ALLEGATOI

RIASSUNTO DELLE CARATTERIS ^rICHE de l PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Panretin 0,1 % gel

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 g di gel contiene 1 mg di alitretinoina (0,1%).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Gel.

Gel trasparente di colore giallo.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeuti che

Panretin gel e indicato per il trattamento locale delle lesioni cutanee in paJenti affetti da Sarcoma di Kaposi (SK) associato a AIDS nei casi in cui:

-    le lesioni non siano ulcerate o presentino edema, e

-    non sia necessario il trattamento del SK viscerale

-    le lesioni non rispondano a terapia antiretrovirale sistemica, e

-    la radioterapia o la chemioterapia non siano indicate.

4.2    Posologia e modo di somministrazione Posologia

La terapia con Panretin deve essere stabilita e seguita soltanto da medici specialisti esperti nel trattamento di pazienti affetti da SK.

Soggetti maschi

I pazienti devono applicare Panretin alle lesioni cutanee da SK usando una quantitá di gel sufficiente da ricoprire ciascuna lesione con uno strato abbondante di prodotto.

Frequenza delle applicazioni

Inizialmente i pazienti devono applicare Panretin due volte al giorno sulle lesioni cutanee da SK. La frequenza delle applicazioni puo essere aumentata gradualmente fino a tre-quattro volte al giorno a seconda della tolleranza delle singole lesioni, lasciando trascorrere almeno due settimane fra un aumei+o del dosaggio e quello successivo. La frequenza delle applicazioni deve essere adattata a ciascuna singola lesione. Se si osservano segni di tossicitá nell’area trattata, la frequenza delle applicazioni deve essere diminuita come indicato di seguito.

Non esistono al momento dati sull’efficacia di Panretin applicato meno di due volte al giorno.

L’irritazione cutanea locale puo essere classificata sulla base della scala a cinque punti illustrata nella Tabella 1. Le istruzioni per l’aggiustamento del trattamento reso necessario dai segni di tossicitá cutanea acuta legata al trattamento sono indicate nella Tabella 2.

Tabella 1: Classificazione dell’irritazione cutanea locale

GRADO	SEGNI CLINICI CARATTERIZZANTI
0 = Nessuna reazione	Nessuno
1 = Lieve	Marcata colorazione da rosa a rossa
2 = Moderate	Aumento dell’arrossamento, possibile edema
3 = Severo	Forte arrossamento, con edema, con o senza formazione di vescicole
4 = Molto severo	Arrossamento intenso, tumefazione e edema con o senza segni di formazione di bolle e necrosi

Tabella 2:    Istruzioni per l’aggiustamento del dosaggio per limitare la tossicitá legata al

trattamento

IRRITAZIONE CUTANEA LOCALE (Secondo la classificazione della Tabella 1)	AGGIUSTAMENTI DEL TRATÍME nTO
Grado 0, 1 o 2	Nessuna azione necessaria eccetto un’osservazione continua.
Grado 3	La frequenza del trattamento per quella singola lesione deve essere ridotta o sospesa. Quando l’irritazione cutanea migliora fino al grado 0 o 1, il tr^^tamenu' puo essere ripristinato con frequenza di due volte al giorno, aumentando il dosaggio ogni due settimane, seconco la toll^rabilitá.
Grado 4	Come per l’irritazione di Grado 3. Tuttavia, il trattamento non deve essere ripristinato ^e la tossicitá di Grado 4 si e verificata con una frequenza di applicazioni minore di due volte al giorno.

Durata dell’applicazione

Si raccomanda di applicare Panretin sulle lesioni inizialmente per un periodo fino a 12 settimane.

Il trattamento delle lesioni che non barn.n manife^f:ato una diminuzione dell’area e/o dello spessore entro la dodicesima settimana deve ess're sospeso.

Per quelle lesioni che hanno manifestato una diminuzione dello spessore e/o dell’area entro la dodicesima settimana di trattamento, le applicazioni possono essere continuate purché si osservi un miglioramento continuo ~ almeno ^;l mantenimento della risposta e purché il prodotto continui ad essere tollerato bene.

Il trattamento delle lesioni che in una valutazione clinica risultino risolte completamente deve essere interrotto.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

I    pazienti devono lavarsi le mani prima e dopo ciascuna applicazione; non e necessario indossare

g’anti.

II    gel deve essere lasciato asciugare per tre-cinque minuti, prima di coprire la parte con un indumento ampi\ E’ uern. evitare l’uso di bendaggi occlusivi.

E necessario fare attenzione a evitare di applicare il gel sulla cute sana intorno alle lesioni.

Il gel non deve essere applicato sopra, o vicino agli occhi oppure sulle mucose. Si deve evitare di fare la doccia, il bagno o di nuotare per almeno tre ore dopo l’applicazione del medicinale.

Donne

La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nelle donne a causa della scarsitá di dati clinici. Il sarcoma di Kaposi associate a AIDS e raro nelle donne.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Panretin gel nei bambini al di sotto di 18 anni non sono state stabilitě. Non ci sono dati disponibili.

L’uso di Panretin non e approvato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni.

Uomini anziani

Non esistono raccomandazioni specifiche per l’uso in uomini anziani (di etá superiore a 65 anni). Il sarcoma di Kaposi associato a AIDS e raro in tale popolazione di soggetti.

Insufficienza renale o epatica

Non esistono dati sull’uso di Panretin gel in pazienti con insufficienza renale o epatica. Gli stud di farmacocinetica indicano che il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasma 'che misurabili dell’acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK dopo l’applicazione del medicinal eran paragonabili al range e alla frequenza delle concentrazioni plasmatiche misurabili dell’acido 9-cis-retinoico normalmente presente in circolo in individui non trattati (vedere il paragrafo 5.2). Su una base teorica, non risulta necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con nsuffi'ier.a renale o epatica, tuttavia tali pazienti devono essere attentamente controllati e la frequenza del trattamento deve essere diminuita o interrotta se essi manifestano effetti avversi.

4.3    Controindicazioni

•    Ipersensibilitá ai retinoidi in genere, all’alitretinoina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

•    Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

•    Trattamento di lesioni da SK in prossimitá di altre lesioni cutanee.

4.4    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La classe dei retinoidi viene associata a fotosensibilitá. Non sono stati riportati casi di fotosensibilitá associati all’uso di Panretin gel nel corso degli studi clinici. Tuttavia, i pazienti devono essere avvertiti di ridurre al minimo l’esposizione delle aree trattate alla luce del sole o ad altre fonti di luce ultraviolette (UV) (vedere paragrafo 5.3).

Si raccomanda che l’assunzon giorralie-a di vitamina A non superi il valore di assunzione raccomandato per la dieta normale.

L’alitretinoina puo essere nociva per il feto. Le donne in etá fertile devono usare un metodo contraccettivo sicuro durante l’uso di Panretin gel (vedere il paragrafo 4.6) e per un mese dopo la fine del trattamento.

4.5    Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso di altri prodotti locali sulle lesioni da SK trattate con Panretin deve essere evitato. Nell’intervallo fra _t pp'icaz ioni uccessive si puo usare un olio minerale quale coadiuvante per prevenire un’eccessiva secchezza della cute o prurito. Tuttavia, l’olio minerale non deve essere applicato per almeno due ore prima o dopo l’applicazione di Panretin.

Non e consigliabile applicare Panretin gel contemporaneamente ad altri prodotti contenenti AA-dietil-rn-toluamide (DEET), una componente comune dei prodotti repellenti per insetti. Studi di tossicitá condotti su animali hanno evidenziato un aumento della tossicitá del DEET quando questo veniva introdotto nella formulazione del prodotto.

Il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK che applicavano il medicinale su un numero fino a 64 lesioni sono risultati paragonabili ai rispettivi valori osservati in pazienti non trattati. Quindi il potenziale di interazioni del medicinale con agenti sistemici e basso.

Non e risultata alcuna evidenza clinica negli studi condotti contro-veicolo di interazioni del medicinale con agenti antiretrovirali per uso sistemico, compresi gli inibitori delle proteasi, gli antibiotici macrolidici e gli agenti antifungini azolici. Anche se non sono disponibili dati in tal senso, e possibile che la contemporanea somministrazione di farmaci che inducono gli isoenzimi CYP possa fare diminuire i livelli di alitretinoina circolante, con un possibile effetto negativo sull’efficacia di Panretin gel.

4.6    Fertilita, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili

Le donne in eta fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a un mese dopo la fine del trattamento.

Gli uomini che utilizzano Panretin devono adottare precauzioni per evitare la gravidan-a della loro partner.

Gravidanza

Panretin e controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3) in quanto l’alitretinoina puo provocare danni al feto se somministrata per via generale a donne in gi.vidanz . Ne e^nigli, l’alitretinoina si e dimostrata teratogenica in un dosaggio che risultava in concei-traziom plasmatic he di circa 60 volte superiore alla massima concentrazione plasmatica osservata in soggetti umani maschi affetti da SK dopo l’applicazione locale del gel. Tuttavia, non e attualmente ceVo in quale misura il trattamento locale con Panretin gel faccia aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’acido 9-c/s-retinoico rispetto ai valori presenti normalmente in donne con SK; quindi l’alitretinoina non deve essere usata nelle donne durante la gravidanza.

Allattamento

Non e noto se questo medicinale venga elimiro con il latte materno. Sulla base delle concentrazioni plasmatiche osservate nelle pazienti, le concentra torn nel latte dell’acido 9-cN-retinoico probabilmente rappresentano un rENo basso per il neonato. Tuttavia, a causa della possibilita di effetti indesiderati legati all’uso di Panretin gel in neonati allattati al seno, le madri devono interrompere l’allattamento pom^ di usare il medicinale e non devono iniziare ad allattare al seno durante l’uso del medicinale.

E necessario evitare di portare il neonato in contatto con aree di cute trattate recentemente con Panretm. Si raccomanda che le me in infe^; con HIV non allattino i propri figli al seno onde evitare la trasmissione del virus.

Fertilita

Non sono stati effettuati studi specifici sulla fertilita negli uomini o nelle donne. Tuttavia, l’alitretmoma e teratogena, pertanto gli uomini e le donne devono usare adeguate precauzioni per evitare una gravidanza.

4.7    Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Panretin gel e per uso cutaneo ed e improbabile che esso possa avere qualche effetto sulle capacita di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8    Effetti indesiderati

Gli effetti avversi associati all’uso di Panretin gel nel SK associate a AIDS si sono verificati quasi esclusivamente nella sede di applicazione del prodotto. La tossicita a carico della cute esordisce tipicamente come un eritema; continuando l’applicazione di Panretin gel, l’eritema puo aumentare e si puo sviluppare edema. La tossicita cutanea puo arrivare a limitare il trattamento stesso, provocando eritema intenso, edema, e formazione di vescicole. Con l’applicazione di Panretin gel, il 69,1% dei pazienti ha presentato reazioni avverse legate al medicinale nell’area di applicazione del prodotto.

Durante gli studi clinici condotti in pazienti con SK, sono state riportate le seguenti reazioni avverse associabili al medicinale a carico dell’area trattata. La frequenza degli effetti avversi viene classificata come molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), e molto raro (<1/10.000). Gli effetti avversi comprendono precisamente le forme indicate in parentesi.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravitá.

Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune:    Linfadenopatia

Patologie del sistema nervoso

Comune:    Parestesie (punture, formicolio)

Patologie vascolari

Comune:    Emorragia (sanguinamento della lesione o nell’area circostante), Edema (edema,

tumefazione, infiammazione), Edema perifenco Non comune:    Flebite, Disturbi vascolari

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:    Disturbi a carico della cute (screpolatura, croste, squame, escoriazione, secrezione,

trasudazione), Rash (eritema, amass- mento, concrezioni crostose, irritazione, dermatite), Prurito (pizzicore, prurito),

Comune:    Ulcere cutanee, Gemizio ^emso, Deimatite esfoliativa (esfoliazione, spellatura,

desquamazione), Alterazione della pigmentazione (macchie brune, iperpigmentazione dell’area circostante, ipopigmentazione), Secchezza della cute Non comuni:    Cellulite, Eritem , esc colobonoso, Eritema maculopapillare, Reazione allergica

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune:    Dolore (brucnm, Vore, irritazione)

Non comune:    Infezione, compresa infezione batterica

La sicurezza di Panretin gel e stata studiata in studi clinici su oltre 469 pazienti con SK associato a AIDS, 439 dei _xuali sono siNi trattati con una concentrazione di alitretinoina dello 0,1%.

L’incidemr di disNrbi cutanei, ulcerazioni cutanee, dolore e eritema associabili al medicinale e risultata maggiore nei pazienti che applicavano Panretin gel quattro volte al giorno rispetto a quelli che pplicavano il m.uicinale con frequenza minore. Tuttavia, l’incidenza di altri effetti avversi associabili al me^icinalf e altrettanto comuni quale prurito, edema, dermatite esfoliativa e secchezza cutanea, non e risultata aumentare in funzione della frequenza dell’applicazione.

L’incidenza di eritema da lieve a moderate (tutti gli effetti indipendentemente dalla causa) e risultata minore nei pazienti trattati per un tempo inferiore a 16 settimane che in quelli trattati per 16 settimane o piú a lungo (lieve, 33% vs 63%; moderata, 29% vs 43%). L’incidenza di eritema cutaneo di intensitá severa era indipendente dalla durata del trattamento (10% in entrambi i casi).

La tossicitá cutanea locale associata alla terapia con Panretin gel generalmente si e risolta con l’aggiustamento della terapia o con la sua sospensione (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati riportati solamente due episodi di effetti avversi seri (sepsi e cellulite nel medesimo paziente).

Gli effetti avversi osservati con Panretin gel sono simili a quelli osservati con altri retinoidi per uso topico. E improbabile che gli effetti avversi sistemici osservati con i retinoidi assunti per via orale vengano osservati con Panretin gel perché il range e la frequenza delle concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico dopo l’applicazione del prodotto medicinale sono risultati paragonabili al range e la frequenza delle concentrazioni plasmatiche di acido 9-cis-retinoico naturalmente presente in soggetti non trattati.

4.9 Sovradosaggio

Non e stato riportato alcun caso di sovradosaggio.

E improbabile che si verifichi una tossicitá generale dopo un sovradosaggio di applicazione locale di Panretin gel.

5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprieta farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: IO’xX22

Sebbene si pensi che l’azione a livello molecolare dell’alitretinoina. sia me diata da un’interazione con i recettori dei retinoidi, l’esatto meccanismo di azione di quest mediVnale nel trattamento topico delle lesioni cutanee da SK associate a AIDS non e noto. L’alitretinoina (acido-9-cis-retinoico), un ormone endogeno presente per natura associato alla vitamina A, si lega a, e attiva tutti i sottotipi dei recettori intracellulari dei retinoidi (RARa, RARp, RARy, RXRa, RXRp, RXRy). Una volta attivati, tali recettori agiscono da fattori di trascrizione dipendenti '.d ligando che regolano l’espressione di geni specifici. La regolazione dell’espressione dei g.m da p arte dell’alitretinoina controlla il processo di differenziazione e la proliferazione delle ce"ule da nelle cellule normali, che in quelle neoplastiche. L’efficacia di Panretin gel per il tradamento d .'e lesioni da SK puo essere collegata alla facoltá dimostrata dell’alitretinoina di inibire la crescita in vitro delle cellule del SK.

Si possono attendere solamente effetti terapeutici a livello locale da parte di Panretin gel ed esso non possiede alcun ruolo per la puvei/zion' o l trattamento del SK interno.

Due studi controllati, m aueentrici, a struttura randomizzata, in doppio cieco e a gruppi paralleli, di Fase III hanno fornito i dati relativi a Panretin gel per il trattamento di lesioni cutanee indice del SK (Tabella 3). I valo.i .elaovi velocitá di risposta dei pazienti sono stati valutati usando i criteri dell’ AIDS Clinical TJals Group (ACTG) per le risposte delle lesioni nel SK. Lo studio 1 consisteva in una fase aperta, nella quale erano i pazienti stessi che sceglievano di partecipare. Lo studio 2 e stato seguito da ino duEo a struttura aperta (Studio 2a), che comprendeva solamente quei pazienti che sceglievano di proseguire dallo Studio 2.

Tabella 3: Migliore risposta secondo i criteri ACTG per la fase di controllo del veicolo

	Studio 1 (	rID, OID)1	Studio 2 (BD)2
	Panretin N= 134	Veicolo N=134	Panretin N=62	Veicolo N=72
Risposta Clinica Completa (RCC) %	0,7	0,0	1,6	0,0
Risposta Parziale (RP) %	34,3	17,9	35,5	6,9
Malattia Stabile %	50,0	59,0	43,5	58,3
Malattia Progressiva %	14,9	23,1	19,4	34,7

Risposta Complessiva %

35,1

17,9 p=0,002

37,1

6,9 p= 0,00003

1    II regime di dosaggio secondo protocollo era un’applicazione tre volte al giomo (TID) con aumento fino a quattro volte al giorno (QID) dopo due settimane, con aggiustamento del dosaggio verso il basso per la tossicitá.

2    Il regime di dosaggio secondo protocollo era un’applicazione due volte al giorno (BD) soltanto, con aggiustamento del dosaggio verso il basso per la tossicitá

Nella fase aperta dello Studio 1 (N = 184), l’incidenza complessiva di risposte e aumentata fino al 66,7%. Nello Studio 2a (N = 99) l’incidenza complessiva di risposte e aumentata fino al 56,1%.

Nello Studio 1, dei 110 pazienti che hanno risposto, 36 (33%) hanno avuto una ricaduta nel proseguire il trattamento con il farmaco attivo, eccetto quattro.

L’incidenza di risposte e stata analizzata per paziente come unitá di analisi e per lesione. La Tabella 4 presenta i valori relativi alle risposte delle singole lesioni per i pazienti trattati con Pa^reti' gJ negli studi di Fase III.

Tabella 4:    Risposte delle lesioni¹ per indice/indicatore in pazienti durante \ pume 12 sedimane di

studio nella prima fase a struttura cieca.

	Pazienti con un dato numero di risposte delle lesioni per indice/indicatore (CCR or PR)
	Stuc	io 1	Studio 2
Numero di lesioni che hanno • 2 3 risposto ’	Panretin (N=134) N%4	Veicolo(N=134) N%4	Panu+in (N=62) N%4	Veicolo(N=72) N%4
Almeno una	73 (54,5%)	42 (%,3%)	33 (53,2%)	21 (29,2%)
Almeno quattro	27 (20,1%)	8 (6,0%)	8 (12,9%)	2 (2,8%)

1.    Studio 1, 6 lesioni indice; Studio 2, fino a 8 lesioni indice

2.    Ciascuna lesione indice v^Vata sin^ola^mente per la risposta

3.    Lesioni che hanno risposto durante le prime 12 settimane dello studio, fase iniziale a struttura cieca, confermate per almeno quattro settimane di studio (la conferma della risposta puo essere avvenuta dopo 12 settimane per alcune lesioni nello Studio 1)

4.    Percentuali calcolate come numero di pazienti con lesioni che hanno risposto diviso per il numero complessivo di pazienti nella fase iniziale a struttura cieca dello studio.

In uno studio, il 29% delle lesioni che avevano presentato una risposta parziale (RP) ma non avevano raggiunto una risposta clinica completa (RCC) entro le prime 12 settimane di trattamento, hanno ottenuto una RCC proseguendo il trattamento oltre le 12 settimane. Il tempo previsto per le lesioni in risposta parziale (RP) per raggiungere in seguito la risposta clinica completa (RCC) era di 168 giorni. Si ~acco maiUa di applicare Panretin gel per un periodo iniziale di trattamento di 12 settimane. In lesioni che hanno risposto al trattamento durante tale periodo, l’applicazione puo essere continuata se la risposta migliora o viene mantenuta e se il prodotto continua a essere tollerato bene. Se si verifica una risposta completa di una lesione, non si deve proseguire a applicare Panretin gel sulla lesione che ha risposto.

Non esistono dati sull’efficacia di Panretin gel applicato su lesioni complicate (ad esempio in presenza di linfedema).

5.2 Proprieta farmacocinetiche

Le concentrazioni plasmatiche di acido 9-cA-retinoico sono state valutate durante gli studi clinici in pazienti con lesioni cutanee da SK associato a AIDS dopo applicazioni multiple di dosi quotidiane di Panretin gel per un periodo fino a 60 settimane. Un sottogruppo di tali pazienti e stato seguito durante il trattamento di un numero fino a 64 lesioni (range 4-64, in media 11,5 lesioni) per un tempo fino a 44 settimane (range 2-44, in media 15 settimane). In quest’ultimo gruppo, il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK dopo l’applicazione del medicinale erano paragonabili al range e alla frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9-cis-retinoico naturalmente presente in circolo in soggetti non trattati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicologia

Tre dosi di alitretinoina (0,01%, 0,05%, oppure 0,5%) in una formulazione di gel per uso topico sono state somministrate a ratti in uno studio di tossicologia cutanea della durata di 28 giorni. Gli effetti osservati nel sito di applicazione consistevano in eritema, ispessimento della cute, concreziom croAose e disintegrazione dello strato corneo. Le valutazioni di patologia clinica hanno evidenziatc significativi aumenti nella conta assoluta dei leucociti polimorfonucleati, della conta d~ monociti, della percentuale dei monociti e diminuzioni della percentuale delle conte differenziali dei globuli bianchi il 29° giorno in ratti trattati con alitretinoina 0,5% gel. Le valutazioni chimico-cliniche hanno evidenziato aumenti biologicamente rilevanti nei valori medi BUN e della fofa'tsi alcanna nelle femmine dopo i 28 giorni di trattamento. Dopo 29 giorni, l’LDL nel siero e risultato aumentato sia nei maschi che nelle femmine. Non sono risultate differenze biologicarmte mponmti nei valori degli esami chimici del sangue e del siero dopo il periodo di 14 giorni. Gli aumenti osservati nei valori medi dei rapporti dei pesi del cuore sul peso corporeo finale sono stati attribuiti principalmente alle differenze dei pesi corporei finali. Dopo il trattamento con alitretinoina 0,5% gel, i valori medi delle concentrazioni plasmatiche nei ratti femmina risultavano geniralmei-te inferiori al limite inferiore di quantizzazione (5 nMol) e le concentrazioni plasmatiche ^mtie e ratti maschi sono risultate di circa 200 nMol. In contrasto con tali osservazioni nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK che applicavano Panretin gel non htnno mai superato gli 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Tale livello e di circa 1/100 della concentrazione media misurata in ratti maschi.

Genotossicitá

L’alitretinoina e stata studiata per il suo potenziale genotossico usando il test di Ames, il saggio in vivo del micronucleo nel topo, il test di aberraz on cn mosomica in linfociti umani e il test di mutazione delle cellule CHO. Il medicinale non e nsilta+o genotossico.

Carcinogenesi, mutagenesi, azione dainot-a sulla fertilitá

Non sono stati condotti studi per deizrnnare il potenziale carcinogenico dell’alitretinoina. Tuttavia e stato valutato il potenziale mutagenico, e l’alitretinoina e risultata negativa nel test di Ames, nel saggio in vivo del micronucleo nel topo, nel test di aberrazione cromosomica in linfociti umani e nel test di mutazione delle cellule CHO.

Teratogenicitá

In uno studio ion -an dosaggi orali condotto in conigli, l’alitretinoina ha indotto grosse malformazioni ad un dosaggio superiore di 35 volte la dose umana per uso topico. Tale dose risultava nei conigli in concentrazioni plasmatiche superiori di 60 volte la massima concentrazione plasmatica osservata in pazienti _ton ,K dopo l’applicazione locale di Panretin gel. Non sono state osservate malformazioni dopo la somministrazione orale a conigli di dosi 12 volte la dose per uso topico nell’uomo (che risultata in concentrazioni plasmatiche di 60 volte superiori alla massima concentrazione plasmatica osservata in pazienti con SK dopo l’applicazione locale di Panretin gel). Tuttavia e stato osservato un aumento della frequenza di fusione di segmenti scheletrici.

Fototossicitá

Il potenziale fototossico dell’alitretinoina e stato valutato sulla base delle sue proprietá chimiche e dai dati ricavati da una batteria di test in vitro. I risultati suggeriscono che l’alitretinoina assorbe la luce nel range dell’UV ed e soggetta a fotodegradazione ad altri isomeri (soprattutto acido allo-trans-retinoico). L’alitretinoina ha dimostrato un debole potenziale di fotoirritazione dovuto al legame con istidina e fotoproteine. In saggi in vitro condotti sulle cellule, l’alitretinoina ha evidenziato un debole potenziale fototossico.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Etanolo Macrogol 400 Idrossipropilcellulosa Butilidrossitoluene

6.2    Incompatibilita

In assenza di studi di incompatibilita, questo medicinale non deve essere miscelato con altri p,ido.*i. Evitare l’uso di altri prodotti per uso locale su lesioni da SK trattate con questo medicinale. Panretin gel non deve essere usato contemporaneamente con prodotti contenenti DEET.

6.3    Periodo di validita

Confezione integra: 3 anni.

Dopo la prima apertura, il tubetto eventualmente rimasto deve essere utilizzato ento 90 giorni .

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Tenere il contenitore ben chiuso.

Dopo l’apertura, chiudere il tubetto serrando bene il ta’po, per impedire il contatto con l’aria. I tubetti aperti di Panretin gel devono essere conservať i temp'rat. re non superiori a 25°C, e devono essere protetti dall’esposizione alla luce e temper^-ra interne (es. luce diretta del sole).

6.5    Natura e contenuto del contend'

Panretin gel si presenta in un ti’j di numiiro multi-uso da 60 g con rivestimento epossidico. Ciascuna scatola contiene un tubo di gel.

6.6    Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente.

Panretin gel ontime alcol. Tenere lontano dalla fiamma libera.

7.    ti to- A re DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Regno Unito

8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 11 ottobre 2000 Data dell’ultimo rinnovo:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/

A.    TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE a^ttA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B.    CONDIZIONI DELL’A UtORiZzZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

C. OBBLIGHI SPECIFIC! PeR IL TITOLARE

DELL’ AUtORI7zAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

A.    TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Eisai Manufacturing Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Regno Unito

Eisai B.V.

Strawinskylaan 1141 Toren C, 11e 1077 XX Amsterdam Paesi Bassi

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

B.    CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMIsSIONE iN COMMERCIO

•    CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTLIZZaZIONE imposte AL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMIsSiONE IN COMMERCIO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

•    CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER qUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Non pertinente.

•    ALTRE CONDIZIONI

Non pertinente.

C.    OBBLIGHI PECiFlCi PER IL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMiSSiONE in COMMERCIO

Non pertir,nte.

ALLEGATO HI

ETICHETTATURA E FOGLiO IlLU^RATIVO

Documento reso disponibile da AIFA il 07/10/2014 14

FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

Panretin 0,1% gel

Alitretinoina

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale.

-    Conservi questo foglio. Potrebbe avere bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

-    Questo medicinale e stato prescritto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

-    Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che cos’e Panretin e a che cosa serve

2.    Prima di usare Panretin

3.    Come usare Panretin

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare Panretin

6.    Altre informazioni

1.    CHE COS’Ě PANRETIN E A CHE COSA SERVE

Panretin fa parte di una categoria di medicinali che sono associati alla vitamina A e noti come retinoidi.

Panretin viene utilizzato in pazienti affetti da si^ma di Kaposi (SK) associato a AIDS ed e usato per il trattamento delle lesioni cutanee del SK:

-    che sono presenti solamente sul'a cute,

-    che non hanno risposto positivamente al t atkrnento per l’HIV,

-    laddove la cute o la lesione sia integra,

-    laddove la cute circostante non presenti tumefazione;

-    oppure se il suo medico Ebene che alt e terapie non siano indicate nel suo caso.

Panretin non cura il Sarcoma di Kaposi all’interno dell’organismo.

2.    PRIMA DI USARE PANRETIN Non usi Panretin

-    se e allergico all’alitretinoina o a medicinali simili contenenti retinoidi se e allergico ad uno degli eccipienti di Panretin

-    se e in gravidanza

-    se sta allattando al seno

-    su lesioni da SK in prossimita di altri disturbi a carico della cute Faccia particolare attenzione con Panretin

-    L’uso di Panretin non e    approvato nei bambini e negli    adolescenti al    di sotto di    18 anni.

-    Non si deve applicare il    gel    sopra o    vicino a zone sensibili del corpo    come gli occhi, le    narici, la

bocca, le labbra, la vagina, il glande, il retto o l’ano.

-    Non si deve applicare il gel sulla cute sana intorno ad una lesione da SK. Panretin puo provocare irritazione o arrossamento sulla cute sana.

-    Non si devono utilizzare repellenti per insetti contenenti DEET (AA-dietil-m-toluamide) o altri prodotti contenenti DEET durante l’uso di Panretin.

-    E necessario evitare l’esposizione prolungata della zona trattata alla luce solare o ad altre fonti di luce ultravioletta (UV) (come le lampade abbronzanti).

-    Nell’intervallo fra applicazioni successive di Panretin si puo utilizzare un olio minerale quale coadiuvante per prevenire una eccessiva secchezza della cute o prurito. Tuttavia, l’olio minerale non deve essere applicato per almeno due ore prima e dopo l’applicazione di Panretin.

-    Le donne in etá fertile devono adottare un metodo contraccettivo sicuro durante l’uso di Panretin, e per un mese dopo la fine del trattamento.

Uso di Panretin con altri medicinali

Evitare l’uso di altri prodotti, quali repellenti per insetti per uso cutaneo, sulle lesioni da SK trattate con Panretin.

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

Uso di Panretin con cibi e bevande

Si consiglia di non assumere una quantitá di vitamina A nella dieta in misura supenou' a qua. fo indicato dal medico.

Gravidanza

Non si deve usare Panretin in caso di gravidanza accertata o sospetta. Il medico potrá fornirle maggiori informazioni. E necessario adottare un metodo contraccettivo sicuro durante l’uso di Panretin, e per un mese dopo la fine del trattamento.

Allattamento

Non si deve allattare al seno durante l’uso di Panretin. E’ nece^aii' prestare la massima attenzione a non portare il bambino a contatto con zone di cute trattate recentemente con Panretin.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

E improbabile che Panretin influenzi le sue ~apa'itá d gu„dare veicoli o usare macchinari.

3. COME USARE PANRE^n

Usi sempre Panretin gel segmndo esadaneite le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Per la prima apertura, utilizzare la parte a punta del tappino per perforare il sigillo metallico di sicurezza.

Come si applica Panretin: Soltanto per uso cutaneo (sulla pelle)

Applia.- knetm inizialmente due volte al giorno: una volta la mattina e una la sera.

S'ccessivamente il suo medico deciderá con quale frequenza lei dovrá applicare il gel sulla base della rmoAa d^ ev SK e di eventuali effetti collaterali.

Appliare Panretin sulle lesioni da SK usando un dito pulito. Applicare un abbondante strato di gel sopra tutta la superficie di ciascuna lesione da trattare. Non e necessario massaggiare fino al completo assorbimento del gel nella lesione. Si deve evitare di applicare il gel sulla cute sana intorno alla lesione. L’applicazione del gel solamente sulla lesione da SK servirá per ridurre eventuali irritazioni o arrossamenti. Una applicazione corretta lascerá tracce visibili di gel sulla superficie della lesione al termine dell’operazione.

-    Subito dopo l’applicazione pulire con una salvietta il dito (o le dita) usato(e) per applicare il gel, e la cute sana eventualmente venuta a contatto con il gel. Lavare le mani con acqua e sapone e pulire la cute sana venuta a contatto con il gel.

-    Lasciare asciugare il gel per tre-cinque minuti prima di coprire con un vestiario largo. Non coprire le lesioni trattate con bendaggi o altro materiale.

-    Si consiglia l’uso di un sapone delicato per il bagno o la doccia.

-    Se lei ritiene che l’effetto di Panretin sia troppo forte o troppo leggero, si rivolga al medico o al farmacista.

-    Evitare docce, bagni o il nuoto per almeno tre ore dopo ciascuna applicazione.

-    Evitare di grattare le zone trattate.

-    Panretin contiene alcol. Tenere lontano dalla fiamma libera.

Il suo medico le dirá quanto a lungo dovrá durare il suo trattamento.

•    Non si scoraggi se non vede un miglioramento immediate.

•    Possono essere necessarie fino a 12 settimane prima di potere osservare qualche miglio.amento.

•    Non interrompa il trattamento al primo segno di miglioramento.

•    Puo rendersi necessario ridurre il numero di applicazioni giornaliere, o interrompere l’uso di Panretin per un breve periodo nel caso che lei presenti effetti indesiderati a carico della cute. In tale caso e importante che lei si rivolga al medico, che le dirá cosa fare.

Se prende piu Panretin di quanto deve

Non vi e esperienza di sovradosaggio di Panretin.

Se dimentica di prendere Panretin

Non applichi una dose doppia per compensare eventuali dimenticanze di smgole dosi. Applichi la dose successiva al momento previsto.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di Panretin, si rivolga al m 'dice o al farmacista.

4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERAT

Come tutti i medicinali, Panretin puo causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Gli effetti indesiderati compaAm cc* piú probabilita nella zona trattata con Panretin e iniziano tipicamente con un arrossamento cutaneo. Continuando l’applicazione di Panretin, l’arrossamento e rirritazioim p^ ,sono aumentare e nella zona trattata si puo presentare tumefazione. Se gli effetti indesiderati diventano troppo fastidiosi, con forte arrossamento e irritazione, rash, tumefazione o dolore, si rivolga al medico il quale provvederá a regolare il dosaggio del suo trattamento. La maggio. pa»a dei pazienti puo continuare a usare Panretin modificando il numero di applicazioni quotidiane. Talvolta e necessario sospendere il trattamento. Il suo medico le dará informazioni al riguardo.

Sono stati o-sei^ati i se^.enti effetti indesiderati a carico della cute trattata con Panretin:

Matte comm.' (ch' possono verificarsi in piú di 1 su 10 pazienti trattati):

Rash, concezioni crostose, irritazione, arrossamento

Lcre.olam-i della pelle, croste, squame, gemizio sieroso, trasudazione

Dolore, bruciore, irritazione

Prurito

Comuni (che possono verificarsi in meno di 1 su 10 ma in piú di 1 su 100 pazienti trattati): Esfoliazione, spellatura, secchezza della cute Tumefazione, infiammazione Punture, formicolio Sanguinamento Ipopigmentazione della pelle Ulcerazioni

Non comuni (che possono verificarsi in meno di 1 su 100 ma in piú di 1 su 1.000 pazienti trattati):

Infezione Reazione allergica

Tumefazione delle ghiandole linfatiche Cute pallida

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

5.    COME CONSERVARE PANRETIN

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non usi Panretin dopo la data di scadenza che e riportata sull’estremita del tubo.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C

Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Tenere il contenitore ben chiuso. Dopo ogni uso, chiudere bene il tubo utilizzando sempr il ,.ppo.

Utilizzare entro 90 giorni dall’apertura.

L’apertura del tubo di Panretin gel e protetta da un sigillo metallico di sicurezza. Se tale sigillo metallico risulta perforato oppure non e visibile al momento della prima apertura della confezione, NON UTILIZZARE e restituire il prodotto alla farmacia.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e j^- rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza piú. Questo aiutera a proteggere l’ambiente.

6.    ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene Panretin

-    Il principio attivo e l’alitretinoina. 1 g di gel contiene 1 mg di alitretinoina.

-    Gli eccipienti sono etanolo, macrogol 400, idrossipropilcellulosa e butilidrossitoluene.

Descrizione dell’aspetto di Panretin e contenuto della confezione

Panretin e un gel trasparente di colore giallo, che si presenta in un tubo di alluminio multi-uso da 60 g con rivestimento epossidico.

Ciascuna scatola contiene un tubo di gel.

Titolare dU^vjtor<zzazione all’immissione in commercio

Eisai Ltd.

M^squi^o Wv Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Regno Unito

Produttore

Eisai Manufacturing Limited

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Regno Unito

Eisai B.V.

Strawinskylaan 1141 Toren C, 11e 1077 XX Amsterdam Paesi Bassi

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Belgie/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A. Tél/Tel: +32 3 820 73 73	Lietuva Eisai Ltd. Tel: +44 (0) 845 676 1400 (Jungtiné Karalysté)
Etarapna Eisai Ltd. Tea.: + 359 2 810 39 96	Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A. Tél/Tel: +32 3 820 73 73 (Belgique/Belgien)
Česká republika Eisai GesmbH organizačni složka Tel.: + 420 242 485 839	Magyarorszá' Eisai Ltd. Tel: +44 (0) 845 6 6 1400 (Nagy-Britannia)
Danmark Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11	Malta Eisai Ltd. Tel: +44 (0) 845 676 1400 (Ir-Renju Unit)
Deutschland TEVA GmbH Tel: +49 731 402 08	Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 (0) 800 022 8400
Eesti Eisai Ltd. Tel: +44 (0) 845 676 1400 (Uhendkuningriik)	Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)
ElláSa Eisai Ltd. TqN +44 (0) 8^.5 6/6 P'j (Hvropévo Bar'Xb.o)	Osterreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 (0)1 97007 0
Espafl. Eisai Farm ac ;utica, S.A. Tel: + (34) 91 455 94 55	Polska Eisai Ltd. Tel: +44 (0) 845 676 1400 (Wielka Brytania)
France Teva Santé Tél: +33 1 55 91 7800	Portugal Eisai Farmaceutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540
Hrvatska Eisai Ltd. Tel: +44 (0) 845 676 1400 (Velika Britanija)	Romania Eisai Ltd. Tel: +40 21 301 7469

Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 51 321 740	Slovenija Eisai Ltd. Tel: + 386 (0) 1 426 7015
Island Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Sví^jóó)	Slovenská republika Eisai GesmbH organizačni složka Tel.: + 420 242 485 839 (Česká republika)
Italia SIGMA-TAU Tel: +39 06 91391	Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi)
Kúnpoq Eisai Ltd. Tqk: +44 (0) 845 676 1400 (Hvropévo Baoiksro)	Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 (0) 42 12 11 00
Latvija Eisai Ltd. Tel: +44 (0) 845 676 1400 (Anglija)	United Kingdom Teva UK Limit'd Tel: +44 1 977 628 500

Questo foglio illustrativo e stato approvato l’ultima volta il

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/10/2014 24