1. Denominazione della specialitá

NICOZID

Isoniazide

2. Composizione qualitative e quantitative Una compressa contiene: isoniazide 0,2 g.

Eccipienti: amido di mais; talco; carbossimetilcellulosa sodica; magnesio stearato.

Una fiala da 100mg/2ml contiene: isoniazide 100 mg; acqua per preparazioni iniettabili. Una fiala da 500mg/5ml contiene: isoniazide 500 mg; acqua per preparazioni iniettabili.

3. Forme farmaceutiche

-    Compresse

-    Fiale da 100 mg/2 ml per uso intramuscolare o topico

-    Fiale da 500 mg/5 ml per fleboclisi lenta.

4. Informazioni cliniche

4.1    Indicazioni terapeutiche

L’isoniazide e un antitubercolare “di prima linea”. Viene utilizzata in associazione con altri antitubercolari, soprattutto con etambutolo e rifampicina: a questi tre farmaci viene riconosciuto il piu elevato indice terapeutico.

Viene impiegata per il trattamento delle forme tubercolari a localizzazione polmonare ed extrapolmonare (primo trattamento e trattamenti successivi). Viene pure impiegata nei soggetti ad alto rischio per la profilassi della tubercolosi.

4.2    Posologia e modo di sommmisti azio 'e

Le dosi di isoniazide varia^o • .ecor .a che si adotti lo schema terapeutico quotidiano o intermittente.

Adulti

•    Trattamento quotidiano

5- 10 mg/Kg/die per via orale, per via i.m. e per via e.v. in 1-2 somministrazioni nel periodo iniziale di trattamento

•    Trattamento intermittente

Circa 10 mg/Kg, dose che viene modificata a seconda dell’intervallo tra le somministrazioni e del numero di farmaci associati.

•    Per via intratecale : 25-50 mg/die

•    Per instillazioni nel cavo pleurico : 50-250 mg/die

Bambini

6- 10-20 mg/Kg/die, fino ad un massimo di 500 mg/die (nel bambino piu grandicello).

•    Pei ia innate .le : 10-20 mg/die

Aggiustamento della posologia

Non sembra necessario ridurre la posologia del farmaco in caso di insufficienza renale. Nel caso in cui la filtrazione glomerulare fosse inferiore a 10 ml/min somministrare il 66-75% di una dose normale.

Nel caso invece di insufficienza epatica e spesso opportuno ridurre la dose dell’isoniazide per evitare fenomeni tossici.

Dopo emodialisi o dialisi peritoneale somministrare una dose supplementare del farmaco.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilita nota verso l’isoniazide, anamnesi di epatopatie da farmaci, affezioni epatiche acute di qualsiasi natura.

4.4    Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Le neuriti periferiche che potrebbero sopravvenire in corso di terapia isoniazidica devono essere trattate con Vit. B₆ (piridossina); normalmente per la profilassi vengono impiegate dosi da 50 a 100 mg di piridossina al giorno; ovviamente dosi maggiori sono necessarie qualora la neurite sia gia in atto.

Sebbene sia possibile con l’uso di isoniazide un lieve e transitorio aumento delle transaminasi epatiche in un certo numero di pazienti trattati (10-20%), sono stati descritti casi di epatite grave e nausea, vomito, anoressia e malessere. In questi casi il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

Il rischio di epatite e correlato con l’eta e aumenta nei soggetti che assumono quotidianamente alcool. Pertanto durante la terapia e necessario, specie in soggetti oltre i 35 anni, eseguire regolari controlli della funzionalita epatica avvertendo inoltre i pazienti circa i segni prodromici di epatite affinche siano riferiti tempestivamente al medico.

L’epatotossicita dell’’isoniazide puo essere accresciuta dalla rifampicina o da altre sostanze che determinano induzione enzimatica.

Anche la frequenza e la gravita delle reazioni secondarie di tipo ematologico possono essere aumentate dall’uso contemporaneo di rifampicina.

La sospensione della terapia e necessaria quando si manifestano reazioni d’ipersensibilita; l’eventuale ripresa del farmaco deve avvenire, se indispensabile, con l’impiego di dosi inizialme, ce JdoU' e progressivamente crescenti.

L’isoniazide inibsce il metabolismo epatico della fenilidantoina; l’innalzamento dei livelli ematici di quest’ultima puo condurre ad uno stato tossico con nistagmo, atassia e letargia.

L’associazione dei due farmaci deve essere pertanto fatta solo se neces'aria e r ducendo opportunamente il dosaggio della fenilidantoina.

Tenuto conto delle caratteristiche farmacologiche di isoniazic ., i’ suo impiego deve essere effettuato con la dovuta attenzione in soggetti con malattie, in convalescenti o con ■ fezioni epatiche e renali.

Poiche sono possibili alterazioni della vista sono necess. í c.ntr 'lli 'ftamologici prima e durante la terapia con isoniazide.

4.5    Interazioni medicamentose

L’isoniazide inibisce il metabolismo epatico lel^ fenili.antoina; l’innalzamento dei livelli nel sangue di quest’ultima puo condurre ad uno stato toss^o cn mjvimenti rapidi ed involontari dei globi oculari, mancanza di coordinamento musco'are e s ato ^ to-pore. L’associazione dei due farmaci deve essere pertanto fatta solo se necessaria e rid 'ce. do ppo •tunamente il dosaggio della fenilidantoina.

L’alluminio idrossido (antiacido) riduce l’assorbimento intestinale dell’isoniazide la cui somministrazione deve avvenire almeno un’orn prim a ris pett' all’antiacido.

La concomitante somministrazione di isoniazide e di disulfiram puo causare disturbi della coordinazione e turbe psichiche. L’associazione delle due sostanze deve pertanto essere evitata.

Sono stati descritti fenomeni di po^^amento tra isoniazide e cicloserina sul sistema nervoso centrale. Pertanto tale associazione deve essere utilizzata con grande cautela.

4.6    Uso durante la gravidanza e l’allattamento

Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato solo in caso di effettiva necessita e sotto il diretto controllo del medico.

4.7    Effetti s ill? cap acitá di guidare e sull’uso di macchine

Nessuno.

4.8    Effetti inc e 'iderati

Neuropsichici: neuropatie periferiche precedute da turbe parestesiche delle estremita, specie nei soggetti m. Inutriti o predisposti (alcolisti, diabetici, ecc.); neurite ed atrofia ottica; convulsioni, iperattivita, euforia, insonnia, psicosi tossiche con accessi maniacali e deliri.

Epatici: nausea, vomito, aumento delle transaminasi, iperbilirubinemia, bilirubinuria.

Ematologici: anemia emolitica, eosinofilia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica.

Metabolici: sintomi da carenza di vit. B6 e PP; iperglicemia, acidosi.

Reazioni d’ipersensibilitá:    febbre, eruzioni cutanee (morbilliformi, maculo-papulose, esfoliative),

linfoadeniti, vasculiti.

Altre reazioni: sindrome reumatoide e sindrome lupus eritematoso-simile.

Effetti locali: l’iniezione i.m. puo essere seguita da irritazione nel punto di inoculazione.

4.9    Sovradosaggio

Sintomi di intossicazione acuta possono verificarsi entro 30 minuti - 3 ore dall’ingestione del farmaco e sono caratterizzati da nausea, vomito, vertigini, turbe della visione e del linguaggio.

In caso di grave sovradosaggio possono comparire convulsioni, depressione respiratoria, alterazione dello stato di coscienza con rapida evoluzione dallo stupore al coma, acidosi metabolica, acetonuria, iperglicemia.

Il trattamento del surdosaggio consiste nel provocare il vomito, nel lavaggio gastrico a seguito di intubazione, nella correzione dell’acidosi per mezzo di bicarbonato di sodio, nella somministrazione di anticonvulsivanti per via endovenosa e con l’iniezione endovenosa di dosi di piridossina pari a 1 g di piridossina per ogni grammo di isoniazide che si valuta sia stato ingerito.

5. Proprietá farmacologiche

5.1    Proprietá farmacodinamiche

Lo spettro antibatterico dell’isoniazide e estremamente ristretto : comprende unicamente il Mycobacterium tuberculosis; isoniazide non e attiva neppure sui micobatteri atipici (con qualche eccezione per il M. kansasii). La sua azione e molto potente: infatti la CMI, che corrisponde anche alla concentrazione minima battericida, e, per i ceppi sensibili, dell’ordine degli 0,05 - 0,1 mcg/ml.

Agisce sulle cellule in fase di crescita ed e attiva sui micobatteri intra ed extracellulari.

Resistenza

La resistenza si sviluppa rapidamente in vitro ed in vivo attraverso la selezione di mutanti resistenti. Non vi e resistenza crociata con gli altri antitubercolari. In clinica l’impiego in associazione con a.ri atitubercolari ritarda, fino anche ad eliminarla, l’emergere della resistenza.

Il meccanismo di azione dell’isoniazide non e noto; tuttavia sono state formulate parecchie ipotesi. Tra le piu accreditate vi e quella di un’inibizione primaria della sintesi degli acidi micolici, costituenti importanti della parete del micobatterio.

Poiche gli acidi micolici si trovano solo nel micobatterio, questa a.'io^T' siieg^erobbe l’elevata selettivita dell’attivita antimicrobica dell’isoniazide. L’esposizione all’isoniazide conduce a perdita dell’acido-resistenza ed a diminuzione della quantita di lipidi estraibili con metanolo dai microrganismi.

5.2    Proprietá farmacocinetiche

Puo essere somministrata sia per via orale (piu comunemente utilizzata) sia per via parenterale (i.m. ed e.v.) Emivita : 0.5-1 ora negli acetilatori rapidi; 2 ore circa (ed o>re) n^gli acetilatori lenti (v.oltre).

Legame sieroproteico: non e legata in modo apprez' ^;le alle Jer proteine.

Viene assorbita in modo rapido e completo sia che venga somministrata per via orale che per via parenterale e si distribuisce uniformemente nell’organismi, ’onares, il liquor cerebrospinale, ove si raggiungono concentrazioni fino al 90% di quelle sieriche.

Essendo la somministrazione per via parenterale utilizzata solo in casi particolari, non vi sono in letteratura dati farmacocinetici relativi a ques., vm di som ministrazione. Tuttavia, data l’elevata biodisponibilita del farmaco, si ritiene che i livelli ematici raggiunti con la somministrazione orale e con la parenterale siano pressoche sovrapponibili.

Il comportamento farmacocinetico dell’isoniazide e peculiare: riguardo all’eliminazione, infatti, vi e un comportamento bimodale leg'to , 'la c. pa ata di acetilazione, che e determinata geneticamente.

In base alla loro capacita di acetilare l’isoniazide, gli individui sono stati suddivisi in due categorie : quella degli acetilatori lenti e quella degli acetilatori rapidi. Questi ultimi acetilano l’isoniazide a una velocita 5-6 volte superiore a quella dtgli inattivatori lenti. Nel plasma di un acetilatore lento la concentrazione di isoniazide a 3 ore dalla somministrazione e in media di 5.8 mcg/ml e quella di acetilisoniazide e di 1.8 mcg/ml.

Questi valori negli acetilatori rapidi sono rispettivamente 2.1 e 4.3 mcg/ml. Tra i giapponesi e gli esquimesi gli acetilatori lenti rappresentano circa il 10%, mentre tra i negri e i caucasici essi sono all’incirca il 60%. L’isoniazide viene metabolizzata a livello epatico : viene acetilata con formazione di acetilisoniazide, e, in mi or mis ra, d^: acido isonicotinico e di altri derivati.

Circ a il z'5-95" di una dose viene eliminata con le urine nelle 24 ore sotto forma di metaboliti inattivi. l. cl. arance dell’isoniazide dipende soltanto in piccola misura dalle condizioni della funzionalita renale, ma pazienti che sono inattivatori lenti del farmaco possono accumulare concetrazioni tossiche se la loro funzionalita renale e compromessa.

Secndo alcuni AA 300 mg al giorno del farmaco possono essere somministrati senza rischi in individui in cui la concentrazione della creatinina nel sangue e inferiore a 12 mg/dl.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL₅₀ dell’isoniazide nel topo e di 151 mg/Kg per via intraperitoneale e di 149 mg/Kg per via endovenosa.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Compresse: amido, talco, carbossimetilcellulosa sodica, magnesio stearato. Fiale: acqua per preparazioni iniettabili.

6.2    Incompatibilitá

Nessuna.

6.3    Durata di stabilitá

A confezionamento integro, correttamente conservato.

-    Compresse : 5 anni.

-    Fiale : 5 anni.

6.4    Speciali precauzioni per la conservazione

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

6.5    Natura dei contenitori, confezioni e prezzi

Compresse: 2 blisters PVC/alluminio da 25 compresse cadauno. 50 compresse 200 mg Fiale: fiale di vetro giallo.

6 fiale da 100 mg/2ml 5 fiale da 500 mg/5ml

6.6    Istruzioni per l’uso , manualitá

7.    Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PIAM FARMACEUTICI S.p.A. - Via Padre G. Semeria, 5 - 16131 - GENOVA

8.    Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

50 compresse 200 mg Cod. AIC 006455036 6 fiale 100mg/2ml    Cod. AIC 006455048

5 fiale 500mg/5ml    Cod. AIC 006455051

9.    Data di rinnovo dell’autorizzazione

01.06.2005

10.    Eventuale tabella di appartenenza al D.P.R. 309/90

Non soggetta alla disciplina del DPR 309/90.

11.    Regime di dispensazione al pu. blico

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.

12.    Data di parziale revisione del testo

06.10.2007

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013 4

NICOZID

isoniazide

PIAM

COMPOSIZIONI

Ogni compressa da 270 m contiene:

Principio attivo: isoniazide 200 m.

Eccipienti: amido di mais, talco, carbossimetilcellulosa sodica, magnesio stearato.

Ogni fiala da 100 mg/2 ml contiene:

Principio attivo: isoniazide 100 mg.

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni fiala da 500 mg/5 ml contiene:

Principio attivo: isoniazide 500 mg.

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

FORME FARMACEUTICHE E PRESENTAZIONI DEL MEDICINALE

50 compresse da 200 mg.

100mg/2ml soluzione iniettabile - 6 fiale da 2 ml.

500mg/5ml soluzione per infusione endovenosa - 5 fiale da 5 ml.

ATTIVITÁ Antitubercolare.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COM mERCIO E PRODUTTORE

TITOLARE : PIAM Farmaceutici S.p.A. - Via Padre G. Se meria 5 - 16131 Genova PRODUTTORE :

fiale    a) PIAM Farmaceutici S.p.A., Via Padre G. Semeria, 5 -16131 Genova

b) I.B.N. Savio srl, Via E. Bazzano, 14 - 16019 Ronco Scrivia (GE)

compresse    a) I.B.N. Savio srl, Via E. Bazzano, 14 - 16019 Ronco Scrivia (GE)

200mg    b) Geymonat S.p.A., Via S. Anna, 2 - 03012 Anagni (FR)

l'officina di produzione sara disJnta rip^t? ndo la lettera alfabetica caratterizzante prima del numero di lotto.

INDICAZIONI TERA^rEJTICHE Da solo o preferibilmente in associazione ad altri farmaci antitubercolari nelle infezioni sostenute da Mycobacterium tuberculosis.

CONTROINDICAZIONI Ipersensibilita nota verso l'isoniazide, trascorso di malattie da farmaci al fegato, affezioni epatche acu^e di qualsiasi natura.

PReCAUZion. DimPIEGO Sebbene sia possibile con l'uso di isoniazide un breve e transitorio aumento di akin, vau'ri ’Jla funzionalita epatica (transaminasi), in un certo numero di pazienti trattati (10-20%), sono stati descritti casi di epatite grave e progressiva caratterizzata da segni clinici premonitori come stancabZta, nausea, vomito, disappetenza e malessere.

In questi casi il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

Il rischio di epatite da isoniazide e correlato con l'eta ed aumenta nei soggetti che assumono quotidiana-mente alcool.

Pertanto durante la terapia e necessario, specie in soggetti oltre i 35 anni, eseguire regolari controlli della funzionalita epatica.

I segni premonitori di epatite devono essere riferiti tempestivamente al medico.

L'epatotossicita dell'isoniazide puó essere accresciuta dalla rifampicina o da altre sostanze che determinano induzione enzimatica.

Anche la frequenza e la gravita delle reazioni secondarie a carico del sangue possono essere aumentate dall'uso contemporaneo di rifampicina.

La sospensione della terapia e necessaria anche quando si manifestano reazioni di ipersensibilita; I'eventuale ripresa del farmaco deve avvenire, se indispensabile, con l'impiego di dosi inizialmente ridotte e progressivamente crescenti.

INTERAZIONI L'isoniazide inibisce il metabolismo epatico della fenilidantoina; l'innalzamento dei livelli nel sangue di quest'ultima puó condurre ad uno stato tossico con movimenti rapidi ed involontari dei globi oculari, mancanza di coordinamento muscolare e stato di torpore. L'associazione dei due farmaci deve essere pertanto fatta solo se necessaria e riducendo opportunamente il dosaggio della fenilidantoina. L'alluminio idrossido (antiacido) riduce l'assorbimento intestinale dell'isoniazide la cui somministrazione deve avvenire almeno un'ora prima rispetto all'antiacido.

La concomitante somministrazione di isoniazide e di disulfiram puó causare disturbi della coordinazione e turbe psichiche. L'associazione delle due sostanze deve pertanto essere evitata.

Sono stati descritti fenomeni di potenziamento tra isoniazide e cicloserina sul sistema nervoso centrale. Pertanto tale associazione deve essere utilizzata con grande cautela.

AVVERTENZE Il farmaco va impiegato sotto diretto controllo medico.

Tenuto conto delle caratteristiche farmacologiche della isoniazide, il suo impiego deve essere effettuato con la dovuta attenzione in soggetti con malattie, in convalescenti o con affezioni ^el f_tga<o e del rene. Poiché sono possibili alterazioni della vista sono necessari controlli oculistici p 'ma e durante la terapia con isoniazide.

Ě opportuno eseguire controlli della funzionalita epatica in quanto v'e la possibilita di epatiti tossiche da isoniazide.

Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodoiť va .om ministrato solo in caso di effettiva necessita e sotto diretto controllo del medico.

Tenere il farmaco fuori della porta a d i bambini.

POSOLOGIA

6-10 mg/Kg di peso corporeo del paziente di isoniazide al giorno, per bocca (compresse) o per iniezione (fiale) secondo giudizio medico in rapporto alla gravita dell'infezione.

EFFETTI INDESIDERATI

-    Neuropsichici: neuropatie periferiche prece <ute da formicolii e da percezioni di bruciore e di punture alle estremita, specie nei soggetti malnu^ o pre dispose (alcoolisti, diabetici, ecc); infiammazione o atrofia del nervo ottico; convulsioni, iperattivita, euforia, insonnia, psicosi tossiche con accessi maniacali e deliri.

-    Epatici: nausea, vomito, aumento di alcuni indici della funzionalita epatica, aumento della bilirubina nel sangue e nelle urine.

-    Ematologici: anemia dovuta a dist.u7ione dei globuli rossi, aumento degli eosinofili (tipo di globuli bianchi) nel sangue, diminuzione dei globuli bianchi, diminuzione delle piastrine, anemia provocata da ridotta produzione degli eleme^ti corpuscolati del sangue.

-    Metabolici: sintomi d . carenza 11 vitamine B₆ e PP; aumento degli zuccheri nel sangue; acidosi.

-    Reazioni d'ipersensk ilita: febbre, eruzioni cutanee (morbilliformi, maculo-papulose, purpuriche, esfoliative), infiammazione delle ghiandole linfatiche e dei piccoli vasi.

-    Altre reazioni: sindrome reumatoide e sindrome lupus eritematoso-simile.

-    Effetti locali: l'iniezione i.m. puó essere seguita da irritazione nel punto di inoculazione.

-    Intossicazione acuta: sintomi di intossicazione acuta possono verificarsi entro 30 minuti-3 ore dall'ingestione del farmaco e sono caratterizzati da nausea, vomito, vertigini, turbe della visione e del linguaggio.

In caso di grave sovradosaggio possono comparire convulsioni, depressione respiratoria, alterazione dello stao di coscienza con rapida evoluzione dallo stupore al coma, acidosi metabolica, presenza di acetone nelle urine e presenza di zucchero nel sangue.

SCADENZA E CONSERVAZIONE

Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

Data dell'ultima revisione dal parte dell'Agenzia Italiana del Farmaco : 06 ottobre 2007

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013