerali delle ossa, che puo causare una diminuzione della loro resistenza. Possono essere

necessari dei test sulla densita ossea durante il trattamento. Il suo medico puo prescriverle medicinali per prevenire o curare la perdita di tessuto osseo

•    se usa analoghi del LHRH (medicinali per trattare il carcinoma della mammella, certe condizioni ginecologiche e l’infertilita). Non sono stati fatti studi sull’associazione degli analoghi del LHRH con l’anastrozolo. Pertanto l’anastrozolo e gli analoghi del LHRH non devono essere usati in associazione.

•    se svolge attivita sportiva: l’uso del farmaco senza necessita terapeutica costituisce doping e puo determinare comunque positivita ai test anti-doping.

Se deve essere ricoverata in ospedale informi i medici che sta prendendo l’anastrozolo.

Assunzione di KEYFEN con altri medicinali

Non deve prendere l’anastrozolo se sta gia prendendo uno dei seguenti medicinali (vedere anche sopra “Non prenda KEYFEN ”):

•    medicinali contenenti estrogeni, per esempio quelli per la terapia ormonale sostitutiva

•    tamoxifene, un altro medicinale usato per il trattamento del cancro della mammella.

Informi il medico se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

Assunzione di KEYFEN con cibo e bevande

KEYFEN puo essere preso prima, durante o dopo un pas«.\ m a p' o t'sere preso anche senza cibo. Le compresse devono essere deglutite con acqua.

Gravidanza e Allattamento

L’anastrozolo non deve essere preso durante la gravidanza e l’allattamento.

Contatti immediatamente il suo medico se pen. a di 'ss 're ncinta.

Guida di veicoli e utilizzo di macch^;na:ů

E improbabile che KEYFEN influenzi negativamente la capacita di guidare o usare macchinari. Tuttavia, potra occasionalmente avvertire debolezza e sonnolenza. in tal caso chieda consiglio al suo medico.

Informazioni important su alcuni t_cipienti di KEYFEN

KEYFEN contiene lattosio. Se soffre di intolleranza al galattosio, di deficienza della lattasi di Lapp o di malassorbimento del glucosio-galattosio, contatti il suo medico prima di prendere questo medicinale.

3. COME ~RENDERL KEYFEN

Prenda "em pr l’anastrozolo seguendo esattamente le istruzioni del suo medico. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

Adult> "nclusi gli anziani

Prendere una compressa una volta al giorno. Deglutire con un bicchiere di acqua.

Cercare di prendere la compressa alla stessa ora tutti i giorni.

Bambini

L’anastrozolo non e raccomandato nei bambini.

Se prende piu KEYFEN di quanto deve

Se lei (o qualcun altro) ha preso numerose compresse tutte assieme, o se pensa che un bambino abbia ingerito delle compresse, contatti immediatamente il Pronto Soccorso del piu vicino ospedale o il suo medico. Prenda con sé questo foglio illustrativo, le compresse rimanenti e il contenitore quando si reca all’ospedale o dal medico, in modo che possano sapere quali compresse sono state ingerite.

Se dimentica di prendere KEYFEN

Non prenda mai una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa. Si limiti a riprendere il solito schema posologico.

Se interrompe il trattamento con KEYFEN

Non smetta di prendere le compresse anche se si sente meglio, a meno che non glielo dica il suo medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, KEYFEN puo causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Con l’anastrozolo sono possibili i seguenti effetti indesiderati:

Effetti indesiderati molto comuni (compaiono in piu di 1 paziente su 10):

•    vampate di calore.

Effetti indesiderati comuni (compaiono in piu di 1 paziente su 100 ma in meno di 1 su 10):

•    sensazione di debolezza

•    dolore o rigidita alle articolazioni

•    secchezza vaginale

•    assottigliamento dei capelli

•    eruzioni cutanee

•    nausea

•    diarrea

•    mal di testa

•    test epatici alterati

Effetti indesiderati non comuni (compaiono in piu di 1 paziente su 1000 ma in meno di 1 su 100):

•    sanguinamento vaginale (di so’ito nelle prime settimane di trattamento)

•    anoressia (perdita di app 'tito)

•    aumento o alti livelli delle sostanze grasse, dette lipidi, nel sangue

•    vomito

•    sonnolenza

•    test epatici alterati ed epatite

Effetti indesiderati molto rari (compaiono in meno di 1 paziente su 10.000):

Contatti immediatamente un medico se si presenta uno dei seguenti effetti indesiderati, perché puo a’e" bis ogno di ulteriori esami o di un trattamento:

•    reazioni cutanee estremamente serie (Sindrome di Stevens Johnson) con lesioni, ulcere o vescicole

•    reazioni allergiche con gonfiore del viso, labbra, lingua e/o gola (angioedema), che possono causare difficolta a deglutire e/o a respirare.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Altri possibili effetti indesiderati:

L’anastrozolo abbassa livelli degli estrogeni. Questo puo causare un riduzione del contenuto dei minerali nelle ossa che puo ridurre la resistenza delle ossa e in qualche caso causare fratture.

5. COME CONSERVARE KEYFEN

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non utilizzare KEYFEN dopo la data di scadenza che e riportata sulla confezione dopo la dicitura “Scadenza”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese.

I    medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. C^'eda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza piu. Questo aiutera a proteggere l’ambiente.

6. ALTRE INFORMAZIONI

Che cosa contiene KEYFEN

II    principio attivo e l’anastrozolo. Ogni compressa rivestita con film contiene ¹ mg d^: anmtrozolo.

Gli altri eccipienti sono:

Nucleo della compressa:

lattosio monoidrato, amido di mais, povidone, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato Tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, talco.

Film di rivestimento:

ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido (E171), talco.

Descrizione dell’aspetto di KEYFEN 1 mg com 'esse rivestite con film e contenuto della confezione

Le compresse di KEYFEN 1 mg compress^ ^ve^ite con film sono bianche, rotonde, rivestite con film. Le compresse sono fornite in blister da 28 'omen me rivestite con film.

Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio:

Fidia Farmaceutici S.p.A.

Via Ponte della Fabbrica 3/A 35031 Abano Terme (PD)

Produttore responsabile del rilascio dei lotti:.

Remedica LTD

Limassol Industrial Estate

Ai anmn S^r ?_L

P.O. b ox 51706

3508 l imassol

Cipro

Questo foglio illustrativo ě stato approvato l’ultima volta nel mese di: Marzo 2011

000646_039192_FI.doc 4 di 4

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013