ALLEGATOI

RIASSUNTO DELLE CARATTERIStche DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Nexavar 200 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di sorafenib (come tosilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film, rosse, rotonde, biconvesse, contrassegnate con la cmce Bay er su un lato e “200” sull’altro.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeuti che

Epatocarcinoma

Nexavar e indicato per il trattamento dell’epatocarc'noma (v^dei. paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule renali

Nexavar e indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedence t'rapia a base di interferone alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia.

Carcinoma tiroideo diffcrcnz.'to

Nexavar e indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (papillare/follicolare/a cellule di Hurthle) localmente avanzato o metastatico, in progressione, refrattario al radioiodio.

4.2    Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Nexavar deve avvenire sotto la supervisione di un medico con esperienza nell’uso di terapie antitumorali.

Posologia

La dose raccomandata di Nexavar negli adulti e di 400 mg di sorafenib (due compresse da 200 mg) due volte al giorno (equivalente a una dose totale giornaliera di 800 mg).

Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico, o finché non compaiono tossicitá inaccettabili.

Adeguamento della posologia

La gestione di sospette reazioni avverse al farmaco puo richiedere l’interruzione temporanea o la riduzione del dosaggio nella terapia con sorafenib.

Quando si rende necessaria una riduzione della dose durante il trattamento del carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC) e del carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC) avanzato, la dose di Nexavar deve essere ridotta a due compresse da 200 mg di sorafenib una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Quando si rende necessaria una riduzione della dose durante il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (differentiated thyroid carcinoma, DTC), la dose di Nexavar deve essere ridotta a 600 mg di sorafenib al giorno in dosi suddivise (due compresse da 200 mg e una compressa da 200 mg a distanza di dodici ore).

Se e necessaria un’ulteriore riduzione della dose, Nexavar puo essere ridotto a 400 mg scafenib al giorno in dosi suddivise (due compresse da 200 mg a distanza di dodici ore) e, se necessario, ulteriormente ridotto ad una compressa da 200 mg una volta al giorno. Dopo il mnliorament ■ delle reazioni avverse non ematologiche, la dose di Nexavar puo essere aumentata.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Nexavar nei bambini e adolescenti di ev < 18 i,ni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Popolazione anziana

Per la popolazione anziana (pazienti con piú di 65 anni di etá) non e necessario alcun adeguamento della posologia.

Compromissione renale

Non e necessario alcun adeguamento della posologia per pazienti con compromissione della funzionalitá renale lieve, moderata o severa. Non sono disponibili dati relativi a pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2).

E’ consigliabile il monitoraggio dell’equilibrio idro-elettrolitico in pazienti a rischio di insufficienza renale.

Compromissione epatica

Non e necessario alcun adeguamento della posologia per pazienti con compromissione della funzionalitá epatica Child Pugh A o B (da lieve a moderata). Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione della funzionalitá epatica Child Pugh C grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

Per uso orale

. Sorafenib deve e_sere somministrato lontano dai pasti o con un pasto a contenuto lipidico basso o moderato. Se il paziente intende fare un pasto con alto contenuto lipidico, le compresse di sorafenib van^' pie^e alm ;no un’ora prima o due ore dopo il pasto. Le compresse devono essere deglutite con un bic'hiere d’acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilitá al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tossicitá dcrmatologica

Reazione cutanca mano-picdc (critrodiscstcsia palmo-plantarc) c rash rappresentano lc piú comuni rcazioni avvcrsc a sorafcnib. Rash c reazione cutanca mano-picdc sono solitamente di Grado 1 c 2, sccondo i Common Toxicity Criteria (CTC), c generalmente appaiono durante lc prime sci settimane di trattamento con sorafcnib. La gcstionc della tossicitá dcrmatologica puo includcrc terapie topiche per allcviarc la sintomatologia, temporanea interruzione del trattamento c/o una variazione del dosaggio di sorafcnib, oppurc in casi gravi o pcrsistcnti l’intcrruzionc definitiva della sua somministrazionc (vedere paragrafo 4.8).

Ipertensione

In pazicnti trattati con sorafcnib si e osservata una maggiorc incidcnza d’ipertensione "^cnosa. In qucsti pazicnti l’ipcrtcnsionc era solitamente da licvc a moderata, si manifestava ncllc prime fasi di trattamento c rispondeva alla tcrapia antiipertensiva standard. La prcssionc artcriosa ďvc css "c monitorata rcgolarmcntc c trattata, sc ncccssario, sccondo la pratica mcdica corrcntc. In caso di ipertensione grave o pcrsistcntc, o di crisi ipertensive, nonostante sia stata iniziata una tcrapia antiipertensiva, si raccomanda di considcrarc l’cvcntualc interruzione definitiva della somministrazionc di sorafcnib (vedere paragrafo 4.8).

Emorragia

Il rischio di sanguinamcnto puo aumcntarc a scguito della somministrazionc di sorafcnib. Sc un cpisodio di sanguinamcnto ncccssita di intervento medico, si raccomanda di considcrarc l’cvcntualitá di intcrrompcrc definitivamente la somministrazionc di sora⁰cnit (vedere paragrafo 4.8).

Ischemia cardiaca e/o infarto

In uno studio in doppio cicco, randomizzato, controllato verso placebo, (studio 1, vedere paragrafo 5.1) l’incidcnza di infarto o ischemia cardiaca insorti durante il trattamento era maggiorc ncl gruppo trattato con sorafcnib (4,9 %) -he ncl gruppo trattato con placebo (0,4 %). Ncllo studio 3 (vedere paragrafo 5.1) l’incidcnza di infarto o ischemia cardiaca insorti durante il trattamento era del 2,7 % nci pazicnti trattati con soufem> e \cl 1,3 % nci pazicnti trattati con placebo. Pazicnti con malattia coronarica instabilc o con ufa-to del miocardio rcccntc erano csclusi da qucsti studi. La necessitá di una sospcnsionc temporanea o definitiva del trattamento con sorafcnib dcvc csscrc considerata nci pazicnti chc sviluppano un’ischcmia cardiaca c/o un infarto (vedere paragrafo 4.8).

Prolungamentc .MriLerval’o di QT

E’ stato diios^aio chc sorafcnib prolunga l’intcrvallo QT/QTc (vedere paragrafo 5.1), il chc puo portare ad un aumentato rischio di aritmia ventricolare. Usarc con prudenza sorafcnib nci pazicnti chc hanno o possono svilupparc un prolungamento del QTc, come i pazicnti con una Sindromc Congenita del QT lungo, quclli trattati con una dose cumulativa elevata di antracicline, i pazicnti chc assumono alcuni farmaci antiaritmici o altri mcdicinali chc possano portare ad un prolungamento del QT, c quclli con al'erazioni dcgli elettroliti, ad cscmpio ipokalicmia, ipocalccmia o ipomagncscmia. Quando si utilizza sorafcnib in qucsti pazicnti, dcvono csscrc effettuati controlli periodici elettrocardiografici c dosaggio dcgli elettroliti (magncsio, potassio c calcio) durante il periodo di trattamento.

Perforazione gastrointestinale

La perforazione gastrointestinale e un cvcnto non comunc cd e stato scgnalato in mcno del 1% dci pazicnti chc assumono sorafcnib. In alcuni casi non vi era associazionc con un tumore intra-addominalc cvidcntc. In caso di perforazione gastrointestinale la somministrazionc di sorafcnib dcvc csscrc interrotta (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione grave della funzionalita epatica (Child Pugh C). In tali pazienti l’esposizione potrebbe risultare aumentata poiché sorafenib e eliminato principalmente attraverso la via epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Somministrazione concomitante di warfarin

Episodi di sanguinamento non frequenti o un aumento nel valore del INR (International Normalized Ratio) sono stati segnalati in alcuni pazienti che assumevano warfarin durante la terapia con sorafenib.

I pazienti in terapia con warfarin o fenprocumone devono essere monitorati regolarmente relativamente a variazioni nel tempo di protrombina, INR o episodi di sanguinamento di rilevanza clinica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Complicanze nella cicatrizzazione delle ferite

Non sono stati condotti studi formali sull’effetto del sorafenib sulla cicatrizzazione delle ferite. Per ragioni precauzionali si raccomanda la sospensione temporanea del trattamen+o on sorafenib nei pazienti che devono sottoporsi a interventi di chirurgia maggiore. L’esperienza clinica in merito al momento in cui riprendere la terapia dopo interventi chirurgici maggiori, e limitata. Pertanto la decisione di riprendere la terapia con sorafenib dopo un intervento cMrurgicj maggiore deve basarsi su una valutazione clinica di adeguata guarigione delle ferite.

Popolazione anziana

Sono stati riportati casi di insufficienza renale. Si deve pertanto prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalita renale.

Interazione tra farmaci

Si raccomanda cautela quando si somministra sorafenib con sostanze che sono metabolizzate e/o eliminate prevalentemente attraverso m vie m-tatdiche della UGT1A1 (es. irinotecan) o della UGT1A9 (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda cautela in caso di somminiitrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere paragrafo 4.5).

L’associazione con neomicina o con altri antibiotici in grado di provocare gravi disturbi ecologici nella microflora gastrointestinale puo portare ad una diminuzione della biodisponibilita di sorafenib (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di una diminuzione della concentrazione plasmatica di sorafenib deve essere valutato prima h inAia e un ciclo di trattamento con antibiotici.

Una m AaliA piú elevata e stata osservata in pazienti affetti da carcinoma del polmone a cellule

. quamose e ‘rat.___i con sorafenib in combinazione con chemioterapia a base di platino.

In due studi clinici randomizzati, che hanno studiato pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC), il valore di hazard ratio (HR) relativo alla sopravivenza complessiva (overall survival) in un sottogruppo di pazienti con carcinoma del polmone a cellule squamose e stato di 1,81 (95% CI 1,19; 2,74) nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta alla terapia con paclitaxel/carboplatino e di 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta alla terapia con gemcitabina/cisplatino. Non e stata osservata una causa di morte predominante, ma nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta ad una terapia basata sul platino e stata osservata una maggiore incidenza di insufficienza respiratoria, emorragie ed infezioni.

Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)

Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda ai medici di valutare con attenzione la prognosi del singolo paziente in base alle dimensioni massime della lesione (vedere paragrafo 5.1), ai sintomi correlati alla malattia (vedere paragrafo 5.1) e alla velocita di progressione.

La gestione di sospette reazioni avverse al farmaco puo rendere necessaria un’interruzione temporanea

0    una riduzione della dose della terapia con sorafenib. Nello studio 5 (vedere paragrafo 5.1), il 37% dei soggetti ha interrotto temporaneamente la terapia e il 35% ha ridotto la dose gia nel ciclo 1 del trattamento con sorafenib.

La riduzione della dose e stata solo parzialmente efficace nell’alleviare le reazioni avverse. Pertanto si raccomandano valutazioni ripetute del beneficio e del rischio, tenendo in considerazio^^ Lativitá antitumorale e la tollerabilita.

Emorragia nel DTC

A causa del rischio potenziale di emorragia, l’infiltrazione tracheale, bronchiale ed esofagea devono essere trattate tramite terapia locale prima che sorafenib venga somministrato a pazienti affetti da DTC.

Ipocalcemia nel DTC

Quando si utilizza sorafenib in pazienti con DTC, si raccomada 'no stretto monitoraggio dei livelli di calcio nel sangue. Negli studi clinici, l’ipocalcemia e stata piú frequente e piú grave nei pazienti con DTC, in particolare in quelli con anamnesi di ipoparatiroidismo, in confronto ai pazienti con carcinoma a cellule renali o epatocarcinoma. Un’ipocalcemi^ di ,-ado 3 e 4 si e manifestata nel 6,8% e 3,4% dei pazienti trattati con sorafenib affetti da DTC -edere paragrafo 4.8). L’ipocalcemia grave deve essere corretta per prevenire complicanze quali il prolungamento dell’intervallo QT o la torsione di punta (vedere paragrafo Prolungamento dell’intervallo QT).

Soppressione del TSH nel DTC

Nello studio 5 (vedere paragrafo 5.1) sono stati osservati aumenti dei livelli di TSH superiori a 0,5 mU/L nei pazienti trattati con sorafenib. Quando si utilizza sorafenib in pazienti con DTC si raccomanda uno stretto monitoraggio dei livelli di TSH.

Carcinoma a cellue reian

1    pazienti ad alto rischio, secondo la definizione del gruppo prognostico MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), non sono stati inclusi nello studio clinico di fase III sul carcinoma a cellule renali (vedere studio 1 nel paragrafo 5.1) e il rapporto beneficio-rischio in questi pazienti non e stato determinato.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Indit%fl d enz¹ mi metabolici

La somministrazione di rifampicina per 5 giorni prima della somministrazione di una singola dose di sorafenib ha portato ad una riduzione media del 37 % dell’AUC di sorafenib. Altri induttori del CYP3A4 e/o della glucuronizzazione (es. hypericum perforatum anche noto come “erba di San Giovanni”, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale e desametasone) possono aumentare il metabolismo di sorafenib e in questo modo ridurne la concentrazione.

Inibitori del CYP3A4

II ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato una volta al giorno per 7 giorni a volontari sani maschi non ha alterato l’AUC media di una singola dose di 50 mg di sorafenib. Questi dati suggeriscono che le interazioni clinico-farmacocinetiche del sorafenib con gli inibitori del CYP3A4 sono improbabili.

Substrati del CYP2B6, del CYP2C8 e del CYP2C9

In vitro sorafenib inibisce il CYP2B6, il CYP2C8 ed il CYP2C9 con potenza pressoche uguale. Tuttavia, negli studi di farmacocinetica clinica, la somministrazione concomitante di sorafenib 400 mg due volte al giorno con ciclofosfamide, un substrato del CYP2B6, o paclitaxel, un substrato del CYP2C8, non ha portato ad un’inibizione clinicamente significativa. Questi dati suggeriscono che sorafenib, alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno, puo non essere un inibitore in vivo del CYP2B6 o del CYP2C8.

Inoltre, il trattamento concomitante con sorafenib e warfarin, un substrato del CYP2C9, non ha portato a cambiamenti nel PT-INR medio rispetto al placebo. Percio, anche il rischio di un’inibizione in vivo clinicamente rilevante del CYP2C9 da parte di sorafenib puo essere considerate basso. Comunque, i pazienti che assumono warfarin o fenprocumone devono tenere regolarmente sotto coifrollo l’INR (vedere paragrafo 4.4).

Substrati di CYP3A4, CYP2D6 and CYP2C19

La somministrazione concomitante di sorafenib e midazolam, aesfrometorfano o omeprazolo, che sono substrati rispettivamente per i citocromi CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, non ha alterato l’esposizione a questi agenti. Questo indica che sorafenib non e né un inibitore né un induttore di questi isoenzimi del citocromo P450. Pertanto le interazioni clinico-farmacocinetiche del sorafenib con substrati di questi enzimi sono improbabili.

Substrati di UGT1A1 e UGT1A9

In vitro, sorafenib inibiva la glucuromzzaJone m diante UGT1A1 e UGT1A9. La rilevanza clinica di questo dato non e nota (vedi sotto ^r ^mag^K 4.4).

Studi in vitro sull’induzione enzimi >el sistema CYP

Le attivitá del CYI1A2 - d'l CYP_A4 non risultavano alterate dopo esposizione di colture di epatociti umani a sorafenib, indicando cosi che e improbabile che sorafenib sia un induttore del CYP1A2 e del CYP3A4.

Substrati per P-gp

In vitro, sorafenib ha mostrato di inibire la proteina di trasporto p-glicoproteina (P-gp). In caso di trattamento concomitante con sorafenib non si puo escludere un aumento della concentrazione plasmatica di substrati per P-gp, come la digossina.

Associazione con altri agenti antineoplastici

In studi clinici, sorafenib e stato somministrato con una serie di altri agenti antineoplastici alla loro posologia comunemente usata, fra cui gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina,doxorubicina, irinotecan, docetaxel e ciclofosfamide. Sorafenib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di gemcitabina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o ciclofosfamide.

Paclitaxel/carboplatino

•    La somministrazione di paclitaxel (225 mg/m²) e carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (< 400 mg due volte al giorno), con l’interruzione di 3 giorni nella somministrazione di sorafenib (i due giorni precedenti ed il giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino), non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di paclitaxel.

•    La somministrazione concomitante di paclitaxel (225 mg/m², una somministrazione ogni 3 settimane) e carboplatino (AUC=6) con sorafenib (400 mg due volte al giorno, senza interruzione della somministrazione di sorafenib) ha portato ad un aumento del 47% nell’esposizione a sorafenib, un aumento del 29% nell’esposizione al paclitaxel e ad un aumento del 50% nell’esposizione al 6-OH paclitaxel. La farmacocinetica del carboplatino non e stata influenzata.

Questi dati indicano che non e necessario alcun adeguamento della posologia quando paclitaxel e carboplatino sono somministrati in concomitanza con sorafenib con l’interruzione di 3 giorni nella somministrazione di sorafenib (i due giorni precedenti ed il giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino). Non e nota la rilevanza clinica dell’aumento dell’esposizione a sorafenib e paclitaxel subito dopo la somministrazione concomitante di sorafenib senza í'. ruzione ⁴ena somministrazione.

Capecitabina

La somministrazione concomitante di capecitabina (750-1050 mg/m² due olte al giorno, giorni 1-14 ogni 21 giorni) e sorafenib (200 o 400 mg due volte al giorno senza interruzione della somministrazione) non ha portato a cambiamenti significativi nell’esposizione a sorafenib, ma ad un aumento del 15-50% nell’esposizione a capecitabina e ad un aumento del 0-52% nell’esposizione a 5-FU. Non e nota la rilevanza clinica di questi piccoli, modesti incrementi nell’esposizione a capecitabina e 5-FU quando somministrati in concomF.nza con sorafenib.

Doxorubicina/Irinotecan

Il trattamento concomitante con sorafenib ha indotto un aumento del 21 % nell’AUC della doxorubicina. Quando somministr'.o ’on ’nmtecan, il cui metabolita SN-38 viene successivamente metabolizzato attraverso la via metabolica della UGT1A1, si e verificato un aumento del 67 - 120 % nell’AUC del SN-38 e del 26 - 42 % nell’AUC dell’irinotecan. La rilevanza clinica di questi dati e sconosciuta (vedere paragrafo 4.’).

Docetaxel

Docetaxel (una dose di 75 o 100 mg/m² ogni 21 giorni) somministrato in concomitanza con sorafenib (200 mg o 400 mg due volte al giorno dal giorno 2 al giorno 19 di un ciclo di terapia di 21 giorni, con un’interruzione di 3 giorni in corrispondenza con la somministrazione di docetaxel) ha indotto un aumei.o 'eba AUC e nella Cmax di docetaxel rispettivamente del 36 - 80 % e del 16 - 32 %. Si .a’comanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

Associazione con altri agenti

Neomicina

L’associazione con neomicina, un agente antimicrobico non sistemico usato per eradicare la flora gastrointestinale, interferisce con il ricircolo enteroepatico di sorafenib (vedere paragrafo 5.2, Biotrasformazione e Metabolismo), comportando una diminuita esposizione a sorafenib. In volontari sani trattati con neomicina per 5 giorni, l’esposizione media a sorafenib diminuiva del 54%. Non sono stati studiati gli effetti di altri antibiotici, ma molto probabilmente dipenderanno dalla loro capacitá di interferire con microrganismi con attivitá glucuronidasica.

4.6 Fertilita, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all’uso di sorafenib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicitá riproduttiva, incluse le malformazioni (vedere paragrafo 5.3). E’ stato dimostrato, nei ratti, che sorafenib e i suoi metaboliti attraversano la placenta, ed e prevedibile che sorafenib provochi effetti dannosi sul feto. Sorafenib non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che sia chiaramente necessario, e solo dopo un’attenta valutazione delle necessitá della madre e del rischio per il feto.

Le donne in etá fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.

Allattamento

Non e noto se sorafenib sia escreto nel latte materno. Nell’animale sorafenib e/o i suoi metaboliti so-j escreti nel latte. Poiché sorafenib potrebbe danneggiare la crescita e lo sviluppo del neonato (vedere paragrafo 5.3), le donne devono sospendere l’allattamento al seno durante il trattamento con . orafenib.

Fertilitá

Studi effettuati sull’animale mostrano che sorafenib puo compromefere 'a Nnibtá maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7    Effetti sulla capacitá di guidare veicoli e sull’us' di ma^h^an

Non sono stati effettuati studi sulla capacitá di guidare veicoli o di usare macchinari. Non ci sono motivi per ritenere che sorafenib alteri la capacitá di guidare veioli o di usare macchinari.

4.8    Effetti indesiderati

Le reazioni avverse gravi piú importanti sono state ischemia e infarto del miocardio, perforazione gastrointestinale, epatite da farmaci, emorragia e ipertensione o crisi ipertensiva.

Le reazioni avverse piú comuni sono state diarrea, astenia, alopecia, infezione, reazione cutanea mano-piede (corrispondente in MedDRA alla “sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare”) e rash.

Le reazioni avverse segnalate in diversi studi clinici o nell’utilizzo post-marketing sono riportate nella tabella 1, ordinate secondo la Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravitá.

Tabella 1: Reazioni avverse complessivamente segnalate nei pazienti in diversi studi clinici o nell’utilizzo post-marketing.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non Nota
Infezioni ed infestazioni	Infezione	Follicolite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfopenia	Leucopenia Neutropenia Anemia Trombocitope nia

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non Nota
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilitá (incluse reazioni cutanee e orticaria) Reazione anafilattica	Angioedema
Patologie endocrine		Ipotiroidismo	Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia Ipofosfatemia	Ipocalcemia Ipokaliemia Iponatriemia	Disidratazione
Disturbi psichiatrici		Depressione
Patologie del sistema nervoso		Neuropatia sensoriale periferica Disgeusia	Leucoencefa- lopatia posteriore reversibile*		En cefalopatia°
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Tinnito
Patologie cardiache		Insufficienza cardiaca congestizia* Ischemia e infarto del miocardio*		Prolungamen-to QT
Patologie vascolari	Emorragia (incluse emorra/ňe gastro;nl,stina li*, delle vie re"piratorie* e cerebrali*) Ipertensione	Va mpate	Crisi ipertensiva*
Patologie respiratorie, toraciche -mediastiniche		Rinorrea Disfonia	Eventi simil malattie interstiziali del polmone* (polmonite, polmonite da raggi, sofferenza respiratoria acuta, etc)

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non Nota
Patologie gastrointestinali	Diarrea Nausea Vomito Costipazione	Stomatite (incluse bocca secca e glossodinia) Dispepsia Disfagia Reflusso gastro esofageo	Pancreatite Gastrite Perforazioni gastrointesti- nali*
Patologie epatobiliari			Aumento della bilirubina e Ittero, Colecistite, Angiocolite	Epatite da farmaci*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Secchezza della cute Rash Alopecia Reazione cutanea mano- piede** Eritema Prurito	Cheratoacanto ma/carcinoma cutaneo a cellule squamose Dermatite esfoliativa Acne Desquamazio ne della cute Ipercheitos'	Eczema Eritema multiforme	Dermatite simil-attinica Sindrome di Stevens- Johnson Vasculite leucocitocla- stica Necrolisi epidermica tossica*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Mialgia Spasmi mus'ouri		Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie		i z’' if'ficienza enale Proteinuria		Sindrome nefrosica
Patologie dell’apparato riproduttivo e del’a mammella		Disfunzione erettile	Ginecomastia
Patologie siste. uci e e condizioni relative alla sede di somministrazione	Fatica Dolore (compreso dolore alla bocca, addominale, osseo, dolore oncologico e cefalea) Febbre	Astenia Malessere simil- influenzale Infiammazion e della mucosa

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non Nota
Esami diagnostici	Perdita di peso Aumento dell’amilasi Aumento della lipasi	Aumento transitorio delle transaminasi	Aumento transitorio della fosfatasi alcalina nel sangue anomalie dell’INR e del livello di protrombina

Le reazioni avverse possono essere pericolose per la vita o mortali. Questi eventi sor* o non comuni o meno frequenti rispetto ai non comuni.

** La reazione cutanea mano-piede corrisponde in MedDRA alla sindrome da eritrciisesusia palmoplantare

° I casi sono stati riportati nella fase post-marketing Ulteriori informazioni su alcune reazioni avverse Insufficienza cardiaca congestizia

in uno studio clinico promosso dall’azienda, l’insufficienza cardiaca 'onges izn e stata riportata come evento avverso nel 1,9% dei pazienti trattati con sorafenib (N=2276). Nello studio 11213 (RCC) eventi avversi coerenti con l’insufficienza cardiaca congestizia sono stati segnalaJ nell’ 1,7% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,7% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio 100554 (HCC) tali eventi sono stati segnalati nello 0,99% dei pazienti trattati con sorafenib e nel 1,1% dei pazienti trattati con placebo.

Ulteriori informazioni per popolazioni particolari

Negli studi clinici, determinate reazioni avverse al farmaco, come la reazione cutanea mano-piede, la diarrea, l'alopecia, il calo ponderale, l’ipertensione, l'ipocalcemia e il cheratoacantoma/carcinoma cutaneo a cellule squamose, si sono manifestate con una frequenza considerevolmente maggiore nei pazienti affetti da carcinoma tiroideo differ’nJat< in confronto ai pazienti inclusi negli studi sul carcinoma a cellule renali o epatocellulare.

Alterazioni negli esami di labi-atido ne iazicnti con HCC (studio 3) e RCC (studio 1)

Un aumento della lipasi e dGl’amilasi e stato segnalato molto comunemente. Un aumento della lipasi di Grado 3 o 4 Common To tic.y Criteria Advers Events (CTCAE) si e verificato rispettivamente nell’11 % e nel 9 % dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 (RCC) e nello studio 3 (HCC), contro il 7 % e il 9 % dei pazienti del gruppo trattato con placebo. Un aumento dell’amilasi di Grado 3 o 4 CTCAE si e verificato rispettivamente nell’1 % e nel 2 % dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib 'elk. studio 1 e nello studio 3, contro il 3 % dei pazienti di entrambe i gruppi trattati con placebo. La pancreatite clinica e stata segnalata in 2 dei 451 pazienti trattati con sorafenib (G”ado 4 CTCae) nello studio 1, in 1 dei 297 pazienti trattati con sorafenib (Grado 2 CTCAE) nello studio 3 e in 1 dei 451 pazienti (Grado 2 CTCAE) trattati con placebo nello studio 1.

L’ipofosfatemia e un reperto di laboratorio molto comune, ed e stata osservata rispettivamente nel 45 % e nel 35 % dei pazienti trattati con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, contro rispettivamente il 12 % e l’11 % dei pazienti trattati con placebo. Ipofosfatemia di Grado 3 CTCAE (1 - 2 mg/dl) si e verificata nello studio 1 nel 13 % dei pazienti trattati con sorafenib e nel 3 % dei pazienti trattati con placebo, mentre nello studio 3 si e verificata nell’ 11 % dei pazienti trattati con sorafenib e nel 2 % dei pazienti trattati con placebo. Non e stato segnalato alcun caso di ipofosfatemia di Grado 4 CTCAE (< 1 mg/dl), né nei pazienti trattati con sorafenib né in quelli trattati con placebo nello studio 1, e 1 caso nel gruppo trattato con placebo nello studio 3. L’eziologia dell’ipofosfatemia associata con sorafenib non e nota.

Anomálie di laboratorio di grado 3 o 4 CTCAE, comprese linfopenia e neutropenia, sono state osservate in > 5 % dei pazienti trattati con sorafenib.

Un’ipocalcemia e stata osservata nel 12% e 26,5% dei pazienti trattati con sorafenib rispetto al 7,5% e 14,8% dei pazienti del gruppo placebo, rispettivamente, nello studio 1 e nello studio 3. La maggior parte dei casi di ipocalcemia e stata di lieve entita (grado 1 e 2 CTCAE). Un’ipocalcemia di grado 3 CTCAE (6,0 - 7,0 mg/dl) si e verificata nell’1,1% e 1,8% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,2% e 1,1% dei pazienti del gruppo placebo, e un’ipocalcemia di grado 4 CTCAE (< 6,0 mg/dl) e stata osservata nell’1,1% e 0,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,5% e 0% dei pazienti del gruppo placebo, rispettivamente, nello studio 1 e nello studio 3. L’eziologia dell’ipocalcemia associata a sorafenib non e nota.

Negli studi 1 e 3 e stata osservata una riduzione del potassio rispettivamente nel 5,4% e 9,5% dei pazienti trattati con sorafenib, in confronto allo 0,7% e 5,9% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La maggior parte dei casi di ipokaliemia e stata di lieve entita (grado 1 CTC>e). _a_> questi studi, una ipokaliemia di grado 3 CTCAE si e manifestata nell’1,1% e 0,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,2% e 0,7% dei pazienti del gruppo placebo. Non sono stati semala4 casi d ipokaliemia di grado 4 CTCAE.

Alterazioni negli esami di laboratorio nei pazienti con DTC (studio 5)

L’ipocalcemia e stata osservata nel 35,7% dei pazienti trattati con sorafenib .o confronto all’ 11,0% dei pazienti del gruppo placebo. La maggior parte dei casi di ipocalcemia e se ta di lieve entita. Un’ipocalcemia di grado 3 CTCAE si e verificata nel 6,8% de pacienti trattati con sorafenib e nell’ 1,9% dei pazienti del gruppo placebo, mentre un’ipocalcemia di grado 4 CTCAE e stata osservata nel 3,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nell’1,0% dei pazienti del gruppo placebo.

Altre alterazioni di laboratorio clinicamente rilevanti osservate nello studio 5 sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2: Alterazioni negli esami di laboratorio emergenti dal trattamento segnalate nei pazienti con DTC (studio 5) nella fase in doppio cieco

Parametro di laboratorio (in % di campioni analizzati)	Sorafenib N=207			Placebo N=209
	Qualsiasi grado*	Grado 3*	Grado 4*	Qualsiasi grado*	Grado 3*		Grado 4*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia	30,9	0,5	0	23,4	0,5		0
Trombocitopenia	18,4	0	0	9,6	0		0
Neutropenia	19,8	0,5	0,5	12	0		0
Linfopenia	42	9,7	0,5	25,8	5,3		0 0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipokaliemia	17,9	1,9	0	2,4		0	0
Ipofosfatemia* *	19,3	12,6	0	2,4		1,4	0
Patologie epatobiliari
Aumento della bilirubina	8,7	0	0	4,8		0	0
Aumento dell’ALT	58,9	3,4	1,0	2^,4		0	0
Aumento dell’AST	53,6	1,0	1,0	^ 14,8		0	0
Esami diagnostici
Aumento dell’amilasi	12,6	2,4	1,4	6,2		0	1,0
Aumento della lipasi	11,1	2,4	1 “1	2,9		0,5	0

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0 ** L’eziologia dell’ipofosfatemia associata a sorafenib non e nota.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette u^ mon>onggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non ci sono trattamenti specifici in caso di sovradosaggio di sorafenib. La dose piú alta del sorafenib studiata clinicamente e 800 mg due volte al giorno. Gli eventi avversi osservati in seguito a questo dosaggio erano prin'ipJmente diarrea e reazioni dermatologiche. In caso di sospetto sovradosaggio, sorafenib »eve estere sospeso e, laddove necessario, iniziata una terapia di sostegno.

5. PROP RIETA FARMACOLOGICHE

5.1 Proprieta farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE05

Sorafenib e un inibitore delle chinasi che ha dimostrato proprieta sia anti-proliferative sia anti-angiogeniche in vitro ed in vivo.

Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici

Sorafenib e un inibitore delle chinasi che inibisce la proliferazione delle cellule tumorali in vitro. Sorafenib inibisce la crescita di un ampio spettro di tumori umani trapiantati in topi atimici, determinando anche una riduzione dell’angiogenesi tumorale. Sorafenib inibisce l’attivita di bersagli presenti nella cellula tumorale (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT e FLT-3) e nei vasi sanguigni del tumore (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-B). Le RAF chinasi sono serin/treonin-chinasi, mentre c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-B sono tirosin-chinasi del recettore.

Efficacia clinica

La sicurezza e l’efficacia clinica di sorafenib sono state studiate in pazienti con epatocarcinoma (hepatocellular carcinoma, HCC), in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (renal cell carcinoma, RCC) e in pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (differentiated thyroid carcinoma, DTC).

Epatocarcinoma

Lo Studio 3 (studio 100554) era uno studio clinico internazionale di Fase III . multi'entfco, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e condotto in 602 pazienti con epatocarcinoma. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano comparabili fra i gruppi trattati con sorafenib e placebo in riferimento alla classificazione ECOG (Estern Cooperative Oncology Group) (grado 0: 54 % contro il 54%; grado 1: 38 % contro il 39 %; grado 2: 8 % contro il 7 %), alla classificazione TNM (stadio I: <1 % contro < ¹ %. stadio R: 10,4 % contro 8,3 %; stadio III: 37,8 % contro 43,6 %; stadio IV: 50,8 % contro 46,9 %) e aha classificazione BCLC (stadio B: 18,1 % contro il 16,8 %; stadio C: 81,6% com-o il 83,2 ⁰ ; stadio D: < 1 % contro 0 %).

Lo studio e stato chiuso dopo che una pianificata inter ' analisi di sopravvivenza complessiva (OS -Overall Survival) ha oltrepassato il limite di efficacia predefinito. Questa analisi di OS ha mostrato un aumento di OS statisticamente significativo per i pazienti trattati con sorafenib rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR: 0,69, p = 0,00058, vedere tabella 3).

In questo studio i dati in pazienti c. ~ou pro missione della funzionalitá epatica Child Pugh B sono limitati, e solo un paziente con Child ^Ta^h C e stato incluso.

Tabella 3: Risultati di Efficacia da'lo studio 3 (studio 100554) nell’epatocarcinoma

Parametro di efficacia	Sorafenib (N=2<9)	Placebo (N=303)	P-value	HR (95% CI)
Overall Surviv l (OS) [mediana, settimane (95% CI)1	46.3 (40,9; 57.9)	34.4 (29,4; 39.4)	0.00058*	0.69 (0,55; 0.87)
Time to Progression (TTP) [mediana, settimane (95% CI)1**	24.0 (18,0; 30.0)	12.3 (11,7; 17.1)	0.000007	0.58 (0,45; 0.74)
CI=Confidence interval (intervallo di confid		enza, HR=Hazard ratio (indice di rischio) (sorafenib over

placebo)

*statisticamente significativo in quanto il valore p era inferiore al limite predefinito di interruzione di O’Brien Fleming, fissato a 0,0077 **revisione radiologica indipendente

Un secondo studio di Fase III, internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Studio 4, 11849) ha valutato il beneficio clinico di sorafenib in 226 pazienti con epatocarcinoma in stadio avanzato. Questo studio, condotto in Cina, Corea e Taiwan, ha confermato i risultati dello Studio 3 in riferimento al favorevole profilo rischio-beneficio di sorafenib (HR (OS): 0.68, p = 0.01414).

Nei fattori di stratificazione predefiniti (classificazione ECOG, presenza o assenza d’invasione vascolare macroscopica e/o diffusione extraepatica della neoplasia) degli Studi 3 e 4 l’HR e stato consistentemente a favore di sorafenib rispetto al placebo. Le analisi esplorative del sottogruppo hanno suggerito un effetto del trattamento meno pronunciato nei i pazienti con metastasi a distanza giá al basale.

Carcinoma a cellule renali

La tollerabilitá e l’efficacia di sorafenib nel trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato (RCC) sono state studiate in due studi clinici:

Lo Studio 1 (study 11213) era uno studio clinico di Fase III multicentrico, randomizzato, in diopio cieco, controllato verso placebo e condotto in 903 pazienti. Sono stati arruolati solo paziei i con tumori renali a cellule chiare e con fattore di rischio basso e medio secondo MSKCC. Gl endpoint primari erano la sopravvivenza complessiva (OS, overall survival) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression Free Survival).

Per circa la metá dei pazienti le condizioni generali corrispondevano allo 0 ne'la sca’a ECOg, e la metá dei pazienti apparteneva al gruppo prognostico con punteggio basso secondo la classificazione MSKCC.

Il PFS e stato valutato secondo i criteri RECIST con una revisione radiologica indipendente condotta in cieco. L’analisi del PFS e stata condotta su 342 eventi in 769 pazienti. Il valore mediano di PFS e risultato di 167 giorni nei pazienti trattati con sorafenib rispetto ag'i 84 gumi nei pazienti che avevano ricevuto placebo (HR = 0,44; 95 % IC: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Tale rapporto non risultava influenzato da etá, classificazione MSKCC, scala ECOG e terapia precedente.

Un’analisi interim (seconda analisi interim) per la sopravvn’nzi 'omplessiva (overall survival) e stata condotta su 367 decessi in 903 pazienti. Il valore nomrale alfa per questa analisi era 0,0094. La sopravvivenza mediana era di 19,3 mesi nei pazienti trattati con sorafenib, in confronto a 15,9 mesi nei pazienti randomizzati a placebo (HR = 0,77- 95 % Ci u,_3 - 0,95; p = 0,015). Al momento dell’analisi circa 200 pazienti sono passati dal g^ppo tiattato con placebo a quello trattato con sorafenib.

Lo Studio 2 era uno studio di Fase II con interruzione randomizzata del trattamento in pazienti con tumore metastatico, compreso 1’rCC. Paz enti con malattia stabile ed in terapia con sorafenib, sono stati randomizzati verso placebo o v^rso la continuazione della terapia con sorafenib. Il PFS in pazienti con RCC e risultato sigiiicativameate maggiore (163 giorni) per i pazienti trattati con sorafenib rispetto a quello osser ato .ei pazienti che avevano ricevuto placebo (41 giorni)(p = 0,0001,

HR = 0,29).

Carcinoma differenziato della tiroide (Differentiated thyroid carcinoma - DTC)

Lo studio 5 (studio 14295) e stato uno studio di fase III internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 417 pazienti con DTC, localmente avanzato o metastatico, refrattario al radioiodio. La sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS), detf inu‘a, trar ite valutazione radiologica indipendente in cieco sulla base dei criteri RECIST, era l’endpoint primario dello studio. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza complessiva (OS), il tasso di risposta tumorale e la durata della risposta. Dopo la progressione, i pazienti potevano ricevere sorafenib in aperto.

I pazienti sono stati inclusi nello studio se manifestavano progressione nei 14 mesi precedenti l’arruolamento e se presentavano un DTC refrattario al radio iodio (radioactive iodine, RAI). Il DTC refrattario a RAI e stato definite come la presenza di una lesione non captante lo iodio alla scintigrafia con RAI, o la somministrazione cumulativa di RAI > 22,2 GBq, o la progressione dopo un trattamento con RAI entro i 16 mesi precedenti l’arruolamento o dopo due trattamenti con RAI eseguiti a distanza massima di 16 mesi l’uno dall’altro.

I    dati demografici e le caratteristiche dei pazienti al basale erano ben bilanciati nei due gruppi di trattamento. Metastasi erano presenti nei polmoni nell’86%, nei linfonodi nel 51% e nell’osso nel 27% dei pazienti. L’attivitd cumulativa mediana di radioiodio somministrata prima dell’arruolamento era di circa 14,8 GBq. La maggior parte dei pazienti era affetta da carcinoma papillare (56,8%), seguito dal carcinoma follicolare (25,4%) e dal carcinoma scarsamente differenziato (9,6%).

II    tempo mediano di PFS e stato pari a 10,8 mesi nel gruppo sorafenib, in confronto a 5,8 mesi nel gruppo placebo. (HR=0,587; intervallo di confidenza (IC) al 95%: 0,454; 0,758; p unilaterale <0,0001).

L’effetto di sorafenib sulla PFS e stato costante indipendentemente dalla regione geografica, da un’eta superiore o inferiore a 60 anni, dal sesso, dall’istotipo e dalla presenza o assenza di metastasi ossee.

In un’analisi sulla sopravvivenza complessiva, condotta 9 mesi dopo la data di cut-off per l’andisi finale della PFS, non vi e stata alcuna differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza complessiva tra i gruppi di trattamento (HR 0,884; IC 95%: 0,633; 1,236, valore p unilaterale pari a 0,236). L’OS mediana non e stata raggiunta nel braccio trattato con sorafenib, mentre era di 36,5 mesi nel braccio placebo. Centocinquantasette pazienti (75%) randomúzaf al pla ebo e 61 pazienti (30%) randomizzati a sorafenib hanno ricevuto sorafenib in aperto.

La durata mediana della terapia nella fase in doppio cieco e stata pari a 46 settimane (intervallo 0,3-135) per i pazienti che hanno ricevuto sorafenib e a 28 settimane (in+erWK 1,7-132) per i pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Non e stata osservata alcuna risposta completa (complete response, CR) secondo i criteri RECIST. Il tasso di risposte complessive (CR + risposta parziale, partial response (PR)), determinate tramite valutazione radiologica indipendente, e stato maggiore nel gruppo sorafenib (24 pazienti, 12,2%) in confronto al gruppo placebo (1 paziente, 0,5%), p unilaterale <0,0001. La durata mediana della risposta e stata di 309 giorni (IC 95%: 226; 505 gtemi> nei pazienti trattati con sorafenib che hanno ottenuto una PR.

Un’analisi a posteriori di sottogruppi in base alle dimensioni massime del tumore ha evidenziato un effetto del trattamento sulla PFS a fav^re di sorafnib in confronto al placebo nei pazienti con dimensioni massime delle lesioni tumorali di 1,5 cm o piú (HR 0,54 (IC 95%: 0,41-0,71)), mentre e stato registrato un effetto numericamente inferiore nei pazienti con dimensioni massime delle lesioni tumorali inferiori a 1,5 cm (HR 0,87 (,C %%; 0,40-1,89)).

Un’analisi a posteriori in base ai sintomi correlati al tumore della tiroide presenti in condizioni basali ha mostrato un effetto del trattamento sulla PFS in favore di sorafenib rispetto al placebo sia nei pazienti sintomatici che in quelli asintomatici. Il valore di HR per la sopravvivenza libera da progressione e stato di 0,39 (IC 95%: 0,21 - 0,72) per i pazienti con sintomi in condizioni basali e di 0,60 (IC 95%: 0,45 - 0,81) per pazienti senza sintomi in condizioni basali.

Prolungamento dell’intervallo QT

In uno studio d farmacologia clinica, e stata effettuata la misurazione in 31 pazienti del QT/QTc in condizioni basali (pre-trattamento) e dopo il trattamento. Dopo un ciclo di trattamento di 28 giorni, nel momento di massima concentrazione di sorafenib, il QTcB risultava prolungato di 4 ±19 msec ed il QTcF di 9 ±18 msec, rispetto al valore basale del gruppo placebo. Nessun paziente ha mostrato un valore di QTcB o di QTcF >500 msec durante il monitoraggio ECG successivo al trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il tumore al rene ed alla pelvi renale (escludendo nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma renale midollare e tumore rabdoide del rene) e il carcinoma del fegato e del dotto biliare intraepatico (escludendo l’epatoblastoma) e il carcinoma differenziato della tiroide (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprieta farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione di sorafenib compresse, la biodisponibilitá relativa media e del 38 - 49 % se confrontata con una soluzione orale. La biodisponibilitá assoluta non e nota. In seguito a somministrazione orale, sorafenib raggiunge i livelli di picco plasmatico in circa 3 ore. Se somministrato con un pasto ad elevato contenuto lipidico, l’assorbimento del sorafenib viene ridotto di circa il 30 %, se paragonato alla somministrazione a digiuno.

Il valore medio di Cmax e AUC aumentano meno che proporzionalmente con dosaggi superion ai 400 mg due volte al giorno. Il legame del sorafenib con le proteine plasmatiche in vitro e (el 99,5 %. Un dosaggio ripetuto di sorafenib per 7 giorni ha dato luogo ad un accumulo da 2,5 a 7 volt' rispetto ad una somministrazione singola. Lo stato stazionario del sorafenib viene raggiunto entro 7 giorni, con un rapporto fra le concentrazioni plasmatiche medie di picco e di valle inferiore a 2.

Nei pazienti con DTC, RCC e HCC sono state determinate le concentrazioni al’equilibrio di sorafenib somministrato a dosi di 400 mg due volte al giorno. La concentrazr.e n edA pA alta e stata osservata nei pazienti con DTC (approssimativamente doppia in confronto a q'ella oseiata nei pazienti con RCC e HCC), ma la variabilitá e stata elevata per tutti i tipi di .'more. - a. causa ii tale concentrazione maggiore nei pazienti con DTC non e nota.

Biotrasformazione ed eliminazione

L’emivita d’eliminazione del sorafenib e di circa 25 - 48 ore. Sorafenib viene metabolizzato principalmente nel fegato tramite metabolismo oss.daLo, mediato dal CYP3A4, e glucurono-coniugazione mediata dalla UGT1A9. Sorafenib coniugato puo essere liberato nel tratto

gastrointestinale dall’attivitá glucuronidasica di alcuA b___eri, permettendo cosi il riassorbimento del

principio attivo non coniugato. E’ stato osservato che l’associazione con neomicina interferisce con questo processo, diminuendo la biodisponibilitá media di sorafenib del 54%.

Sorafenib rappresenta circa il 70 - 85 0 deg’i analiti circolanti nel plasma allo stato stazionario. Sono stati identificati otto metabolA dA somfeiib, cinque dei quali sono stati ritrovati nel plasma. Il principale metabolita del sorafeAb Ammante nel plasma, la piridina N-ossido, mostra una potenza in vitro simile a quelle del sorafenib. Questo metabolita rappresenta approssimativamente il 9 - 16 % degli analiti circolanti allo tato stazionario.

In seguito a somministrazione orale di una dose di 100 mg di sorafenib in soluzione, il 96 % della dose e stato recuperato entro 14 giorni: il 77 % nelle feci ed il 19 % nelle urine come metaboliti glucuronati. Sorafenib on modificato, che rappresenta il 51 % della dose, e stato ritrovato nelle feci ma non nelle urine, indicando che l’escrezione biliare del principio attivo non metabolizzato puo contribuire all’eliminazione di sorafenib.

Farmacocinetica in categoric particolari di pazienti

L’analisi dei dati demografici ha evidenziato che non c’e correlazione tra la farmacocinetica ed etá (fino a 65 anni), sesso o peso corporeo.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi per verificare la farmacocinetica del sorafenib in pazienti in etá pediatrica.

Razza

Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica fra soggetti caucasici e asiatici. Compromissione renale

In quattro studi clinici di Fase I, l’esposizione al sorafenib allo stato stazionario nei pazienti con compromissione della funzionalitá renale lieve o moderata era simile a quella riscontrabile nei pazienti con funzionalitá renale normale. In uno studio di farmacologia clinica (dose singola di 400 mg di sorafenib) non e stata osservata alcuna relazione fra l’esposizione a sorafenib e la funzione renale in soggetti con funzione renale normale o con una sua compromissione lieve, moderata o grave. Non sono disponibili dati in pazienti che necessitano di dialisi.

Compromissione epatica

In pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) e con compromissione della funzionalitá epatica valutata come Child-Pugh A o B (da lieve a moderata), i valori di esposizione er^nD comparadli e all’interno dell’intervallo osservato in pazienti senza compromissione della funzionalitá epatica. La farmacocinetica di sorafenib in pazienti Child-Pugh A e B non affetti da HCC era AmiA a quella riscontrata in volontari sani. Non ci sono dati per pazienti con una compromissione grave della funzionalitá epatica (Child-Pugh C). Sorafenib e eliminato principalmen⁺e p^r ia epatica e l’esposizione puo risultare aumentata in questa popolazione di pazienti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza preclinico del sorafenib e stato valutato nel topo, nel ratto, nel cane e nel coniglio.

Studi di tossicitá a dosi ripetute hanno rilevato camoia’enti in vari organi (degenerazioni e rigenerazioni) a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici (in base ad un confronto di AUC).

Dopo dosaggio ripetuto nel cane giovane e in f.se di crescita, si sono osservati effetti su ossa e denti a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici. Tali effetti consistevano in un ispessimento irregolare della cartilagine di accrescimento del femore, ipoplasia midollare in vicinanza delle cartilagini di accrescimento alterate e alterazioni nella composizione della dentina. Effetti simili non venivano indotti nel cane adulto.

E’ stato condotto il programma standard di studi di genotossicitá e sono stati ottenuti risultati positivi in quanto si e notato un au leido nelle aberrazioni strutturali cromosomiali in un dosaggio in vitro in cellule di mammiArt (ovaie di criceto cinese) per la misurazione della clastogenicitá in presenza di attivazione metabolica. Sorafenib non e risultato genotossico nel test di Ames o nel test del micronucleo in vivo nel topo. Un intermedio del processo produttivo, che e anche presente nella sostanza a tiva finale (<0,15 %) risultava avere proprietá mutagene in un test in vitro su cellule batteriche (test di Ames). Inoltre, il lotto di sorafenib testato nella batteria genotossica standard includeva uno 0,34 % di PAPE.

Non sono stati eseguiti studi di carcinogenicitá con sorafenib.

Non srno stati eseguiti studi specifici con sorafenib sull’animale per valutare l’effetto sulla fertilitá.

Un effetto negativo sulla fertilitá maschile e femminile e comunque prevedibile, poiché gli studi nell’animale con dose ripetuta hanno mostrato cambiamenti negli organi riproduttivi maschili e femminili a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici (in base alle AUC). I cambiamenti consistevano tipicamente in segni di degenerazione e di ritardo nello sviluppo di testicoli, epididimi, prostata e vescicole seminali nei ratti. Le femmine di ratto mostravano una necrosi centrale dei corpi lutei e un blocco dello sviluppo follicolare nelle ovaie. I cani mostravano degenerazione tubulare nei testicoli e oligospermia.

E’ stato dimostrato che sorafenib e embriotossico e teratogeno se somministrato a ratti e conigli a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici. Gli effetti osservati includevano una diminuzione del peso corporeo matemo e fetale, un aumento nel numero di riassorbimenti fetali e un aumentato numero di malformazioni esterne e viscerali.

Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno evidenziato che sorafenib tosilato e potenzialmente persistente, bioaccumulabile e tossico per l’ambiente. Le informazioni relative alla valutazione del rischio ambientale sono disponibili nella relazione pubblica europea di valutazione (EPAR) di questo medicinale (vedere paragrafo 6.6).

6.    INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Croscarmellosa sodica Cellulosa microcristallina Ipromellosa Sodio laurilsolfato Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa Macrogol (3350)

Titanio diossido (E 171)

Ferro ossido rosso (E 172)

6.2    Incompatibilita

Non pertinente.

6.3    Periodo di validita

3 anni

6.4    Precauzioni particolari p^r la 'orservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

6.5 Natura e c'nt'nuA del contenitore

Astuccio conte.ente 1P ompresse rivestite con film (4 x 28) in blister trasparente (PP/Alluminio).

6.6    P.^cazioni particolari per lo smaltimento

Ques.o m^dl'inale puo costituire un potenziale rischio per l'ambiente. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente.

7.    TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Germania

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/342/001

9.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 luglio 2006 Data del rinnovo piú recente: 21 luglio 2011

10.    DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

A.    PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILasCIO DeI LOTTI

B.    CONDIZIONI O LIMITAZIONI di FORNITuRA E UTILIZZO

C.    ALTRE CONDIZIONI E REQUSITI DelL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN CoMMERCIO

D.    CONDIZIONI O LIMIT ZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFfiCA Ce ' DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Bayer Pharma AG 51368 Leverkusen Germania

Bayer HealthCare Manufacturing Srl.

Via delle Groane, 126 20024 Garbagnate Milanese Italia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’a UTorIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (1SUR)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti defN'tt n'll’el’nco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’artico'o 107 qjaťr, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei.

D. CONDIZIONI O LIMIT A ZION) PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attivitá e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.

Il RMP agghnato deve essere presentato:

•    su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;

•    ogni volta che il sistema di gestione del rischio e modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Se la presentazione dello PSUR e del RMP aggiornato coincide, PSUR e RMP possono essere presentati allo stesso tempo.

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUStrATTVO

Documento reso disponibile da AIFA il 22/01/2015 24

B. FOGLIO ILLUSTRAiVO

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Nexavar 200 mg compresse rivestite con film

sorafenib

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

-    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

-    Questo medicinale e stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

-    Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che cos'e Nexavar e a cosa serve

2.    Cosa deve sapere prima di prendere Nexavar

3.    Come prendere Nexavar

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare Nexavar

6.    Contenuto della confezione e altre informazioni

1.    Che cos'e Nexavar e a cosa serve

Nexavar e usato per il trattamento dell’epatocarcinoma.

Nexavar e anche usato nel trattamento del tumore renale (carcinoma a cellule renali avanzato) quando si trova in una fase avanzata e quando la terapia standard non e stata d’aiuto nel fermarlo o e considerata non idonea.

Nexavar e usato per il trattamento del tumore dell, tiroide (carcinoma differenziato della tiroide).

Nexavar e un cosi detto inibitore multichinasico. Agisce rallentando la velocitá di crescita delle cellule tumorali e bloccando Tappor^ di sangue ve permette alle cellule tumorali di crescere.

2.    Cosa deve sapere prima di prendere Nexavar Non prenda Nexavar

-    se e allergico a s^vjenib o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).

. .vver.enzt e p.^cauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Nexavar.

Faccia particolare attenzione con Nexavar soprattutto

-    Se si manifestano problemi alla pelle. Nexavar puo causare eruzioni e reazioni cutanee, specialmente su mani e piedi. Questi effetti possono solitamente essere curati dal medico. In caso contrario il medico puo sospendere il trattamento o interromperlo completamente.

-    Se ha la pressione del sangue alta. Nexavar puo causare un aumento della pressione del sangue; il medico le controllerá regolarmente la pressione e potrá prescriverle medicinali per trattare la pressione sanguigna alta.

-    Se ha problemi di sanguinamento o se sta prendendo warfarin o fenprocomone. Il

trattamento con Nexavar puo portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Se sta prendendo warfarin o fenprocomone, medicinali che fluidificano il sangue per prevenire la formazione di coaguli, ci puo essere un maggior rischio di sanguinamento.

-    Se ha dolori al torace o problemi cardiaci. Il medico puo decidere di sospendere il trattamento o di interromperlo completamente.

-    Se ha un disturbo cardiaco, come un’alterazione del segnale elettrico detta “prolungamento del tratto QT”.

-    Se sta per subire o ha appena subito un intervento chirurgico. Nexavar puo influenzare la guarigione delle ferite. Se sta per subire un intervento chirurgico, le verrá probabilmente sospeso il trattamento con Nexavar. Il medico deciderá poi quando riprenderlo.

-    Se e in terapia con irinotecan o con docetaxel, che sono anch’essi medicinali contro il cancro. Nexavar puo aumentare gli effetti e, in particolare, gli effetti indesiderati di questimedicinali.

-    Se sta assumendo neomicina o altri antibiotici. L’efficacia di Nexavar puo risultare diminuita

-    Se ha una grave insufficienza del fegato. Puo avere un inasprimento degli effetti indesiderati quando assume questo medicinale.

-    Se ha una ridotta funzionalita renale. Il medico monitorerá il suo equilibrio idro-elettrolitico.

-    Fertilita. Nexavar puo ridurre la fertilitá sia negli uomini che nelle donne. Se quest aspe^to la riguarda, ne parli con il medico.

-    La perforazione gastrointestinale puo verificarsi durante il trattamento (vedere paragrafo 4: Possibili effetti indesiderati). In questo caso il medico interromperá il trattamei/o.

-    Se ha un tumore alla tiroide, il medico controllerá i livelli di calcio e di ormone .'roideo nel sangue.

Informi il medico se uno di questi problemi la riguarda. Potrebbe avere bisogno di un trattamento per tali problemi, o il medico puo modificarle il dosaggio di Nexavar, o inteiror pere del tutto il trattamento (vedere anche paragrafo 4: Possibili effetti indesidera,i).

Bambini e adolescenti

Nexavar non e ancora stato studiato nei bambini e negli adolescenti.

Altri medicinali e Nexavar

Alcuni medicinali possono influenzare Nexavar o esserne influenzati. Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o pokebb' as_umere qualcuno dei medicinali presenti in questa lista o qualsiasi altro medicinale, comp.si quelli senza prescrizione medica:

-    Rifampicina, neomicina o altri medicinali utilizzati per il trattamento delle infezioni (antibiotici)

-    Hypericum perforatum, anche noto come “erba di San Giovanni, un trattamento a base di erbe per la depressione

-    Fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, trattamenti per l’epilessia e altre patologie

-    Desametasone, un corticosterone usato per varie malattie

-    Warfarin o fenproonone, antmagulanti usati per prevenire la formazione di coaguli nel sangue

-    Doxorubicina, capecitabina, docetaxel, paclitaxel e irinotecan, usati nel trattamento dei tumori.

-    Digossina, kata nel tra.tamento dell’insufficienza cardiaca lieve o moderata

Gravidanza e allattamento

Eviti di intraprendere una gravidanza se e in trattamento con Nexavar. Se e in etá fertile, deve usare un mezzo di contraccezione efficace durante il trattamento con Nexavar. Se dovesse trovarsi in stato di gravidanza mentre e in trattamento con Nexavar, lo dica immediatamente al medico che deciderá se il trattamento dovrá essere continuato o interrotto.

Non deve allattare il suo bambino durante il trattamento con Nexavar, poiché questo medicinale puo interferire con la crescita e lo sviluppo del bambino.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non si hanno motivi per ritenere che Nexavar possa influenzare la capacitá di guidare veicoli o di usare macchinari.

3. Come prendere Nexavar

La dose raccomandata di Nexavar negli adulti e di due compresse da 200 mg due volte al giorno.

Queste corrispondono a una dose giomaliera di 800 mg, o quattro compresse al giomo.

Prenda le compresse di Nexavar con un bicchiere d’acqua, lontano dai pasti o con alimenti a basso o medio contenuto di grassi. Non prenda questo medicinale con alimenti molto grassi, perché questi possono ridurne l’efficacia. Se ha intenzione di assumere alimenti molto grassi, prenda le compresse almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pranzo. Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

E’ importante assumere questo medicinale circa alla stessa ora ogni giorno, in modo da mantenerne costante la concentrazione nel sangue.

Solitamente questo medicinale viene assunto fino a quando si notano benefici clinici, e ’on si soffia di effetti indesiderati non sopportabili.

Se prende piu Nexavar di quanto deve

Informi immediatamente il medico se lei, o chiunque altro, ha assunto una quantitá superiore alla dose prescritta. Assumere troppo Nexavar rende gli effetti indesiderati piú probabili o piú gravi, specialmente la diarrea e le reazioni cutanee. Il medico puo dirle di interrompere l’assunzione di questo medicinale.

Se dimentica di prendere Nexavar

Se ha dimenticato di assumere una dose, la prenda appena se ne ricorda. Se mancasse poco all’assunzione della dose successiva, dimentichi la dose saltata e proceda con la frequenza solita.

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

4. Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale puo causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Questo medicinale alt^rar’ anche i risultati di alcuni esami del sangue.

Molto comune:

puo interessare piú di 1 persona su i0

-    diarrea

-    malessere (nausea)

-    sensazione di debolezza o di stanchezza (affaticamento)

-    dolore (inclusi dolore alla bocca, all’addome, mal di testa, male alle ossa, dolore oncologico)

- perdita di c'pell (a'opecia)

-    arross,mei⁺o o dolore al palmo delle mani o alla pianta dei piedi (reazione cutanea mano-piede)

-    prurito o eruzione cutanea

-    vomito

-    s^nguinam^nto (compresa emorragia cerebrale, nella parete intestinale e nel tratto respiratorio)

-    pressione del sangue elevata, o aumento della pressione del sangue (ipertensione)

-    infezioni

-    perdita dell’appetito (anoressia)

-    stitichezza

-    dolore alle articolazioni (artralgia)

-    febbre

-    perdita di peso

-    secchezza della pelle

Comune:

puo interessare fino a 1 persona su 10

-    malessere di tipo influenzale

-    indigestione (dispepsia)

-    difficolta a deglutire (disfagia)

-    infiammazione o secchezza della bocca, dolore alla lingua (stomatite e infiammazione della mucosa)

-    bassi livelli di calcio nel sangue (ipocalcemia)

-    bassi livelli di potassio nel sangue (ipokaliemia)

-    dolore ai muscoli (mialgia)

-    disturbi alla sensibilitá delle dita di mani e piedi, compresi formicolio e intorpidimento

(neuropatia sensoriale periferica)

-    depressione

-    problemi di erezione (impotenza)

-    alterazioni della voce (disfonia)

-    acne

-    cute infiammata, secca o che si squama (dermatite, desquamazione cutanea)

-    insufficienza cardiaca

-    attacco cardiaco (infarto del miocardio) o dolore al petto

-    tinnito (ronzio alle orecchie)

-    insufficienza renale

-    livelli elevati di proteine nelle urine (proteinuria)

-    debolezza generale o perdita delle forze (astenia)

-    riduzione del numero di globuli bianchi (leucopenia ^ nei.ropenia)

-    riduzione del numero di globuli rossi (anemia)

-    basso numero di piastrine nel sangue (trombocitopeni')

-    infiammazione dei follicoli piliferi (follicolite)

-    ridotta attivita della tiroide (ipotiroidismo)

-    bassi livelli di sodio nel sangue (iponatriema)

-    alterazioni del senso del gusto (disgeus^a)

-    arrossamento al viso e spesso ad altre aree della pene (vampate)

-    naso che cola (rinorrea)

-    bruciore di stomaco (malattia d. '-efusso gu^^roesofageo)

-    tumore della pelle (cheratoacantoma/carcinoma cutaneo a cellule squamose)

-    ispessimento dello strato este.no odk pelle (ipercheratosi)

-    improvvisa contrazione mvc’ontarW di un muscolo (spasmi muscolari)

Non comune:

puo interessare fir, a 1 person su 100

-    infiammazione dello stomaco (gastrite)

-    dolore allo donnco ( ddome) dovuto a pancreatite, infiammazione della cistifellea e/o dei dotti biliari

-    ingiallimento della cute o degli occhi (ittero) causato da alti livelli di pigmenti biliari

(iperbilirubinemia)

-    reazioni di tipo allergico (incluse reazioni cutanee e orticaria)

-    disidratazione

-    aumento di volume delle mammelle (ginecomastia)

-    difficoltá nel respirare (malattia polmonare)

-    eczema

-    eccessiva attivita della tiroide (ipertiroidismo)

-    eruzioni cutanee multiple (eritema multiforme)

-    pressione del sangue elevata

-    perforazione gastrointestinale

-    edema reversibile nella parte posteriore del cervello che puo essere associato a mal di testa, alterazione dello stato di coscienza, convulsioni e sintomi visivi, inclusa la perdita della vista (leucoencefalopatia posteriore reversibile)

-    improvvisa, grave reazione allergica (reazione anafilattica)

Raro:

puo interessare fino a 1 persona su 1.000

-    reazione allergica con gonfiore della cute (ad es. volto, lingua) che puo causare difficoltá a respirare e a deglutire (angioedema)

-    anomalia del ritmo cardiaco (prolungamento del QT)

-    Infiammazione del fegato, che puo portare a nausea, vomito, dolori addominali ed ittero (epatite da farmaci)

-    comparsa sulla pelle precedentemente esposta a radioterapia di un’eruzione simile ad una scottatura da sole e puo essere grave (dermatite simil-attinica)

-    gravi reazioni della pelle e/o delle membrane della mucosa che possono includere vesciche dolorose e febbre, con distacco di vaste aree di pelle (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica)

-    anomala lesione del muscolo che puo portare a problemi renali (rabdomiolisi)

-    danno renale che causa la perdita di grandi quantitá di proteine con le urine (sindrome tefrosica)

-    infiammazione dei vasi sanguigni della pelle che puo manifestarsi come eruzione (va,-'lhe leucocitoclastica)

Non nota:

la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili

-    funzione cerebrale compromessa che puo essere associata con ad esempio sonnolenza, cambiamenti comportamentali, o confusione (encefalopatn.)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei puo inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei puo contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicu"ezz^ di questo medicinale.

5.    Come conservare Nexavar

Tenere questo medicinale fuori dJla vsta e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che e riportata sulla scatola dopo Scad. e su ogni blister dopo EXP. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Non conservare questo medicinale a temperatura superiore ai 25°C.

Non getti >(cu. medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza piú. Questo aiuterá a proteggere l’ambiente.

6.    Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Nexavar

-    Il principio attivo e sorafenib. Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di sorafenib (come tosilato).

-    Gli altri componenti sono:

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, ipromellosa, sodio laurilsolfato e magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogol, titanio diossido (E 171) e ferro ossido rosso (E 172)

Descrizione dell’aspetto di Nexavar e contenuto della confezione

Le compresse rivestite con film da 200 mg di Nexavar sono rosse e rotonde, con la croce Bayer su un lato e “200” sull’altro lato. Sono presentate in astucci da 112 compresse, contenenti quattro blister a calendario trasparenti da 28 compresse ciascuno.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Germania

Produttore

Bayer Pharma AG 51368 Leverkusen Germania

Bayer HealthCare Manufacturing Srl.

Via delle Groane, 126 20024 Garbagnate Milanese Italia

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio.

Belgie/Belgique/Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Etarapnu Eaňep Etarapua EOOfl Tea.: +359 02 81 401 01 Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111 Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti Bayer OU Tel: +372 655 8565 EXlába Bayer EXkáq ABEE Tnh +30 210 61 87 500 Espaňa Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer HealthCare < Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 2999313 Island Icepharma hf. Sími: +354 540 80,0 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 0. 397 81 Konpo, NOVAGEM Limited Ti,\: +35 7 ?9 s8 38 58 Latvija SIA Byer Tel: +371 67 84 55 63

Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland Bayer B.V. Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47 24 11 18 00 Osterreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48 22 572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A. Tel: 351 21 416 42 00 Romania SC Bayer SRL Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 (1) 58 14 400 Slovenská republika Bayer spol. s r.o. Tel. +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1635 563000

Questo opuscolo e stato aggiornato il {mese AAAA}.

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO IV

CONCLUSION SCIENTIFICHE E MOTIVAZION PER l a VARIAZIONE DEI TERMINI DELLA/E AUTORIZZAZIONE/I ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Conclusioni scientifiche

Tenendo conto della valutazione del Comitato per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza (PRAC) dei Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) per Nexavar, le conclusioni scientifiche del CHMP sono le seguenti:

La valutazione del segnale di encefalopatia epatica / metabolica ha rivelato tre casi in letteratura riguardanti l’ encefalopatia tossica in pazienti con epatocarcinoma avanzato e cirrosi. Sulla base di questi casi e stata dedotta una relazione causale tra il trattamento con sorafenib e l’encefalopatia e si raccomanda d’inserire la reazione avversa encefalopatia nelle informazioni sul medicinale, con una frequenza Non Nota.

Pertanto , alla luce dei dati disponibili in merito a sorafenib, il PRAC considera giustificate le sopracitate modifiche al testo delle informazioni sul medicinale. Il CHMP concorda con le conclusioni scientifiche del PRAC.

Motivazioni per la variazione dei termini della/e autorizzazione/i all’immiss'one in com* ercio

Sulla base delle conclusioni scientifiche su Nexavar il CHMP ritiene che il ropo^o beneficio/ rischio del medicinale contenente il principio attivo sorafenib sia favorevole fatte salve le modifiche proposte alle informazioni sul medicinale.

Il CHMP raccomanda la variazione dei termini della autorizzazio±.e all’immissione in commercio.

Documento reso disponibile da AIFA il 22/01/2015 38