RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1.    DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Thiomed 600 mg/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

I    flaconcino contiene

Principio attivo:    glutatione sale sodico 643 mg

pari a glutatione 600 mg

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

4.    INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

Profilassi della neuropatia conseguente a trattamento chemioterapico con cisplatino o analoghi.

4.2    Posologia e modo di somministrazione

1-2 flaconcini al giorno per somministrazione intramuscolare o endovenosa lenta o per infusione endovenosa.

II    dosaggio e dipendente da eta, peso e condizioni cliniche del paziente, e dovrebbe essere altres! correlato con la dose e lo schema posologico del chemioterapico.

La somministrazione dovrebbe avvenire entro i 15 -30 minuti precedenti l'inizio della chemioterapia.

Per la somministrazione intramuscolare o endovenosa in bolo, il contenuto del flaconcino deve essere disciolto nel solvente presente nella fiala annes^a. P.r la somministrazione per infusione endovenosa, tale soluzione deve essere ulter orm ante d_Muita in almeno 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Nei bambini la sicurezza e l'efficacia non sono state determinate.

4.3    Controindicazioni

Ipersensibilita al principio attivo - ad uno qualsiasi degli eccipienti.

4.4    Avvertenze speciali e pi ’cauz oni di impiego

Usare subito dopo l'apertura del "^rntenitore. La soluzione ricostituita deve essere limpida, incolore e priva di par' ct^e visibili e serve per una sola ed ininterrotta somministrazione e l'eventuale residuo non pi j essere utilizzato.

4.5    Interazioni con altb medicinali ed altre forme di interazione

Non sono descritti casi di interazioni farmacologiche con il glutatione.

4.6    Gra 'ida za e allattamento

Non soi o disponi¹ ili dati su possibili danni provocati dal medicinale quando somministrato durante la gra 'idanza o l'allattamento o sulla capacita riproduttiva.

Pertanto, il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza e durante l'allattamento, se non in caso di assoluta necessita e solo dopo aver valutato il rapporto rischio/beneficio.

4.7    Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Il medicinale non influenza, o comunque in modo trascurabile, la capacita di guidare e di utilizzare macchinari.

4.8    Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del glutatione, organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficient per stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati.

Patologie gastrointestinal Nausea, vomito.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilita, eruzioni cutanee, orticaria.

Patologie del sistema nevoso Cefalea

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Reazioni febbrili, dolore e infezione nella sede di infusione, trombosi venosa, flebite venosa che si estende dal sito di infusione, stravaso con conseguente possibile diffusione extravasale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verifícano dopo l'autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto benefício/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione ai/ina>izzo www.agenziafarmaco. gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati descritti casi di sovradosaggio.

In caso di necessita, si puo ricorrere a trattamenti sintomatici.

5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE

5.1    Proprieta farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antidoto, codice ATC: V03aB32

Il glutatione (GSH) e un tripeptide fisiologico composto da a'ido gl 'tammico, cisteina e glicina largamente distribuito in natura ed a livello cellulare e p₍ .-s^nte nel citosol.

Il glutatione interviene in numerosi processi biologic ° svolge un ruolo importante nelle reazioni di detossificazione, proteggendo le cellule dall'azione nociva di agenti xenobiotici, di ossidanti ambientali e intracellulari (radicali liberi, intemedi reattivi dell'ossigeno). Studi preclinici e clinici hanno dimostrato il ruolo protettivo del glutatione in molte situazioni patologiche che determinano danno cellulare. E' stato inoltre osservato che numerosi chemioterapici riducono i livelli tissutali e intracellulari di GSH endogeno, aggravando la condizione di stress ossidativo indotta dal tumore.

Tale azione e supportata dal gruppc sufiďilico della parte cisteinica del glutatione che e fortemente nucleofilo e percio rappiese^ta ur target primario di attacco elettrofilo da parte di sostanze chimiche o di loro me abolit reattivi con conseguente protezione di siti nucleofili essenziali il cui attacco iniziere’ be u n pro~esso di danneggiamento cellulare.

Il glutatione reagisce infatti con una ora n varieta di metaboliti ossidati organici, dando origine a composti coniugati meno to'sic che possono essere piu facilmente ed ulteriormente metabolizzati ed es^reť _^me ac.^i mercapturici.

Il glutatione, inoltre, esplica un effetto protettivo sugli SH-enzimi deputati ad importanti funzioni biochimich , cťlu.ari. In particolare, i livelli epatici di glutatione risultano ridotti dalla tossicita secondaria di mold farmaci, da stati di denutrizione, da varie malattie e da manipolazioni dietetiche errate.

Per quanto in particolare riguarda la neurotossicita da chemioterapici come cisplatino e derivati, si rbie e che essa sia dovuta all'accumulo di platino nel sistema nervoso periferico, in particola re nt gangli delle radici nervose posteriori. Nel caso dell'oxaliplatino sembra che l'accumulo di platino sia dovuto ad una piu lenta eliminazione piuttosto che ad un maggiore deposito. Cio suggerisce l'impiego di agenti come il glutatione che e in grado di prevenire l'accumulo iniziale di platino nei gangli delle radici nervose posteriori.

Numerosi studi clinici hanno confermato tale effetto del glutatione: essi dimostrano come la infusione di glutatione prima della somministrazione dell'antiblastico in pazienti con carcinoma ovarico, carcinoma gastrico e tumori del colon retto eserciti una efficace protezione nei confronti della nefro e neurotossicita determinate da cisplatino e oxaliplatino, consentendo se necessario il raggiungimento di dosaggi cumulativi piu elevati di antiblastico.

5.2    Proprieta farmacocinetiche

Dopo la somministrazione endovenosa il glutatione va a localizzarsi prevalentemente all'interno dei globuli rossi, mentre a livello plasmatico viene rapidamente degradato dalle gamma-glutamil-transpeptidasi e dalle gamma-glutamil-ciclotransferasi. Percio i livelli plasmatici di glutatione ridotto, anche dopo somministrazioni elevate, sono trascurabili (picco plasmatico di circa 1 nmole/ml dopo 5 minuti dalla somministrazione di 600 mg e.v.),

Dopo infusione endovenosa di glutatione alia dose di 2 g/m² in soggetti sani volontari, la concentrazione di glutatione totale nel plasma e aumentata da 17,5 ± 13,4 mmol/l (media ± DS) a 823 ± 326 mmol/l. Il volume di distribuzione del glutatione esogeno e stato calcolato corrispondere a 176 ± 107 ml/kg e l'emivita plasmatica e risultata essere 14,1 ± 9,2 minuti.

1    livelli ematici decrescono poi gradualmente fino a raggiungere praticamente i valori del basale circa 60 minuti dalla somministrazione.

La concentrazione del metabolita cisteina nel plasma e aumentata da 8,9 ± 3,5 mmol/l a 114 ± 45 mmol/l dopo l'infusione. Malgrado l'aumento della cisteina, la concentrazione totale plasmatica di cisteina totale, cistina e disulfuri misti e diminuita, indicando un aumentato passaggio di cisteina all'interno delle cellule.

L'escrezione urinaria di glutatione e di cist(e)ina ha mostrato un aumento del 300% e del 10% rispettivamente nei 90 minuti successivi all'infusione.

Questi dati indicano che la somministrazione endovenosa di glutatione aumenta marcatamente la concentrazione di composti sulfidrilici nelle vie urinarie e quindi anche la disp im^litá di cisteina a livello cellulare. L'elevata concentrazione intracellulare di cisteina giuf.n'ica l'effetto protettivo contro gli xenobiotici, in quanto essa si traduce, direttamente o indirettamente, in un aumento della biosintesi di glutatione.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicitá acuta

Per somministrazione endovenosa: nel ratto e nel topo dosi di 5000 mg/Kg di glutatione sodico per infusione endovenosa lenta (5 ml/minuto) non provocano la morte. Nel coniglio dosi di 3000 mg/Kg sono ben tollerate.

Per somministrazione endoperitoneale: nel topo e nel rauo dosi di 7500 mg/Kg non provocano la morte.

Tossicitá subacuta

Per somministrazione endovenosa: dosi di 500 mg/Kg/die e 100 mg/Kg/die per 28 giorni nel coniglio non hanno indotto alcuna sintomatologia particolare.

Tossicitá cronica

Ratti trattati per 120 giorni a dosi da 43,86 e 129 mg/Kg per via intraperitoneale non hanno subito alcun effetto nocivo sia sulle costanti biochimiche che sui vari parenchimi.

Cani trattati per 90 giorni a dosi di 86 e ⁿ29 mg/Kg/die per via endovenosa alla fine dell'esperimento non hanno evidenzia* o alcuna 'intomatologia particolare o variazioni delle costanti biochimiche e difetti nei p.incpali parenchimi dal punto di vista istomorfologico. Teratogenicitá

Da prove condotte sul ratto W',ta^r e su coniglio New Zealand alla dose 86 mg/Kg/die, il glutatione non ha influenzato negativamente la funzione riproduttiva, la crescita e la lattazione dei nati.

Tollerabilitá locale

Durante le iniezhni ...dovenose, endoperitoneali o durante le istillazioni nel sacco congiuntivale (colliric) no , si sono riscontrati fatti irritatori, anche dopo somministrazioni croniche.

6. INFORMA ZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenc degli e-cipienti

La fiala solve nt' contiene acqua per preparazioni iniettabili.

6.2    Inc>mpatiuilita

Nessuna nota.

In asse _a di stu di di incompatibilitá, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3    Periodo di validita

2    anni.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

6.5    Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro incolore neutro tipo III contenente la polvere; fiala in vetro Tipo I contenente il solvente.

Confezioni da:

-    5 flaconcini da 600 mg di glutatione con 5 fiale solvente contenenti 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili

-    10 flaconcini da 600 mg di glutatione con 10 fiale solvente contenenti 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Adottare tutte le usuali precauzioni al fine di mantenere la sterilita prima e durante la somministrazione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita alla normativa locale vigente.

7.    TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Esseti Farmaceutici s.r.l. - Via Raffaele De Cesare, 7 - 80132 Napoli

8.    NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Thiomed 600 mg/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile - 5 flaconcini + 5 fiale solvente 4 ml AIC..............

Thiomed 600 mg/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile - 10 flaconcini + 10 fiale solvente 4 ml AIC..............

9.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO D^r lL'AJTORIZZaZIONE

10.    DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Data determinazione AIFA

Documento reso disponibile da AIFA il 16/04/2014

FOGLIO ILLUSTRATIVO

Thiomed 600 mg/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

Glutatione

medicinale equivalente

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antidoto.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

Profilassi della neuropatia conseguente a trattamento chemioterapico con cisplatino o analoghi. CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilita al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

PRECAUZIONI PER L'USO

Usare subito dopo l'apertura del contenitore. La soluzione ricostituita deve essere limpida, incolore e priva di particelle visibili e serve per una sola ed ininter^jtta somministrazione e l'eventuale residuo non puo essere utilizzato.

INTERAZIONI

Informare il medico o il farmacista se si e recentemente assunto qu'siasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

Non sono descritti casi di interazioni farmacologiche con il glutatione.

AVVERTENZE SPECIALI Gravidanza e allattamento

Chiedere consiglio al medico o al farmacista pri na di prepare qualsiasi medicinale.

Non sono disponibili dati su possibili danni provocati dal medicinale quando somministrato durante la gravidanza o l'allattamento o sull ' capac*- riproduttiva.

Pertanto, il medicinale non deve essere us^tc durante la gravidanza e durante l'allattamento, se non in caso di assoluta necessity e solo dopo aver valutato il rapporto rischio/beneficio. Effetti sulla capacita di guidare veicoli e • ull'uso di macchinari

Il medicinale non influenza, o comunque in modo trascurabile, la capacita di guidare e di utilizzare macchinari.

DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE

1-2 flaconcini al giorr o per somministrazione intramuscolare o endovenosa lenta o per infusione endovenosa.

Il dosaggio e dipe- den^ da eta, peso e condizioni cliniche del paziente, e dovrebbe essere altres! correlato 'on la dose e lo schema posologico del chemioterapico.

La somministr ■ zione do vrebbe avvenire entro i 15-30 minuti precedenti l'inizio della chemioterapia.

Per la somministrazione intramuscolare o endovenosa in bolo, il contenuto del flaconcino deve essere disciolto nel solvente presente nella fiala annessa. Per la somministrazione per infusione endovenosa, tale soluzione deve essere ulteriormente diluita in almeno 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Nei bambini la sicurezza e l'efficacia non sono state determinate.

In assenza di studi di incompatibilita, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti. Adottare tutte le usuali precauzioni al fine di mantenere la sterilita prima e durante la somministrazione.

SOVRADOSAGGIO

Non sono stati descritti casi di sovradosaggio.

In caso di necessita, si puo ricorrere a trattamenti sintomatici.

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di THIOMED avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al piu vicino ospedale.

Per qualsiasi dubbio sull'uso di THIOMED, rivolgersi al medico o al farmacista.

EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, THIOMED puo causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del glutatione. Non sono disponibili dati sufficient per stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati.

Patologie gastrointestinal Nausea, vomito.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilita, eruzioni cutanee, orticaria.

Patologie del sistema nevoso Cefalea

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Reazioni febbrili, dolore e infezione nella sede di infusione, trombosi venosa, flebite venosa che si estende dal sito di infusione, stravaso con conseguente possibile diff js^ne extravasale.

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli n on elencati in questo foglio rivolgersi al medico o al farmacista. Gli effetti indeside ati oossono, inoltre, essere segnalati direttamente tramite il sistema nazioale    o>    segnalazione all'indirizzo

www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. La segnalazione degli effetti indesiderati contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicure^za di questo medicinale.

SCADENZA E CONSERVAZIONE

Vedere la data di scadenza riportata sulla confezione. Il periodo di validita si intende per il prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

ATTENZIONE: Non usare THIOMEd dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Tenere il medicinale fuori da/a    ata e dalla vista dei bambini.

E' importante avere semp^ a disposizione le informazioni sul medicinale, pertanto conservate sia la scatola che il foglio illustrativo.

I medicinali non devo no essere gettati nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista com > elimina': i medicinali che non si utilizzano piu. Questo aiutera a proteggere l'ambiente.

COMPCSIzIONE

1 fla c^nc.no c ntiene

Principio attivo:    glutatione sale sodico 643 mg

pari a glutatione 600 mg

La fiala .olvente contiene acqua per preparazioni iniettabili.

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Confezioni da:

-    5 flaconcini da 600 mg di glutatione con 5 fiale solvente contenenti 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili

-    l0 flaconcini da 600 mg di glutatione con 10 fiale solvente contenenti 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Esseti Farmaceutici s.r.l. - Via Raffaele De Cesare, 7 - 80132 Napoli

PRODUTTORE

Laboratorio Italiano Biochimico Farmaceutico Lisapharma S.p.A. - Via Licinio 11 - 22036 Erba (Co)

REVISIONE DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO DA PARTE DELL'AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO:

Data determinazione AIFA

Documento reso disponibile da AIFA il 16/04/2014