RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Piextane 25 mg compresse rivestite con film

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 25 mg di exemestane.

Eccipienti: ogni compressa contiene 31.63 mg di Saccarosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite.

Compresse rivestite, di colore biancastro, di forma rotonda, biconves^⁰.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

Piextane e indicato nel trattamento adiuvante ^J'lle ^onn^ in post-menopausa con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale e con recettori estrogenici positivi, dopo iniziale terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni.

Piextane e indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, in donne in stato di post-menopausa naturale o indotta, nelle quali la r alattia e progredita dopo trattamento con terapia anti-estrogenica.

L’efficacia non e stata dimost ita nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.

4.2    Posolop’a e moď c' omministrazione

Pazienti adulte e anziane

La ose raccomandata di Piextane e di 1 compressa da 25 mg da assumere una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto.

Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con Piextane deve proseguire fino a completamento di una terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale (tamoxifene seguito da Piextane) di cinque anni o di durata inferiore in caso di recidiva del tumore.

In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata, il trattamento con Piextane deve proseguire fino a quando e evidente la progressione del tumore.

Compromissione epatica o renale

Non e richiesto alcun aggiustamento della dose per pazienti con funzione epatica o renale compromessa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non ci sono indicazioni relative all’uso di Piextane nei bambini.

4.3 Controindicazioni

-    Ipersensibilita al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

-    Donne in pre-menopausa

-    Gravidanza -Allattamento.

4.4    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Piextane non deve essere somministrato alle donne in stato endocrino di pre-menop"u>a. Pei.ant >, se ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di post-menopausa dovra essere v_L ificato vlutando i livelli di LH, di FSH e di estradiolo.

Piextane deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalita epatica o renale ridotta.

Piextane e un potente agente che riduce il livello di estrogeni, e, in seguito all' somministrazione, e stata osservata una riduzione della densita minerale ossea ed un aumen to d^ha percentuale di fratture (vedere paragrafo 5.1). Durante il trattamento adiuvante con Piextane le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte ad un controllo della densita minerale ossea valutata con densitometria ossea all’inizio del trattamento. Sebbene non siano disponibili dai s fficienti a mostrare gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densita minerale ossea, causata da Piextane, il trattamento dell’osteoporosi deve essere iniziato nelle pazienti a rischo. in pazienti trattate con Piextane devono essere attentamente monitorate.

Le compresse di Piextane contengono saccarosio ^Q non devono essere somministrate ai pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fr^^io, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi.

Le compresse di Piextane contengono n.a^rnitolo e pertanto possono provocare un leggero effetto lassativo.

Gli sportivi devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che puo indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.

4.5    Interaz ion con altri medicinali ed altre forme di interazione

Stud cont'otti .¹ Vit,o hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle ddc^t'or dittasi (vedere paragrafo 5.2) e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica, l’inibizione specifica del CYP 3A4 da parte del ketoconazolo, non ha mostrato ffetti significativi sulla farmacocinetica dell’exemestane.

In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, somministrata alla dose di 600 mg/die e una dose singola di 25 mg di exemestane, l’AUC dell’exemestane fu ridotta del 54% e la Cmax del 41%. Poiché la rilevanza clinica di tale interazione non e stata valutata, la somministrazione concomitante di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivanti (es. fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti hypericum perforatum (Erba di San Giovanni) noti per indurre il CYP3A4, puo ridurre l’efficacia di Piextane.

Piextane deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso la via del CYP3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Non esiste esperienza clinica relativa all’uso concomitante di Piextane con altri farmaci antitumorali.

Piextane non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

4.6 Fertilitá, Gravidanza e allattamento

Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte ad Piextane. Studi sugli a">mali hanno dimostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Pertanto Piextane e controindicato in gravidanza.

Non e noto se l’exemestane venga escreto nel latte umano. Piextane non deve essere somministrato durante l’allattamento.

4.7    Effetti sulla capacitá di guidare veicoli e sull’uso di macchi ari

Piextane altera lievemente o moderatamente la capacitá di guidare veicoli , di us^nr macchinari.

A seguito dell’uso del farmaco, sono stati riportati casi di sonnolenza, torpore, astenia e vertigini. I pazienti devono essere informati che se insorgono tali effetti, le loro capacitá fisiche e/o mentali necessarie per la guida di autoveicoli o l’impiego di macchinari possono essere ridotte.

4.8    Effetti indesiderati

Piextane e stato generalmente ben tollerato in *"-*+i gl studi clinici condotti con exemestane alla dose standard di 25mg/die, e gli effetti indes'der^ti ge^r _ralii. ente sono stati di gravitá da lieve a moderata. L’incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi e stata del 7,4% nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposte a trattamento adiuvante con Piextane dopo terapia adiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e stanchezza (16%).

L’incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi e stata del 2,8% in tutta la popolazione di pazienti con carcinoma mamm, ňo in fase avanzata. Le reazioni avverse piu comuni sono state vampate di calore (14%) e nausea (12%).

La maggior parte i^lle r°a. i ni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche da deprivazione estrogenica (p.es. vampate di calore).

La valutazione delle reazioni avverse e basata sulla seguente definizione di frequenza:

Molto L 'jun’ (>1%)

Comune (> 1/100, <1/10)

Non comune (> 1/1.000, <1/100)

Raro (> 1/10.000, <1/1.000%)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune:

Una diminuzione occasionale del numero dei linfociti e stata osservata in circa il 20% delle pazienti che ricevevano Piextane, in particolare in quelle con linfopenia preesistente: tuttavia, in tali pazienti i valori medi dei linfociti non si sono modificati in un modo significativo nel tempo e non e stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattate negli studi relativi al carcinoma mammario in fase iniziale.

Raro:

In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata raramente sono stati segnalati casi di trombocitopenia e leucopenia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: cefalea.

Comuni: capogiri, sindrome del tunnel carpale.

Non comuni: sonnolenza.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: nausea.

Comuni: dolori addominali, vomito, stipsi, dispepsia, diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: aumento della sudorazione.

Comuni: rash, alopecia.

Patologie del sistema muscolo scheletrico

Molto comuni: dolori muscoloscheletrici e delle articolazioni (include: artralgia, e con minore frequenza dolore agli arti, osteoartrite, dolore dorsale, artrite, mialgia e rigidita delle articolazioni)

Comuni: osteoporosi, fratture.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: anoressia.

Patologie vascolari

Molto comuni: vampate di calore.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: stanchezza.

Comuni: dolorabilta, edema periferico.

Non comuni: astenia.

Patologie epatobiliari

Non nota:

E stato osservato un aumento dei valori di funzionalita epatica inclusi gli enzimi, la bilirubina e la fosfatasi alcalina.

Disturbi psichiatrici

Molto comuni: insonnia.

Comuni: depressione.

La tabella sottostante mostra la frequenza degli eventi avversi e delle patologie sopra specificati nello studio di carcinoma mammario in fase iniziale (IES), indipendentemente dalla causalita, segnalati nelle pazienti che ricevevano il farmaco in studio e fino a 30 giorni dalla fine della terapia.

Eventi avversi e patologie	Exemestane (N =2249)	Tamoxifene (N = 2279)
Vampate di calore	491 (21.8%)	457 (20.1%)
Stanchezza	367 (16.3%)	344 (15.1%)
Cefalea	305 (13.6%)	255 (11.2%)
Insonnia	290 (12.9%)	204 (9.0%)
Aumento della sudorazione	270 (12.0%)	242 (10.6%)
Ginecologici	235 (10.5%)	340 (14.9 %)
Capogiri	224 (10.0%)	200 (8.8%)
Nausea	200 (8.9%)	208 (r.1%)
Osteoporosi	116 (5.2%)	66 (2.9%)
Emorragie vaginali	90 (4.0%)	121 (5.3%)
Altro tumore primario	84 (3.6%)	125 (5.3%)
Vomito	50 (2.2%)	54 (2.4%)
Disturbi visivi	45 (2.0%)	53 (2.3%)
Tromboembolismo	16 (0.7%)	42 (1.8%)
Fratture osteoporotiche	14 (0.6o)	12 (0.5%)
Infarto del miocardio	13 (0.6%)	4 (0.2%)

Nello studio IES, la frequenza di evei/i isch' nici cardiaci e stata del 4,5% vs 4,2% nei pazienti trattati rispettivamente con exemes+ane e con tamoxifene. Non e stata osservata alcuna differenza significativa per singoli eventi cardiovascolari t- ' cui iptrtensione (9,9% vs 8,4%), infarto del miocardio (0,6% vs 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% vs 0,7%).

Nello studio IES, e stata riscontrata una maggiore frequenza di ulcera gastrica nel braccio exemestane rispetto al braccio tamoxifene (0,7% vs <0,1%). La maggior parte dei pazienti nel braccio exemestane con ulcera gastrica er in u rapia concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o aveva una precedente storia clin ica.

4.9 Sovradosaggio

Non e stato osservato alcun caso di sovradosaggio.

Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di Piextane fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non e nota quale sia la dose singola di Piextane che potrebbe causare sintomi che mettono in pericolo la vita della paziente. Nei ratti e nei cani, la letalita e stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2.000 e 4.000 volte la dose raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base di mg/m². Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico.

Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente.

5.    PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1    Proprietá farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonista ormonale e agenti correlati, inibitore di enzimi. Codice ATC: L02BG06.

Exemestane e un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni vengono prodotti princip, lmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l’enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l’inibizione dell’aromatasi e un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa, exemestane somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose da 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con u^a do’e di 10-25 mg. Nelle pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l’attivita aromatasica corporea e ridotta del 98%.

Exemestane non possiede alcuna proprietá progestinica o estrogen>a. E st. ⁺a os^ ata una leggera attivita androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, soprattutto ad alte dosi. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimoJ' - on ACTH, dimostrando cosi la sua selettivita per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi.

Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non e necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente nei livelli sierici di LH e FSH e stato osservato anche a basse dosi: tuttavia, questo effetto e atteso vista la classe farmacologica d’^par^enerza ed e probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-men^pa >sa,

Trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale

Nel corso di uno studio multicentric \ r^n^omizzato, in doppio cieco, condotto su 4724 pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario primario con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, le pazienti libere dalla malaria £ seg’ito di una terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono state randomizzate ad un successivo trattamento di 3-2 anni con exemestane (25 mg/die) o con tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un ciclo di terapia ormonale complessivo di 5 anni.

Dopo una dur la > eďa dtlla terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dim .o^ra, < che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2-3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene e stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopra ^Tvi,ⁿnz' xra da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L’analisi effettuata ha dimostrato che nel periodo di studio exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (Hazard Ratio 0,76, p=0,00015). L’effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla sopravvivenza libera da malattia (DFS) e risultato evidente a prescindere dal nodal status o da una precedente chemioterapia.

Inoltre, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di carcinoma mammario controlaterale (Hazard Ratio 0,57, p=0,04158).

Nell’intera popolazione dello studio, e stato osservato un trend verso una migliore sopravvivenza globale per exemestane (222 decessi) rispetto a tamoxifene (262 decessi) con un hazard ratio pari a 0,85 (log-rank test: p=0,07362), che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di decesso in favore di exemestane. E stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di decesso (hazard ratio per la

sopravvivenza globále pari a 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) per exemestane rispetto a tamoxifene quando corretto per i fattori prognostici pre-determinati (ER status, nodal status, precedente chemioterapia, uso di TOS e di bifosfonati). I risultati principali di efficacia in tutte le pazienti (popolazione “intention to treat”) e nelle pazienti con recettori estrogenici positivi sono riassunti nella tabella sottostante:

Endpoint -Popolazione	Exemestane -Eventi /N (%)	Tamoxifene -Eventi /N (%)	Hazard Ratio (95% CI)	Valore di p*
Sopravvivenza libera da malattiaa Tutte le pazienti	354 / 2,352	453 / 2,372	0.76 (0.67-0.88)	0.00015
Pazienti ER+	(15.1%) 289 / 2,033	(19.1%) 370 / 2,021	0.75 (0.65-0.88)	0.00030
	(14.3%)	(18.3%)
Carcinoma
mammario
controlaterale
All	20 / 2,352 (0.9%)	33 / 2,372 (1.5%)	0.57 (0.33-0.99)	0.04158
patients ER + patients	18 / 2,023 (0.9%)	33 / 2,021 (1.6%)	0.54 (0.30-0.95)	0.03048
Sopravvivenza libera da
carcinoma
mammariob Tutte le pazienti	289/ 2,352	373 / 2,021	0.76 (0.65-0.89)	0.00041
Pazienti ER+	(12.3%) 232 / 2,023	(15.7%) 305 / 2,021	0.73 (0.62-0.87)	0.00038
	(11.5%)	(15.1%)
Sopravvivenza libera da
metastasi a distanzac Tutte le pazienti	248 / 2,352	29 ■ / 2,372	0.83 (0.70-0.98)	0.02621
Pazienti ER+	(10.5%) 194 / 2,0>3	(12.5%) 242 / 2,021	0.78 (0.65-0.95)	0.01123
	(9.6%)	(12.0%)
Sopravvivenza globaled Tutte le pazienti	222 / .,352	262 / 2,372	0.85 (0.71-1.02)	0.07362
Pazienti ER+	(9.4%) 178/ 2,023	(11.0%) 211 / 2,021	0.84 (0.68-1.02)	0.07569
	(8.8%)	(10.4%)

* Log-r nk test; P .zienti ER+ = pazienti con recettori estrogenici positivi;

^a La sopravvivenza libera da malattia e definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa;

^b La sopravvivenza libera da carcinoma mammario e definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario;

^c La sopravvivenza libera da metastasi a distanza e definita come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario;

^d La sopravvivenza globale e definita come la comparsa di decesso per qualsiasi causa.

Nell’ulteriore analisi del sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, l’hazard ratio non corretto per la sopravvivenza globale e stato 0,83 (log-rank test: p=0,04250), che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di decesso del 17%.

I risultati di un sottostudio sull’osso hanno dimostrato che nelle donne trattate con exemestane dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene si osserva un moderata riduzione della densita minerale ossea. Nello studio complessivo l’incidenza di fratture in corso di trattamento valutata nei 30 mesi di trattamento e stata maggiore nelle pazienti trattate con exemestane rispetto a quelle trattate con tamoxifene (4,5% e 3,3% rispettivamente, p=0,038).

I    risultati di un sottostudio sull’endometrio indicano che dopo 2 anni di trattamento si e verificata una riduzione mediana dello spessore dell’endometrio del 33% nelle pazienti trattate con exemestane rispetto ad una variazione non rilevabile nelle pazienti trattate con tamoxifene. L’ ispessimento endometriale, rilevato all’inizio del trattamento, si e normalizzato (<5mm) nel 54% delle pazienti trattate con exemestane.

Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata

In uno studio clinico controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si e dimostrato come exemestane somministrato alla dose quotidiana di 25 mg, prolunghi, in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza, il Tempo alla Progressione (TTP), il Tempo alla Ricaduta (TTF) se comparato al trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.

5.2 Proprietá fariiiacocineticlie

Assorbimento

A seguito della somministrazione orale di Piextane c mpresse, l’exemestane viene assorbito rapidamente. La frazione della dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale, e elevata. La biodisponibilita assoluta nell’uomo e sconosciuta, sebb ne ^ pres' ppanga sia limitata da un ampio effetto di primo passaggio. Un effetto simile ha determinate una biodispomh lita assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di i^q 'g/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore. La concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilita del 40%.

Distribuzione

II    volume di distribuzione dell’exemestane, non aggiustato per la biodisponibilita orale, e di circa 20000 l. La cinetica e line are • l’emivita terminale di eliminazione e di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche e del 90% ed e indipendente dalla concentrazione. L’exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli

erit. o^iti.

Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane secondo modalita inattese. Metabolismo ed escrezione

L’exemestane e metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell’isoenzima CYP3A4 e/o riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell’aldochetoreduttasi seguita dalla coniugazione. La clearance dell’exemestane, non aggiustata per la biodisponibilita orale, e di circa 500 l/ora.

I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell’inibire l’aromatasi.

La quantita di farmaco immodificato escreto con le urine e l’1% della dose. Nelle feci e nelle urine, quantitativi uguali (40%) di exemestane Ci4-marcato venivano eliminati entro una settimana.

Particolari popolazioni di pazienti

Eta

Non e stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemica di exemestane e l’eta dei soggetti.

Insufficienza renale

In pazienti con grave compromissione renale (CL„ < 30 ml/min), l’esposizione sistemica all’exemestane e stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.

In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

Insufficienza epatica

In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l’esposizione dell’exemestane e 2-3 volte piu elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani.

In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi tossicologici

I risultati degli studi di tossicita a dosi ripetute nei ratti e nei cani, quali gli effetti sugli organi della riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all’attivita farm >:ologica di exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizion mass, ma ell’uomo, indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico.

Mutagenicita

L’exemestane non e stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test nel miToi.uclt’s ■ el topo. Nonostante in vitro l’exemestane sia clastogenico nei linfociti, esso non e stato clastogenico in due studi in vivo.

Tossicologia sulla riproduajor .

Exemestane e risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell’uomo alla dos ’ di 25 mg/die. Non c’e stata evidenza di teratogenicita.

Carcinogenicita

In uno studio di carcinogenicita a due anni nei ratti femmina, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio si e concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prematura degli stessi pei nefropatia cronica. In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, e stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato e considerato correlato alla induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. E stato inoltre notato un aumento dell’incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ die). Questo cambiamento e considerato specie- e sesso-specifico e si e presentato a una dose che rappresenta una esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica nell’uomo. Nessuno degli effetti osservati e considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina Crospovidone Polisorbato 80 Mannitolo (E 421)

Silice colloidale anidra Magnesio stearato Saccarosio

Agglomerato di gomma di acacia atomizzata Talco purificato Titanio diossido (E171)

Opaglos (etanolo anidro, gomma lacca, cera d’api bianca, cera carnauba gialla).

6.2    Incompatibilitá Non pertinente.

6.3    Periodo di validitá

30 mesi.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale pei pr^ggere 4 medicinale dalla luce.

6.5    Natura e contenuto del contenitore

Blister di Alluminio-PVDC/PVC-PVDC.

Astucci da:

10, 15, 30, 90, 105,100, .0, 120

E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6    p recauzio’ i particolari per lo smaltimento <e la manipolazione>

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Helm AG Nordkanalstr. 28 D-20097 Amburgo Germania

8.    NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

040813014: ” 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 10 COMPRESSE IN BLISTER 040813026: ” 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 15 COMPRESSE IN BLISTER 040813038: ” 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 30 COMPRESSE IN BLISTER 040813040: ” 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 90 COMPRESSE IN BLISTER 040813053: ” 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 105 COMPRESSE IN BLISTER 040813065: ” 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 100 COMPRESSE IN BLISTER 040813077: ” 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 20 COMPRESSE IN BLISTER 040813089: ” 25 MG COMPRESSE RIVESTITE ” 120 COMPRESSE IN BLISTER

9.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIO NE

13.10.2011

10.    DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

Piextane

25 mg Compresse Rivestite

Exemestane Medicinale equivalente

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale.

-    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

-    Questo medicinale e stato prescritto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i lor ■ sintomi s ono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

-    Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che cos’e PIEXTANE e a che cosa serve

2.    Prima di prendere PIEXTANE

3.    Come prendere PIEXTANE

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare PIEXTANE

6.    Altre informazioni

1. CHE COS’É PIEXTANE E A CHE COS • . SER VE

PIEXTANE appartiene alla categoria de m^dicir ali no.^; come inibitori dell’aromatasi. Questi farmaci interferiscono con una sostanza chiamata a"om atasi, vcessaria per la produzione degli ormoni sessuali femminili, gli estrogeni, soprattutto nelle donne in post-menopausa. La riduzione del livello di estrogeni nell’organismo costituisce una modalita di trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente.

PIEXTANE viene utilizzato:

-    nel trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente in fase iniziale nelle donne in post-menopausa, che hanno completato 2-3 anni di terapia con il medicinale tamoxifene.

-    nel trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente in fase avanzata nelle donne in post-menpa 'sa ruando la terapia ormonale con un altro medicinale non ha funzionato abbastanza bene.

2.    PR IMA DI PRENDERE PIEXTANE

Non prenda PIEXTANE

-    Se e allergico (ipersensibile) all’exemestane o ad uno qualsiasi degli eccipienti di PIEXTANE (vedere il paragrafo 6 per ulteriori informazioni).

-    Se non e giá andata in menopausa, ovvero ha un ciclo mestruale regolare.

-    Se e incinta, se e probabile che sia incinta.

-    Se sta allattando.

Faccia particolare attenzione con PIEXTANE

-    Prima del trattamento con PIEXTANE, il medico potrebbe richiedere dei campioni di sangue per assicurarsi che lei abbia raggiunto la menopausa.

-    Se ha problemi al fegato o ai reni.

-    Se ha precedenti o soffre di una qualsiasi condizione che influisce sulla resistenza delle ossa. Il medico puo ritenere necessario misurare la densita ossea prima e durante il trattamento con PIEXTANE. Questo perché i medicinali appartenenti a questa classe abbassano il livello degli ormoni femminili e cio puo portare alla perdita del contenuto minerale delle ossa che possono diventare meno resistenti. Il medico potra prescriverle un medicinale per la prevenzione o il trattamento della perdita del tessuto osseo.

Informi il suo medico se una di queste condizioni la riguarda.

Bambini e adolescenti

L’uso di PIEXTANE non e indicato nei bambini e negli adolescenti.

Test anti-doping

La sostanza attiva exemestane contenuta in questo prodotto medicinale puo indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.

Assunzione di altri medicinali

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o se ha recentemente assunto ualsAsi Jtro medicinale, incluso quelli senza prescrizione medica.

PIEXTANE non deve essere somministrato insieme a medicinali c ^ntenen. • estr^ g' ni, per esempio alla terapia ormonale sostitutiva (TOS).

I seguenti medicinali devono essere utilizzati con cautela quando si assume PIEXTANE:

-    rifampicina (un antibiotico),

-    carbamazepina o fenitoina (medicinali utilizza^ nel trai.ami nto dell’epilessia),

-    l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), o preparazioni che la contengono.

Assunzione di PIEXTANE con cibi e bevande

Deve prendere PIEXTANE compresse dopo un pasto.

Gravidanza e allattamento

Non assuma PIEXTANE durante la gravidanza o l’allattamento.

Informi il medico se e incinta o se crede di poter essere incinta.

Deve discutere con il medico sull’uso di contraccettivi se esiste una possibilita che possa rimanere incinta. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

In caso di sonnolenza, capogiri o debolezza durante il trattamento con PIEXTANE, non deve guidare o utilizzare macchinari.

Informa' on i impor'anti su alcuni eccipienti di PIEXTANE

Le . ompresse l^: PieXTANE contengono saccarosio (un tipo di zucchero). Se le e stata precedentemente diagnosticata una intolleranza ad alcuni zuccheri, contatti il medico prima di assumere questo medicinale.

3. COME PRENDERE PIEXTANE

Prenda sempre PIEXTANE seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Adulti ed anziani

La dose raccomandata e una compressa una volta al giorno dopo i pasti, alla stessa ora circa.

Le compresse di PIEXTANE devono essere assunte per bocca. Non mastichi le compresse. Puo ingerire le compresse con l’aiuto di liquidi (un bicchiere d’acqua, 200ml).

Durata del trattamento

Il medico la informera per quanto tempo deve assumere PIEXTANE.

Se ha preso piu PIEXTANE di quanto deve

Se accidentalmente ha preso troppe compresse, contatti immediatamente il medico o si rechi al Pronto Soccorso dell’ospedale piu vicino e mostri loro la confezione di PIEXTANE compresse.

Se dimentica di prendere PIEXTANE

Non prenda una dose doppia per recuperare una dose dimenticata.

Se dimentica di prendere una compressa, la prenda non appena se ne ricorda. Se e quasi ora di ass imt. e la dose successiva, la prenda alla solita ora.

Se interrompe il trattamento con PIEXTANE

Non smetta di prendere le compresse anche se si sente bene, salvo che su indicazione del medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo prodotto, si rivolga al medico o al farmacista.

4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, PIEXTANE puo causare effetti indtúde. ati, semene non tutte le persone li manifestino. PIEXTANE e ben tollerato e gli effetti indesiderati di seguito elencati osservati nei pazienti trattati con PIEXTANE sono principalmente di entita lieve-moderata. La maggior parte degli effetti indesiderati e associata alla carenza di estrogeni (ad es. vampate di calore).

I seguenti effetti indesiderati sono stati riferiti in b se alle fre uenze approssimative sotto elencate:

-    molto comune (si manifestano in p±u di un sogge_Lto ogni 10),

-    comune (si manifestano in ¹ tiro a 1^r .og^etti ogni 100),

-    non comune (si manifestano ±n 1 .^nL a 10 soggetti ogni 10.000),

-    raro (si manifestano in 1 fino a 10 soggetti ogni 1000),

-    molto raro (si manifestano in meno di un soggetto ogni 10.000),

-    non nota (la frequent non pua e 'sere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati mok> co iu, i:

-    Diminuzione del numero di alcune cellule del sangue (linfociti), in particolare nelle pazienti con linfopenia (riduzione dei linfociti nel sangue) preesistente.

-    Mal di test a

-    Nausea

-    A um en. i del'a sudorazione

-    A.-menA della sudorazione

-    Dolor ^r uscolari e delle articolazioni (inclusi: osteoartrite, mal di schiena, artrite e rigidita delle articolazioni)

-    V ampate di calore

-    Stanchezza

-    Difficolta a dormire

Effetti indesiderati comuni:

-    Capogiri, sindrome del tunnel carpale (una combinazione di formicolio, intorpidimento e dolore della mano con l’eccezione del mignolo)

-    Mal di pancia, vomito, stipsi, indigestione, diarrea

-    Eruzione cutanea, perdita di capelli

-    Assottigliamento delle ossa che possono indebolirsi (osteoporosi), comportando in alcuni casi fratture ossee

-    Perdita dell’appetito

-    Dolore, gonfiore a mani e piedi

-    Depressione

Effetti indesiderati non comuni:

-    Sonnolenza

-    Debolezza muscolare

Effetti indesiderati rari:

-    Diminuzione del numero di alcuni globuli bianchi (leucociti) e piastrine (in particolare nelle pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata).

Effetti indesiderati non noti:

-    Alterazioni nei test della funzionalita epatica (incluso l’aumento di enzimi epatici)

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un quaH^si t^cfeTo indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

5.    COME CONSERVARE PIEXTANE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di cons^rvazio^e.

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non utilizzare PIEXTANE dopo la data di scadenza che e riportata sulla confezione dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese.

I medicinali non devono essere gettati nell’acr^ di scaii^o e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza piu. Questo aiutera a proteggere l’ambiente.

6.    ALTRE INFORMAZICNi Cosa contiente PIEXTANE

-    Il principio attivo e exemestane. Ogni compressa rivestita contiene 25 mg di exemestane.

-    Gli eccipienti sono c du^sa microcristallina, crospovidone, polisorbato 80, mannitolo (E421), silice colloidale anidra, magnesio stearato, saccarosio, agglomerato di gomma di acacia atomizzata, talco purificato, titanio diossido (E171), Opaglos (etanolo anidro, gomma lacca, cera d’api bianca, cera carnauba gialla)

Des r'zione dt'l’aspetto di PIEXTANE e contenuto della confezione

Le compresse di PIEXTANE sono rivestite, di forma rotonda, biconvesse, di colore biancastro,

Confezioni:

10, 15, 30, 90, 105, 100, 20, 120

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Helm AG

Nordkanalstrasse 28 20097 Amburgo Germania

Produttore responsabile del rilascio dei lotti

TECNIMEDE - Sociedade Técnico-Medicinal S.A.

Quinta da Cerca, Caixaria, 2565-187 Dois Portos Portugal

Questo medicinale ě autorizzato negli Stati Membri dello Spazio Economico Europeo con le seguenti deiioniiiiazioiii:

Portugal: Lerimone 25mg comprimido revestido United Kingdom: Pienspeme 25mg coated tablets

Questo foglio illustrativo ě stato approvato l’ultima volta il {MM/AAAA}

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013