RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1.    DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Sevoflurane Piramal

Sevoflurano al 100% liquido per inalazione

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Sevoflurano 100%. Il medicinale e costituito dal solo principio atti’o.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Liquido per inalazione, liquido limpido, incolore, di namra volatile.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

Induzione e mantenimento dell'anestesia generale in pazienti adulti e pediatrici di tutte le eta, inclusi i neonati nati al termine (vedere paragrafo 4.2 per i dettagli sull’eta).

4.2    Posologia e modo di sommhnstraz one

Il sevoflurano deve essere somministrato tramite un evaporatore specificatamente calibrato per l'utilizzo con stvohu.ano in modo che la concentrazione fornita puo essere accuratament° co^r ^Hata. i valori della MAC (Concentrazione Alveolare Minima) per il sevoflurano dinnnuř .ono con l’aumentare dell’eta del paziente e con l’aggiunta di protossido d’azoto. Il dosaggio deve essere personalizzato e titolato per ottenere l'effetto desiderato in base all'eta del paziente e allo stato clinico.

Valori della MAC per pazienti Adulti e Pediatrici in accordo all’eta
Eta del Paziente (anni)	Sevoflurano 100% Liquido per inalazione, in Ossigeno	Sevoflurano 100% Liquido per inalazione, in 65% N2O/35% O2 *
0 - 1 mesi	3,3%	2,0%**
1 - < 6 mesi	3,0%
6 mesi - < 3 anni	2,8% 4
3 - 12	2,5%
25	2,6%	1,4%
40	2,1%	1,1%
50	1,7%	0,9%
80 1,4%		0,7%

* Eta gestazionale dei neonati nati al termine. Non sono stati stabiliti valori della MAC per i neonati _řre_Lermine.

** In pazier i pediatric'' di 1 - 3 anni, sono stati utilizzati valori di 60% N2O/40% O2.

Indu zione ’ell’Anestesia

Pu' ess^e somministrato un barbiturico a breve durata d'azione o un altro agente d’induzione per via endovenosa seguito dall’inalazione di sevoflurano.

L’induzione con solo sevoflurano puo essere ottenuta con l’inalazione di 0,5-1,0% di sevolfurano in ossigeno (O₂) con o senza protossido d’azoto (N₂O), aumentando il dosaggio con increment! di 0,5-1,0% di sevoflurano, fino a un massimo dell’8% negli adulti e nei bambini, fino a raggiungere la profondita dell’anestesia desiderata.

Negli adulti, concentrazioni inspirate fino al 5% di sevoflurano producono solitamente l'anestesia chirurgica in meno di due minuti. Nei bambini, le concentrazioni di sevoflurano inspirate fino al 7% di sevoflurano producono solitamente l'anestesia chirurgica in meno di due minuti.

Mantenimento dell’Anestesia

I livelli chirurgici dell’anestesia possono essere mantenuti con l’inalazione di 0,53% di sevoflurano in O₂, con o senza N₂O.

Emergenza:

I tempi di emergenza sono generalmente di breve durata dopo l’anestesia con sevoflurano. Pertanto, i pazienti possono aver bisogno di sollievo dal ^Jolce posL ■ operatorio in un tempo molto breve.

Come con altri agenti anestetici alogenati ad inalazione, l’uso p'petmo entro un breve periodo di tempo deve essere eseguito solo con cautela.

Disfunzione epatica:

Il sevoflurano non deve essere somministra o a parnem j. con una anamnesi d’inspiegabile disfunzione epatica da modena a grave con ittero, febbre e/o eosinofilia in associazione con anestetic’ alogenati.

Insufficienza renale:

A causa del piccolo numero di p.zi°na con insufficienza renale (livelli sierici della creatinina al basale superiore a 133 imol/litro) esaminati, la sicurezza della somministrazione di s .vo^urano in questo gruppo di pazienti non e stata pienamente stabilita. Pertanto, il sevoflurano deve essere usato con cautela nei pazienti con insufii ienza renale. In alcuni studi nei ratti, la nefrotossicitá e stata osservata in .mmali e^post! a livelli di composto A (etere penta-fluoro-isopropile fluoro-metil (PIFE)) in eccesso rispetto a quelli solitamente osservati nelle pratiche di routine cliniche. Il meccanismo di questa tossicitá renale nei ratti non e noto e la sua rilevanza per l’uomo non e stata stabilita (vedere paragrafo 5.3, Dati preclinici di sicurezza, per ulteriori dettagli). Il monitoraggio post-operatorio della funzionalitá renale e raccomandato nei pazienti con problemi renali.

Via di Somministrazione:

Uso inalatorio. Il sevoflurano deve essere somministrato per bocca o tramite tubo endotracheale. Il sevoflurano deve essere somministrato solo da personale formate nella somministrazione dell’anestesia generale. Devono essere immediatamente disponibili strutture per il mantenimento della pervietá delle vie aeree, la ventilazione assistita, il supplemento di ossigeno e la rianimazione circolatoria. Il sevoflurano deve essere somministrato tramite un evaporatore specificatamente calibrato per l'uso con sevoflurano in modo che la concentrazione somministrata possa essere accuratamente controllata. Poiche l’assorbente dell’anidride carbonica

4.3 Controindicazioni

Il sevoflurano non deve essere usato in pazienti con ipersensibilita nota al sevoflurano o ad altri anestetici alogenati.

Il sevoflurano e inoltre controindicato nei pazienti con nota o sospetta predisposizione genetica all’ipertermia maligna.

Il sevoflurano non deve essere somministrato in pazienti con un’anamnesi di inspiegabile disfunzione epatica da moderata a grave con itter \ febbre q/o eosinofilia in associazione con anestetici alogenati.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

All’aumentare della profondita dell’anestesia corrsponde un aumento dell’ipotensione e della depressione respiratoria.

Durante il mantenimento dell’anestesia, l’aumento della concentrazione di sevoflurano determina una diminzione dos. -dipendente della pressione sanguigna. Una diminuzione eccess^va d'lla p^ssione sanguigna puo essere correlata alla profondita dell’anestesia e in tal .a^o puo essere corretta riducendo la concentrazione inspirata di sevoflurano.

Come per tutti gl' areste, ci, occorre prestare particolare attenzione alla scelta del dosaggio per pazienti ipovolemici, ipotesi o debilitati.

Come per ‘utti anestetici, il mantenimento della stabilita emodinamica e import’ n ’ al fii.^Q di evitare un’ischemia miocardica nei pazienti affetti da patologie coronariche.

. Nei paz’'enti a rischio di aumento della pressione intracranica, il sevoflurano deve ^Qs^ ere ■ omministrato con cautela in concomitanza con le procedure per l’abbassamento della pressione intracranica (ad esempio iperventilazione).

in anestesia ostetrica deve essere osservata cautela quando si utilizza il sevoflurano poiché esso produce il rilassamento dell’utero che puo aumentare il rischio di emorragia intrauterina (vedere paragrafo 4.6).

Ipertermia maligna: in soggetti predisposti, i potenti agenti anestetici a inalazione possono provocare uno stato d’ipermetabolismo dell’apparato muscoloscheletrico, che porta ad un’elevata richiesta d’ossigeno e a una sindrome clinica nota come ipertermia maligna. Il trattamento include la sospensione degli agenti scatenanti (ad es. il sevoflurano), la somministrazione di dantrolene sodico per via endovenosa, e

l’applicazione di una terapia di supporte. In seguito puo verificarsi insufficienza renale, e deve essere monitorata la diuresi e, se possibile, facilitarla.

L’uso di agenti anestetici per via inalatoria e stato raramente associato all’aumento dei livelli sierici di potassio che hanno portato ad aritmie cardiache e morte nei bambini durante il periodo postoperatorio. Questa condizione e stata osservata in pazienti con latenti e manifeste malattie neuromuscolari, in particolare in quelli con la distrofia muscolare di Duchenne. L'uso di succinilcolina e stato associa .o nJla maggior parte di questi casi, ma non con tutti. Questi pazienti hanno m^st^to evidenti danni muscolari con aumento della concentrazione sierica di cm .mnch-'.asi e della concentrazione di mioglobinuria.

Questi pazienti NON avevano manifestato segni classici ďiper. rmi¹ mJigna come rigidita muscolare, aumento rapido della temperatura corporea, o aumento del consumo d’ossigeno e della produzione di anidride carbonica.

E’ raccomandato un trattamento tempestivo e v’goroso ^r ,r iper^liemia e aritmie. Una successiva valutazione, e indicata per valutas una la tente malattia neuromuscolare.

Casi isolati di aritmia ventricolare sono sta,^; segnal ať ^n pazienti pediatrici affetti da morbo di Pompe.

Prestare attenzione ai pazienti cm probmmi epatici marcati (incluse epatiti virali) (vedere i paragrafi 4.3. e 4.8).

I pazienti con esposizioni repete _ agli ’drocarburi alogenati in un breve lasso di tempo, incluso il sevoflurano, possono essere predisposti a un maggior rischio per le malattie epatic^e.

A causa del basso num to di pazienti con insufficienza renale (livelli sierici della creatina al basale superiori a 133 pmol/litro) osservati, la sicurezza per la somministrazione di sevoflurano in questo gruppo, non e stata pienamente stabilita. Tuttavia, il sevoflurano deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale. In alcuni studi nei ratti, la nefrotossicita e stata osservata negli animali tspoti a livelli di Composto A (etere pentafluoroisopropile fluoro metile (PIFE)) in eccesso rispetto ai livelli solitamente osservati nelle pratiche di routine cli.nich^-. Il meccanismo di questa tossicita renale nei ratti non e noto e la sua ril evanza per l'uomo non e stata stabilita (vedere paragrafo 5.3, Dati preclinici di si_ar ezza, per ulteriori dettagli). Il monitoraggio post-operatorio della funzionalita renale e raccomandato nei pazienti con problemi renali.

L’uso del sevoflurano e stato associato per il trattamento di convulsioni che si manifestano in bambini, e nei giovani adulti e anziani con e senza fattori di rischio predisponenti. Sara necessario utilizzare un giudizio clinico dovendo somministrare sevoflurano nei pazienti a rischio di convulsioni. Nei bambini la limitazione della profondita dell'anestesia e pertanto essenziale. EEG puo consentire l'ottimizzazione della dose sevoflurano ed evitare lo sviluppo di attivita epilettiche in pazienti con una predisposizione per gli attacchi epilettici (paragrafo 4.8).

Deve essere verificato il recupero dall’anestesia generale prima che i pazienti siano dimessi dalla sala di risveglio. Le emergenze improvvise da anestesia sono solitamente trattate con il sevoflurano per dare un sollievo immediato dal dolore post-operatorio. Le emergenze improvvise che si verificano nei bambini possono essere associate ad irrequietezza e alla mancanza di cooperazione (in circ . il ?5% dei casi).

L'esperienza con l’esposizione ripetuta al sevofurano e mol o L mitata. Tuttavia, non ci sono differenze evidenti negli eventi avveis' tra la prima esposizione e le successive.

Il sevoflurano deve essere usato con cautela in pazienti con Miastenia Grave. Come tutti gli anestetici alogenati, il sevoflurano puo ca usare tosse durante l’induzione. Il sevoflurano puo causare il prolungameF ' dell’incervallo QTc.

Nella pratica clinica, questo porta raran. ent. alle Torsioni di Punta. Il sevoflurano deve essere somministrato co . atttrziore in pazienti a rischio, come gli anziane e i pazienti ai quali e stato diagnosticato un prolungamento congenito dell’intervallo QTc.

Interazione Potfanzia'e con g ' assorbitori di CO?

La reazione esotermica con la degradazione degli anestetici volatili puo verificarsi quando gli asso .oitori del diossido di carbonio nel vaporizzatore diventano secchi in seguito ad un lung periodo di uso come risulta da un flusso di gas secco nel circ' ito. R ri cas. di estremo riscaldamento, fumo, e/o incendio spontaneo nelle macdhine an' mtetiche sono stati segnalati durante l’uso di sevoflurano in sso ciazione con gli assorbitori essiccati di CO₂, in particolare con quelli contenenti ’dl^ssido di potassio (es. Baralyme).

Un aumento insolito del ritardo o una diminuzione inattesa della concentrazione inspi ^ta di sevoflurano rispetto all’impostazione del vaporizzatore puo essere asscuato a un eccessivo riscaldamento del filtro assorbente di CO₂.

Prodotti di degradazione del sevoflurano sono stati osservati nel circuito delle vie respiratorie di una macchina sperimentale per l’anestesia che utilizza assorbitori essiccati di CO₂ e concentrazioni massime di sevoflurano (8%) per periodi prolungati di tempo (> di 2 ore).

Le concentrazioni di formaldeide osservate sul circuito respiratorio per l’anestesia (utilizzando idrossido di sodio contenente assorbenti) sono state coerenti con livelli

noti per causare una lieve irritazione delle vie respiratorie. La rilevanza clinica degli agenti degradanti osservata su questo modello sperimentale estremo non e nota.

Deve essere preso in considerazione il fatto che l'indicatore di colore non sempre cambia dopo che ha avuto luogo l’essiccamento.

L'anidride carbonica assorbente deve essere regolarmente

sostituita,indipendentemente dal suo stato. Se un operatore sanitario sospett; Oh' l'anidride carbonica assorbente si e essiccata, deve sostituirla prima che a venga un successivo utilizzo di anestetici volatili (come il sevoflurano).

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'azione miorilassante di non-depolarizzazione e potenziata con il sevoflurano, quindi, quando il sevoflurano viene som^'nist.^ d°ve essere effettuato un aggiustamento del dosaggio di questi agenti.

Il sevoflurano e simile all’isoflurano nella sensibilizzazione del miocardio all’effetto aritmogeno della somministrazione esogena dell’adrenalina.

I    valori della MAC per il sevoflurano diminuiscono con l’aggiunta di protossido di azoto, come indicato nť¹a tabel¹ . "Eif°tti dell’eta sulla MAC per il sevoflurano” (vedi “Posologia e modo di somministrazione”).

Le benzodiazepine e gli opp, ’cei si prevede riducano il MAC del sevoflurano. Gli oppioidi (ad esempio alfenianil e sufentanil), usati in concomitanza con il sevoflurano, possono portare a un abbassamento sinergico della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della frequenza respiratoria.

Come con altri agenti, minori concentrazioni di sevoflurano possono essere richiesti in seguito all'uso di un anestetico per via endovenosa, come ad esempio il propofol.

II    metabolismo di sevoflurano puo essere aumentato da noti induttori del CYP2E1 (es. isoniazide e alcool), ma non e indotto da barbiturici.

Un ajmento significativo delle concentrazioni plasmatiche di fluoro e stato osservato in seguito all’aumento dell’aHivita del CYP2E1.

Il sevoflurano puo aumentare l’effetto inotropo negativo, cronotropo e dromotropo dei beta-bloccanti (bloccando meccanismi compensatori cardiovascolari). I pazienti devono essere avvertiti di evitare l'interruzione dei beta-bloccanti e in ogni caso evitare d’interrompere la somministrazione del medicinale in maniera brusca. L'anestesista deve essere informato sulle terapie di beta-bloccanti.

La dose di adrenalina e noradrenalina, utilizzata per azioni locali emostatiche per iniezione sottocutanea o iniezioni gengivali, deve essere limitata, ad esempio, 0,1 mg di adrenalina in 10 minuti o 0,3 mg entro un'ora negli adulti.

La somministrazione parenterale di adrenalina e noradrenalina non e raccomandata. Gravi disturbi del ritmo sono associati con l’uso di isoprenalina (maggiore reattivita cardiovascolare). Non raccomandato.

L'uso di anfetamine e derivati, nonché di efedrina e derivati puo causare crisi ipertensiva pre-operatoria. Ě preferibile interrompere i trattamenti alcuni giorni prima dell'intervento chirurgico.

L'uso concomitante d’inibitori delle MAO: il rischio di crolli intra-operatori non puo essere escluso in quanto e stato osservato con altri agenti anestetik Jog enati inalatori.

4.6    Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Il sevoflurano deve essere utilizzato in gra ádan^r a so^ se chiaramente indicato. Ha un effetto rilassante sull’utero, che pu 0 portae a _Á un aumento della sanguinazione uterina, come segnalato in uno si udio sull’uso durante la gravidanza al termine. L’uso durante il travaglio e il parto e limitato a un piccolo studio per il taglio cesareo.

Studi sugli animali indicano c’e i sevoflurano non e teratogeno.

Studi sulla riproduzione su ratti e conigli (dosi fino a 1 MAC) non hanno mostrato effetti sulla capacita riproduttiva maschile e femminile. E’ stata riscontrata una nduzione del peso corporeo fetale, con aumento delle anomalie scheletriche, nei ratti a concentrazioni tossiche materne, anche se non sono stati osservat' effe a avversi fetali nei conigli.

Allattamento

Deve essere prestata attenzione quando il sevoflurano e somministrato a madri in f^se d’allattamento, perché non e noto se esso viene escreto nel latte umano.

4.7    Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Come con altri agenti, i pazienti devono essere informati che le prestazioni su attivita che richiedono attenzione mentale, come ad esempio l'uso di macchinari pericolosi, possono essere compromesse per qualche tempo dopo l'anestesia generale.

Ai pazienti non deve essere permesso guidare per un adeguato periodo di tempo, successivo all’anestesia con il sevoflurano.

4.8 Effetti indesiderati

Come con tutti i potenti anestetici ad inalazione, il sevoflurano puó causare depressione cardio-respiratoria dose-dipendente. La maggior parte degli eventi avversi e di intensita da lieve a moderata e di durata transitoria. Nausea e vomito sono stati comunemente osservati nella fase post-operatoria, con un'incidenza simile a quella riscontrata con altri anestetici per inalazione. Questi effetti sono com uni conseguenze della chirurgia e dell’anestesia generale che possono essere .ovui all’inalazione da anestetici, o ad altri agenti somministrati in fase oper^or'a o post operatoria, o alla risposta del paziente alla procedura chirurgica.

Dati relativi agli eventi avversi derivano da studi clinici contr^d. condotti negli Stati Uniti e in Europa su oltre 3.200 pazienti. La tipologia, la grav'ta e la frequenza degli eventi avversi nei pazienti trattati con sevoflu:.no sono par^gonati agli eventi avversi nei pazienti trattati con altri anestetici per inalazione.

Gli eventi avversi piu frequenti associati al trattamento con sevoflurano in generale sono stati: nausea (24%) e vomito (17%). L'agitazione e stata riscontrata frequentemente nei bambini (23%).

Tutte le reazioni avverse, almeno possibilmeige r 'ative al sevoflurano, osservate da studi clinici, sono state riportate nella seg 'ente taoella in relazione alla struttura corporea e alla frequenza. Di seguito !a ’on °nzione sulla frequenza utilizzata: Molto comune (> 1 / 10)

Non comune (> 1 / 1000 , <1 / 100)

Raro (> 1 / 10.000 , <1 / 1000)

Molto raro (<1 / 10.000)

Non nota (la freq ’en’a non puó essere definita sulla base dei dati disponibili)

La tipologia, la gravita e la frequenza delle reazioni avverse nei pazienti trattati con sevoflurano sono paragonabili alle reazioni avverse dei pazienti trattati con altri medicinali di riferimento.

Es?er:e_nz; ust-Marketing

Le reazioni avverse sono state segnalate spontaneamente successivamente all’approvazione sull’uso di sevoflurano. Questi eventi sono segnalati volo)tariamente da una non nota percentuale di popolazione esposta. Quindi non e possibile stimare la reale incidenza di eventi avversi.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione Avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	L,eucopenia Leucocitosi
Disturbi psichiatrici	Comune*	Agitazione

	Non comune		Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	Comune		Sonnolenza Capogiri Emicrania
Patologie cardiache	Molto comune		Bradicardia
	Comune		Tachicardia
	Non comune		Blocco atrio-ventri .olar e completo Fibrillazione atriale Aritmia Extrasistoli ventricolari ExtrasiAoli sopraventricolari Extrasistoli
Patologie vascolari	Molto comune		Ipotensione
	Comune		Iper'Qnsione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche A #	Molto comune	1	Tosse
	Comune		Laringospasmo Patologie respiratorie
	Non com me		Apnea Ipossia Asma
Patologie gastrointestinali	Molm comune		Vomito Nausea
	Comune		Ipersecrezione salivaria
Patologie renali e urma^0	Non comune		Ritenzione urinaria Glicosuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune		Febbre Ipotermia Brividi
Er .mi diagnosed Ry	Comune		Aumentati livelli di aspartato aminotrasferasi Livello anormale di glucosio nel sangue Test di funzionalita del fegato anormale1 Conta anormale dei globuli bianchi Aumentati livelli di fluoruro nel sangue2

	Non comune	Aumentati livelli di alanina aminotransferasi Aumentati livelli della creatinina nel sangue Aumentati livelli della lattato-deidrogenasi ematica
Esperienza Post-Marketing
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	**** Reazione anatilattic a Reazione anafiattide ***! Ipersensibilitá
Patologie del sistema nervoso	Non nota	Convulsioni Distoni1
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota v	Edem' polmonare Broncospasmo Dispnea Sibilo 3 1 2 4
Patologie epatobiliari	Non nota	Epatite Insufficienza epatica Necrosi epatica
Patologie della cute e del tessuto	Nr not	Prurito **** Eruzione cutanea Orticaria Dermatite da contatto4 **** Gonfiore del viso
Patologie del sistema muscoloscheletrico e dt1 tess" o connettivo	Non nota	Contrazione muscolare
Patologie ’enali i ur ’arie	Non nota	Insufficienza renale acuta
Patologie sistemiche e cr"dizioni r°L ,ive alla sede di somm ^nistrazione	Non nota	Ipertermia maligna **** Dolore toracico

**** Puo essere associato con reazioni d’ipersensibilita, soprattutto in associazione con l'esposizione a lungo termine agli anestetici inalatori, tra cui il sevoflurano.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi da sovradosaggio includono la depressione respiratoria e l’insufficienza circolatoria.

In caso di sovradosaggio, devono essere adottate le seguenti misure d^; "upporto: interrompere la somministrazione del farmaco, liberare le vie aeree e av^T.are l° ventilazione assistita o controllata con ossigeno puro e mantenere un’adeguata funzionalita cardiovascolare.

5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1    Proprieta farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Idrocarburi aogLn ±

Codice ATC: N01AB08

I cambiamenti degli effetti clinic⁵ del se 'of rano seguono rapidamente i cambi della concentrazione ispirata.

Effetti Cardiovascolari

Come per tutti gli altri agenti inalatori, il sevoflurano deprime la funzionalita cardiovascolare in .modo dos -dipendente. In uno studio volontario, l’aumento della concentrazione di s evo^clurano ha determinato una diminuzione della pressione arteriosa media, anche se non si e notato alcun cambiamento nella frequenza cardiaca. I¹ sev fl ’rano, in questo studio, non ha alterato le concentrazioni plasmatiche di noradrenalina.

Effetti sul Sistema Nervoso

In pazi nti con normale pressione intracranica (ICP), il sevoflurano ha avuto un effetto minimo sull’ICP e ha conservato la reattivita di CO₂. La sicurezza sull’uso di sevoflurano non e stata studiata in pazienti con un aumento della ICP. Nei pazienti a rischio di aumento dell’ICP, il sevoflurano deve essere somministrato con cautela in concomitanza con le manovre di riduzione dell’ICP.

5.2    Proprieta farmacocinetiche

La bassa solubilita del sevoflurano nel sangue deve risultare in concentrazioni alveolari che aumentano rapidamente sotto induzione e diminuiscono rapidamente al momento della cessazione d’inalazione dell'agente.

Negli esseri umani una percentuale minore del 5% del sevoflurano assorbito viene metabolizzato. L'eliminazione rapida ed estensiva polmonare di sevoflurano minimizza la quantita di anestetico disponibile per il metabolismo. Il sevoflurano e defluorato attraverso il citocromo P450 (CYP) 2E1 con conseguente produzione di esafluoroisopropanolo (HFIP) con rilascio di fluoro inorganico e anidride carbonica (o un frammento di carbonio). L’HFIP viene poi rapidamente coniugato con l'acido glucuronico ed escreto nelle urine.

Il metabolismo di sevoflurano puo essere aumentato con noti induttor' di CYP2e1 (es. con isoniazide e alcool), ma non e indotto da barbiturici.

Aumenti transitori dei livelli sierici di fluoruro inorganico po' sono veriiicarsi durante e dopo l'anestesia con sevoflurano. In generale, le concentrazioni di picco di fluoruro inorganico entro 2 ore dal termine dell’anestesia con sevoflurano ritornano normali entro 48 ore dai livelli preoperatori.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi sugli animali hanno dimostrato che le cncorn^' ni epatica e renale sono ben mantenute con il sevoflurano.

Il sevoflurano abbassa il tasso metabolico cerebrale d’ossigeno (CMRO₂) in modo analogo a quello osserva*o co ldscflurano. Una riduzione di circa il 50% di CMRO₂ si osserva a corcentraz’' on v^ine al 2,0 MAC. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il sevoflurano non ha alcun effetto significativo sul flusso sanguigno cerebrale.

Negli animali, il se ’oH'rano sopprime significativamente l’attivita degli elettroencefalografici (EEG), comparabilmente a dosi equipotenti di isoflurano.

Non ci sono evidenze che il sevoflurano si possa associare con l'attivita epilettifor me du.a te la normocapnia o l’ipocapnia. In contrasto con l’enflurano, i tentativi di suscitare attivita epilettiche come l’EEG durante l’ipocapnia con stimoli uditivi ritmici sono risultati negativi.

Il Com posto A e stato minimamente nefrotossico a concentrazioni di 50-114 ppm p^r 3 ore in una serie di studi sui ratti. La tossicita e stata caratterizzata da singole c_lkle sporadiche necrotiche del tubulo prossimale. Il meccanismo di questa tossicita renale nei ratti e sconosciuto e la sua rilevanza per l'uomo non e stata stabilita. Le soglie per gli umani comparabili al Composto A, collegate alla nefrotossicita, sono previste aggirarsi intorno a 150-200 ppm.

Le concentrazioni del composto A, rilevate nelle pratiche di routine cliniche, si aggirano in media a 19 ppm negli adulti (massimo 32 ppm) con utilizzo di calce Sodata per assorbire CO2.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli Eccipienti Non presenti.

6.2    Incompatibilita

Il sevoflurano resta stabile quando viene conservato in un luogo al riparo daiie fjnti di luce. Nessun degrado visibile di sevoflurano si verifica in pre"° nza di aci b forti o di calore. Il sevoflurano non corrode l'acciaio inossidabile, lVtune, l’all'mmio, l’ottone nichelato, l’ottone cromato o le leghe di rame e benl^o

La degradazione chimica si puo verificare in caso di esposizione, degli anestetici a inalazione, agli assorbitori di CO₂ all'interno della maccidna per anestesia. Se viene usato come descritto con assorbitori non essiccati, il degrado di sevoflurano e minimo e i degradanti sono non rilevabili o non so^o to^sici. Il degrado di sevoflurano, e la formazione successiva di degradante, sono ottimizzati con l’aumento della temperatura assorbente, con gli a. sorbitori essiccati di CO₂ (soprattutto quelli contenenti idrossido di potassio, ad esempio Baralyme ®), con l’aumento della concentrazione di sevoflurano e con la diminuzione del flusso di gas non essiccati. Il sevcflura^ puo subire degradazione alcalina in due modi.

Il primo risultato dalla _t^Qrd^;ta ď ac'do fluoridrico con la formazione di etere pentafluoroisopropile fluoro metile (PIFE o piu comunemente conosciuto come Composto A). Il secondo metodo di degradazione di sevoflurano si puo verificare solo in presenza di „ssoňito.^: essiccati di CO2 ed e collegato alla dissociazione di sevoflurano in esalluorcisOprOpile (HFIP) e formaldeide. L’HFIP e inattivo, non e genotossico, e rapidamente glucoronidato, eliminato, ed ha una tossicita paragonab’le a ^lla del sevoflurano. La formaldeide e presente durante i normali processi metabolici.

Al momento dell'esposizione ad un assorbente altamente essiccato, la formaldeide puo ulteriormente degradare in metanolo e il formiato. Il formiato puo contribuire lla ^ormazione di monossido di carbonio in ambienti con temperature alte. Il metan^o puo reagire con il composto A per formare il prodotto di addizione di metossi Composto B. Il composto B puo subire ulteriori eliminazioni di HF per lormire Composti C, D ed E. Negli assorbitori altamente essiccati, in particolare in quelli contenenti idrossido di potassio (ad esempio Baralyme ®), si puo verificare la formazione di formaldeide, metanolo, monossido di carbonio, Composti A e forse alcuni dei suoi degradanti, composti B, C e D.

6.3    Periodo di validita

5 anni.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superioři ai 25°C. Non refrigerare. Mantenere il tappo del flacone chiuso a causa della natura volatile dell’anestetico. Conservare il flacone in posizione verticale.

6.5    Natura e contenuto del contenitore

Tipo III, flacone di vetro da 250 ml di colore ambrato con due componer ± di appo a vite composto da una copertura esterna di fenolico nero e con intern" tra’lucido cono in polietilene a bassa densita. La confezione e dotata di una fascia ^; n LD^E di colore giallo.

6.6    Precauzioni speciali per lo smaltimento e la manipolazioiK

Il sevoflurano deve essere somministrato tramite un evaporatore calibrato appositamente per il sevoflurano con un sistema di riempimento dotato di una chiave progettata appositamente per vaporizzatori di sevoflurano o per altri sistemi di riempimento adatti per vaporizzatori di sevoflurano.

Gli assorbitori di anidride carbonica non devono otersi asciugare quando l’inalazione dell’anestetico viene somministrata. Ě stato segnalato che alcuni anestetici alogenati interagiscono con gl as orbitori d’anidride carbonica a secco per formare monossido di carbonio. Tuttavia, al fine di ridurre al minimo il rischio di formazione di monosňdo di c .rbonio nei sistemi per la respirazione e la possibilita di percepire livelli elevati di carbossiemoglobina, gli assorbitori di CO2 non devono potersi asaug are. Ci sono stati rari casi di produzione eccessiva di calore, fumo e t_Loco daL a m 'cchina anestetica quando il sevoflurano viene utilizzato in combin azi^ne con un assorbente essiccato di CO₂. Se si sospetta che l'assorb^nte di CO2 sia essiccato, deve essere sostituito. Devono essere usati soltanto i Eaco' i s enza un odore pungente.

Il c< „‘^onu, o completo di un flacone viene normalmente trasferito al vaporizzatore. Nel caso ^:n ’■ _i rimanesse una parte del flacone parzialmente utilizzato al termine della procedura, il contenuto deve essere eliminato.

Il med’ cinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

PIRAMAL HEALTHCARE UK LIMITED Whalton Road,

Morpeth,

Northumberland NE61 3YA,

Regno Unito

Tel: 0044 1670562400

Fax: 0044 1670562543

8.    NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 041479015/M - ” 100% V/V LIQUIDO PER INALAZIONE” 1 FLACONE IN VETRO DA 250 ml

9.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Apríle 2012

10.    DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Apríle 2012

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013

1

C asi occasionali di variazioni transitorie dei test di funzionalitá epatica sono stati segnalati con sevoflurano e agenti di riferimento.

2

Aumenti transitori dei livelli sierici di fluoruro inorganico possono verificarsi durante e dopo l'anestesia con il sevoflurano. Le concentrazioni di fluoro inorganico generalmente hanno il loro picco entro due ore dal termine dell’anestesia da sevoflurano e tornano alla normalitá entro 48 ore dai livelli preoperatori.

3

requenza molto comune nella popolazione pediatrica.

4

Negli studi clinici, elevate concentrazioni di fluoro non sono state associate con la compromissione della funzionalitá renale.

FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

Sevoflurane Piramal Sevoflurano 100% liquido per inalazione

Medicinale equivalente

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale

-    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o a un infermiere.

-    Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la compa' sa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o l^nfermiťe.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che Cos’e Sevoflurane Piramal e a che cosa serve

2.    Prima di prendere Sevoflurane Piramal

3.    Come prendere Sevoflurane Piramal

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare Sevoflurane Piramal

6.    Altre Informazioni

1.    CHE COS’Ě SEVOFLURANE PIRAMaL E A CHE COSA SERVE

Il principio attivo di Sevoflurane Piramal e il sevoflurano, un anestetico generale utilizzato per operazioni chirurgiche e per Jtre pro ~edure.

Ě un anestetico per inalazione somministrato come vapore da inspirare.

Causa un sonno profondo (induzione di anestesia). Mantiene anche un sonno profondo senza dolori durante il quale ci s’ pun sottoporre a interventi (mantenimento dell’anestesia).

2.    PRIMA Di PREN ERE SEVOFLURANE PIRAMAL

Non renda Sevoflurane Piramal se una qualsiasi delle seguenti situazioni la riguarda, e in cas', irnormi il medico:

•    Se e .persensibile (o allergico) al sevoflurano o ad altri anestetici simili.

•    Se lei o qualcuno nella sua famiglia ,e suscettibile ad una condizione chiamata ipertejnia maligna (aumento improvviso della temperatura corporea) durante l’anestesia.

•    Se ha avuto una brutta reazione dopo una precedente anestesia con il sevoflurano o con anestetici simili, es. sviluppo di problemi al fegato (come ittero) febbre o problemi sanguigni.

Informi il medico prima di iniziare a prendere Sevoflurane Piramal se:

•    Ha avuto in precedenza un’anestesia generále, particolarmente se si e ripetuto in un breve arco di tempo. Puo avere un maggior rischio di problemi al fegato.

•    Se soffre di una malattia, non inclusa in quelle connesse con il proprio intervento, in particolare problemi renali o cardiaci, bassa pressione sanguigna, forti mal di testa, nausea o vomito o morbo di Pompe nei bambini.

•    Se soffre di malattie neuromuscolari, in particolare la distrofia muscolare di Duchenne.

•    Se soffre di un aumento di pressione nel cranio (ipertensione endocranica), come da trauma cranico o da tumore cerebrale.

•    E’ a rischio di convulsioni

•    E’ incinta o sta allattando al seno.

Assunzione di Sevoflurane Piramal con altri medicinali

Informi il medico se sta assumendo, o ha recentemente assunto uno dei seguenti medicinali:

•    Medicinali che hanno effetti sul cuore come l’adrenalina o i Letabloccanti

•    Tranquillanti (benzodiazepine)

•    Potenti antidolorifici come la morfina o la    code'na

•    Rilassanti muscolari

•    Isoniazide, utilizzato nel trattamento dellt    ^;nft    zion

•    Altri anestetici, come il protossido d’azoto, propofol, oppioidi (es. alfentanil e sufentanil), come sevoflurano che possono influenzare gli effetti se vengono somministrati contemporaneamente.

Informi il medico o l’infermiere se sta assume o o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza pre- "TiJone medica .

Gravidanza e allattamento

Informi il medico o l’anest^sista s e e incinta o se pensa di essere incinta. Non deve prendere Sevoflurane Piramal se e incinta, a meno che sia essenziale.

Sevoflurane ^r:rama. pu’ causare un aumento delle perdite di sangue dopo interventi chirurgici che c ainvolgono l’utero.

Bisogna prestare attenzione quando Sevoflurane Piramal e somministrato a madri in fase di a¹¹- ttam _,nto perché non e noto se il sevoflurano e presente nel latte umano dopo l’anestesia.

Gui ⁴a di veicoli e utilizzo di macchinari

Non deve guidare o utilizzare macchinari per almeno 24 ore dopo aver ricevuto un’anestesia generale.

3. COME PRENDERE SEVOFLURANE PIRAMAL

Sevoflurane Piramal le sará somministrato da un anestesista specializzato in un ospedale o in una qualsiasi sala operatoria. L’anestesista deciderá quanto sevoflurano serve e quando somministrarlo.

Sevoflurane Piramal e modificato in vapore (gas) mediante un vaporizzatore. Verrá inalato come vapore.

Puo essere utilizzato per farla addormentare prima dell’operazione o, se si viene addormentati con un’iniezione, puo essere utilizzato per mantenere l’anestesia durante un’operazione.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga all’anestesista, al medico o all’infermiere.

4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, Sevoflurane Piramal puo causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Ě comunque importante consultare il medico di fiducia, l’infermiere o l’anestesista se non si sente bene.

Gravi effetti indesiderati rari:

I seguenti effetti indesiderati sono gravi e possono essere necessarie > ure mtdiche immediate. Il personale ospedaliero la monitorerá durante l’aneste ia e le d^rá assistenza immediata in caso di necessitá.

Informi immediatamente il medico o l’infermiere se riscontra un o dei seguenti effetti indesiderati:

•    Reazioni allergiche, che possono essere gravi, coi gonfiore del viso, della lingua o della gola e con difficoltá nella respirazioe.

•    Ipertermia maligna (temperatura molto alta), ch e puo richiedere una terapia intensiva e puo talvolta risultare fatale. Questa .ondizione p uo essere ereditaria.

•    Aumento dei livelli di potassio r.l sargut (iperkaliemia), che puo causare anomalie del ritmo cardiaco e puo essere fatale nei bambini durante la fase post operatoria. Cio e stato osservato nei pazienti con malattie neuromuscolari, in particolare in coloro i quali sono affetti da distrofia mus^ol are d Duchenne.

Informi il medico o l’ infermiere se manifesta uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Molto comune ( mť .essa piú di 1 paziente su 10)

•    Irrequietezza (agiu zione) nei bambini

•    rallenta mento i e¹ jattito cardiaco

•    bassa pressione sanguigna

•    tosse

•    nause a e .omito.

Comune (interessa da 1 a 10 pazienti su 100 )

•    irrequietezza (agitazione) negli adulti

•    mal di testa

•    sonnolenza

•    capogiri

•    frequenza cardiaca veloce

•    aumento della pressione sanguigna

•    spasmo alla gola, problemi respiratori

•    acquolina in bocca

•    ipotermia, brividi •febbre

•    anomalo livello di zucchero nel sangue, del test di funzionalita epatica o del 'umero di globuli bianchi

•    aumentati livelli del fluoro nel sangue.

Non comune (interessa da 1 a 10 pazienti su 1000)

•    confusione

•    anomalie del ritmo cardiaco e alterazioni del battito cardiaco

•    asma, arresto respiratorio, basso livello d’ossigenc

•    ritenzione urinaria, presenza di glucosio nelle urine

•    aumento o diminuzione del numero dei globuli bian^hi

•    livelli anomali degli enzimi nel sangue.

Altri effetti indesiderati [frequenza non nota (la fvq .enza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili)]

•    convulsioni in particolare nJ bamOni

•    contrazioni muscolari

•    liquido nei polmoni

•    problemi al fegato

•    insufficienza renale

•    reazioni d’ipersensibilita, che possono provocare eruzioni cutanee, prurito, respiro corto, respiro affannoso, dolore toracico e gonfiore del viso.

Se un o quJsias degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o l’infermiere.

5. CO Me COn SERVARE SEVOFLURANE PIRAMAL

Non refrigerare.

Tenere il tappo ben chiuso a causa della natura volatile dell’anestetico.

Conservare il flacone in posizione verticale.

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non usare Sevoflurane Piramal dopo la data di scadenza che e riportata sul flacone. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese. L'abbreviazione SCAD viene utilizzata nelle etichette per data di scadenza.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Cosa contiene Sevoflurane Piramal :

Sevoflurane Piramal contiene 100% del principio attivo sevoflurano.

Descrizione dell’aspetto di Sevoflurane Piramal e contenuto della confezione:

Il sevoflurano e un liquido incolore disponibile in flaconi di vetro colorati da 250 ml.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Piramal Healthcare UK Limited Whalton Road,

Morpeth,

Northumberland NE61 3YA Regno Unito

Tel: 0044 1670562400 Fax: 0044 1670562543

Questo medicinale e autorizzato negli stati Meioii d^llo Spazio Economico Europeo con le seguenti denominazioni:

Questo foglio illustrativo e stato approvato l’ultima volta il:

Aprile 2012

Sevoflurane Piramal Sevoflurano 100% liquido per inalazione

Medicinale equivalente

Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto verrá fornito in aggiunta all’etichetta/foglio illustrativo.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013