Topotecan actavis

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Riassunto delle caratteristiche del prodotto

Informazioni per l’utilizzatore Topotecan actavis

ALLEGATOI

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL pRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Topotecan Actavis 1 mg polvere per concentrate per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 1 mg di topotecan (come cloridrato),.

Dopo la ricostituzione, 1 ml di concentrato contiene 1 mg di topotecan.

Eccipiente con effetto noto:

Ogni flaconcino contiene 0,52 mg (0,0225 mmol) di sodio, .

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere liofilizzata gialla.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Topotecan in monoterapia e indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC) recidivante per i qual non e <.nni> derate appropriate un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di pr.^ lin'a (\teere paragrafo 5.1).

Topotecan in associazione con cisplatino e indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo reno^ra^'a e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento per giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

L’uso di topotecan de^e esse^ limitato ad unita specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6).

Posolgia

Quando viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino.

Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili pari a > 1,5 x 10⁹/l, una conta delle piastrine pari a > 100 x 10⁹/l e un livello di emoglobina di > 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario).

Carcinoma del polmone a piccole cellule

Dose iniziale

La dose raccomandata di topotecan e di 1,5 mg/m²di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra l'inizio di ciascun ciclo.

Se ben tollerato, il trattamento puo continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Dosi successive

Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non e > 1 x 10⁹/l, la conta delle piastrine non e > 100 x 10⁹/l, e il tasso di emoglobina non e > 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessario).

La pratica oncologica standard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad es G-CSF) o la riduzione del dosaggio per mantenere la conta dei neutrofili.

Se si opta per la riduzione del dosaggio in pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 10⁹/l) per sette giorni o piú, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m²/die fino a raggiungere la dose di 1,25 mg/m²/die (o successivamente ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m²/die, se necessario).

Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle pia^t-ine scende al di sotto di 25 x 10⁹/l.

Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan e stato n/er-tto qu ndo, dopo riduzione della dose a 1,0 mg/m², sarebbe stata necessaria una Jteriore riduzm~e per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati.

Carcinoma della cervice uterina

Dose iniziale

La dose raccomandata di topotecan e di 0,75 mg/m²/die somministrata come infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino viene somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/m²/die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento e ripetuto ogni 21 giorni per sei cicli o fino alla progressione della malattia.

Dosi successive

Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore della conta dei neutrofili non sia superiore o uguale a 1,5 x 10⁹/l, la conta delle piastrine non sia superiore o uguale a 100 x 10⁹/l e il valore d- em ^xglobina non sia superiore o uguale a 9 g/dl (dopo trasfusione se necessaria).

La pratica oncologica tandard per il trattamento della neutropenia prevede la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad es G-CSF) o la riduzione del dosaggio per mantenere la conta dei neutrofili.

Se s opt_a pe' la riduzione del dosaggio in pazienti che presentano una grave neutropenia (conta neutrofili minore di 0,5 x 10⁹/l) per sette giorni o piú, o una grave neutropenia associata a febbre o infzione, o . ^e, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta del 20 % a 0,60 mg/m²/die per i cicli successivi (o successivamente ulteriormente ridotta fino a 0,45 mg/m²/die, se necessario).

Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 10⁹/l.

Posologia in _pazienti con compromissione della_funzione renale Monoterapia (carcinoma del polmone a piccole cellule)

Non sono disponibili informazioni sufficienti per suggerire modalita di trattamento dei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min. Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con insufficienza renale di grado moderato. Nei pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose in monoterapia raccomandata e di 0,75 mg/m²/die per cinque giorni consecutivi.

Terapia di associazione (carcinoma della cervice uterina)

Negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia e stata iniziata solo nei pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dl. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cisplatino la creatinina sierica supera 1,5 mg/dl, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino.

Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina.

Popolazione pediatrica

A causa della limitata esperienza nei bambini, non puo essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di bambini con Topotecan Actavis ( vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Topotecan Actavis e per infusione intravenosa dopo ricostituzione e diluizione. Deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6).

Percauzioni da prendere prima di manssiare o somministrare

La ricostituzione e la diluizione del medicinale dev ^sere es^ua da personale addestrato. La preparazione deve essere condotta in un'area preposta in condizioni asettiche.

E’ necessario indossare adeguati indumenti protettivi "usa e getta": guanti, occhiali, camici e mascherina. Bisogna prendere ogni precauzione per evitare che il medicinale venga accidentalmente in contatto con gli occhi. Nel caso cio avvenga lavarli con grandi quantitá di acqua. Quindi rivolgersi ad un medico per rice^vere consulenza. In caso di contatto con gli occhi detergere con grandi quantitá di acqua. Quindi contattare un medico per una valutazione medica. In caso di contatto con la cute detergere estensivamente la parte colpita con grandi quantitá di acqua. Dopo che si sono told i guanti lavarsi sempre le mani. vedere paragrafo 6.6.

Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare i preparati citotossici.

4.3 Controindicazoni

Topotecan e controindicato nei pazienti che:

- abbino una dona di grave ipersensibilitá al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

- sdano dlattando (vedere paragrafo 4.6)

- presentino giá una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 10⁹/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 10⁹/l.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La tossicitá ematologica e correlata al dosaggio ed e necessario controllare periodicamente i valori emocromocitometrici, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2).

In comune con altri medicinali citotossici, il topotecan puo causare grave mielosoppressione. Nei pazienti trattati con topotecan e stata riportata mielosoppressione che porta a sepsi , la quale e potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8).

La neutropenia indotta da topotecan puo causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia e un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilitá di colite neutropenica.

Topotecan e stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8).

I fattori di rischio pre-esistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di ILD (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata.

Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Questo deve essere tenuto presente, qund' viene prescritto topotecan ad esempio nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.

Come atteso, pazienti con performance status scarso (PS >1) presentano una percentuale di risposta inferiore e una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8).

E’ importante valutare il performance status al momento di somumistraK la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un performance status 3.

Non si dispone di esperienza clinica sufficiente sull’uso di topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalitá renale (clearance della creatiLna < 20 ml/min) o con grave compromissione della funzionalitá epatica (bilirub na s erica > i0 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso di topotecan non e consigliato in questi gruppi di pazienti.

In un numero limitato di pazienti con compror* 'ss^ne della funzione epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), e stata somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m² per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, e quindi essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione, in vivo, nell’uomo.

Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio di popolazione per via endovenosa , la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farma'ocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Nel caso di associazione di topotecan con altri agenti chemioterapici, potrebbe essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilitá. Tuttavia, nelle associazioni con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con topotecan, al fine di migliorare la tollerabilitá deve essere somministrata una dose inferiore di ciascun agente, in confronto alla dose di ciascun agente che puo essere somministrata se il composto a base di platino viene somministrato al giorno 5 del trattamento con topotecan.

Quando topotecan (0,75 mg/m²/die per 5 giomi consecutivi) e cisplatino (60 mg/m²/die al giomo 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, e stato notato un lieve incremento della AUC (12 %, n=9) e della C_max (23 %, n=11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.

4.6 Fertilita, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli iiomini e nelle donne

Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner e trattato con topotecan.

Donne potenzialmente fertili

Negli studi preclinici e risultato che topotecan causa letalitá embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan puo causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne che potenzialmente possono avere una gravidanza, di evitare la gravidanza stessa durante la terapia con topotecan.

Gravidanza

Se topotecan e utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Topotecan e controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamentc al .eno dev' essere sospeso all’inizio della terapia.

Fertilitá

Negli studi di tossicitá sulla riproduzione nei u ti non ^oni stati osservati effetti sulla fertilitá nel maschio o nella femmina (vedere parag.afo 5.3). Tuttavia non si puo escludere che, come altri medicinali citotossici, topotecan sia gemos/ico ed abbia effetti sulla fertilitá, compresa la fertilitá nel maschio.

4.7 Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi relativamente alla capacitá di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassun o l'I profuo di sicurezza

Negli studi di dose-finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recAr.n⁺e e 63' pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenom eno limuonte la dose di topotecan in monoterapia e stata la tossicitá ematologica. La tossicitá e risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicitá cumulativa, ematologica o non ematologica.

Il profilo degli effetti indesiderati di topotecan quando associate con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina e coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicitá ematologica complessiva e piú bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma piú elevata rispetto a cisplatino da solo.

Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan e stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono attribuibili a topotecan.

E’ necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all’impiego di cisplatino.

I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito.

Tabella delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). Le frequenze sono definite come: molto comuni (> 1/10); comuni (da > 1/100 a < 1/10); non comuni (da > 1/1.000 a < 1/100); rari (d, > 1/10.000 a < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000), inclusi i casi isolati e non noti (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravitá.

Infezioni e infestazioni Molto comuni: Infezioni

Comuni: Sepsi¹

¹Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti

trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni: Neutropenia febbrile

Neutropenia (vedere patologie gastrointestinali sotto)

Trombocitopenia

Anemia

Leucopenia

Comuni Panc-'to^enia

Non noti Sanguinamento grave (associato a trombocitopenia)

Disturbi del sistema immunitario

Comuni: Regione di ipersensibilitá, incluso rash.

Rari: Reazioni anafilattiche

Angioedema Orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: Anoressia (che puo essere grave)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Rari: Malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali)

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: Nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi)

Costipazione Dolore addominale¹Mucosite

'E’ stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari

Comuni: Iperbilirubinemia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: Alopecia

Prurito

Comuni:

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni:

Piressia

Astenia

Affaticamento

Comuni:

Malessere

Molto rari: Stravaso ematico³

³Lo stravaso ematico e stato riportado mo'^Jo raramente.

Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica.

L’incidenza delle reazioni avverse sopra citati pun esf,rt piú elevata nei pazienti che hanno uno scarso performance status (vedere paragrafo 4. ).

Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi cms^'rati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan.

Descrizione delle reazioni avverse salezUnate

Ematologici

Neutropenia: grave _vcon^fa dei leutrofili < 0,5 x 10⁹/l), e stata osservata durante il primo ciclo nel 55 % dei pazienti ' con durata > sette giorni nel 20 % dei pazienti e globalmente nel 77 % dei pazienti (39 % dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, e stata riscontrata febbre o infezione nel 16 % dei pazienti durante il primo ciclo e globalmente nel 23% dei pazienti (6 % .ei cu U). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia e stato di nove giorni e la ⁴ura⁺a iediana di sette giorni. Una grave neutropenia e durata, globalmente, piú di sette gicni nd 11 % dei cicli. Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), l’11 % (4 % dti cicli) ha manifestato febbre e il 26 % (9 % dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5 % di tutti i pazienti trattati (1 % dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia: grave (conta delle piastrine inferiore a 25 x 10⁹/l) nel 25 % dei pazienti (8 % dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 10⁹/l) nel 25 % dei pazienti (15 % dei cicli).Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe e stato il 15°giorno e la durata mediana e risultata di 5 giorni.

La trasfusione di piastrine e stata effettuata nel 4 % dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti.

Anemia: da moderata a grave (Hb < 8,0 g/dl) nel 37 % dei pazienti (14 % dei cicli). La trasfusione di globuli rossi e stata effettuata nel 52 % dei pazienti (21 % dei cicli).

Non-ematologici

Gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52 %), vomito (32 %), diarrea (18 %), stipsi (9 %) e mucosite (14 %). L'incidenza di nausea (grado 3 e 4), vomito, diarrea e mucosite di grado severo e stata rispettivamente del

4, 3, 2 e 1 %.

E’ stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4 % dei pazienti.

Durante la somministrazione di topotecan e stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25 % circa dei pazienti e di astenia nel 16 % dei pazienti. L'incidenza dell'affaticamento e dell'astenia di grave entita (grado 3 o 4) e stata rispettivamente del 3 e 3 %.

Nel 30 % dei pazienti e stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15 % dei pazienti alopecia parziale.

Altri effetti gravi indesiderati, che si sono manifestati nei pazienti, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12 %), malessere (3 %) e iperbilirubinemia (1 %).

Sono state riportate raramente reazioni da ipersensibilita, incluso 'ruziom cutanee, orticaria , angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, ush srno 4a.i riportati nel 4 % dei pazienti e prurito nel 1,5 % dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitorag'io conlnu. del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non e noto un antidoto in caso di sovradosaggio di topotecan. Le principali complicazioni del sovradosaggio possono essere la depressione midollare e la mucosite.

5. PROPRIEtÁ farma cologiche

5.1 ProRete farmaodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX17.

L'attivita antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento.

Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan e l’induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina.

CPPC recidivante

Uno studio di fase III (studio 478) ha confrontato topotecan orale piú Best Supportive Care (BSC) (n = 71) con BSC da solo (n = 70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione [TTP] dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC) e per i quali non era considerate

appropriate un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Il gruppo topotecan orale piú BSC ha presentato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale in confronto al gruppo BSC da solo (Log-rank p = 0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per il gruppo topotecan orale piú BSC in confronto al gruppo BSC da solo e stato di 0,64 (95 % I.C.; 0,45; 0,90). La mediana della sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan + BSC e stata di 25,9 settimane (95 % I.C. 18,3; 31,6) in confronto a 13,9 settimane (95 % I.C. 11,1; 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p = 0.0104).

I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.

Sono stati condotti uno studio di Fase 2 (Studio 065) e uno di Fase 3 (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo > 90 giorni dal completamento di un precedente regi e chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa e stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti c'n li-adCa di carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC).

Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule trattati con topotecan per via orale o endovenosa

	Studio 065		Studio 396
	Topotecan via orale	Topotecan via iid'venosa	Topotecan via orale	Topotecan via endovenosa
	(N = 52)	(n =54)	(N = 153)	(N = 151)
Sopravvivenza mediana (settimane)	32,3	25,1	33,0	35,0
(95 % IC)	(26,3- <0,9)	(21,1; 33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Hazard ratio (95 % IC)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7;	1,11)
Percentuale di risposte (%)	23,1	14,8	18,3	21,9
(95 % IC)	(11,6; 34,5)	(5,3; 24,3)	(12,2; 24,4)	(15,3; 28,5)
Differenza nelle percentu^'i di risposta (95 % IC)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
Tempo mediano ada p,agrtsione (settimane)	14,9	13,1	11,9	14,6
(95 % IC)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Hazard ratio (95 % IC)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = numero totale di pazienti trattati. IC = intervallo di confidenza.

In un altro studio randomizzato di fase III che ha confrontato topotecan per via endovenosa a ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (CAV) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, sensibile, la percentuale complessiva di risposta e stata di 24,3 % per topotecan in confronto a 18,3 % per il gruppo CAV.

Il tempo mediano alla progressione e stato simile nei due gruppi (13,3 settimane e

12,3 settimane rispettivamente). La sopravvivenza mediana per i due gruppi e stata di 25,0 e 24,7 settimane rispettivamente. L’ Hazard ratio per la sopravvivenza di topotecan per via endovenosa rispetto al CAV e stato di 1,04 (95 % I.C.: 0,78-1,40).

La percentuale di risposta a topotecan nel programma combinato (n = 480) nel carcinoma a piccole cellule, nei pazienti con malattia recidivante sensibile alla terapia di prima linea, e stato del 20,2 %. La sopravvivenza mediana e risultata pari a 30,3 settimane (95 % IC: 27,6; 33,4).

In una popolazione di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule refrattario (pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea), la percentuale di risposta a topotecan e stata pari al 4,0 %.

Carcinoma della cervice uterina

In uno studio di fase III randomizzato di confronto condotto dal Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecan piú cisplatino (n = 147) e stato confrontato con cisplatino .a sol' (n = 146) nel trattamento della cervice uterina Stadio IVB recidivante, conferma⁺o istologicamente come persistente, quando trattamenti curativi chirurgici e/o rruNteupici non erano stati considerati appropriate. Topotecan piú cisplatino ha indotto un benefice statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto a cisplatino in monoterapia dopo gli aggiustamenti per l’analisi ad interim (Log-rank p = 0,033).

Tabella 2 Risultati dello studio GOG-0179

Popolazione ITT
	Cisplatino 50 mg/m²d.1 q21 d.	Cisplatino 50 mg/m² d.1 + Topotecan 0,75 mg/ m²dx3 q21
Sopravvivenza (mesi)	(n = 146'	(n =147)
Mediana (95 % IC)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Hazard ratio (95 % IC)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-value	0,033

Pazienti ,enza pncecnte chemioterapia con cisplatino
	Cisplatino	T opotecan/Cisplatino
Sopravvivenza (mesi'	(n = 46)	(n = 44)
Mediana (95 % IC)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Hazard ratio (95 % IC)	0,51 (0,31; 0,82)

Pa. i'nti con	precedente chemioterapia con cisplatino
	Cisplatino	T opotecan/Cisplatino
Sopravvivenza (mesi)	(n = 72)	(n = 69)
Mediana (95 % IC)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Hazard ratio (95 % IC)	0,85 (0,59; 1,21)

Nei pabenti (n = 39) con ricadute entro 180 giorni dopo chemioradioterapia con cisplatino, la sopravvivenza mediana nel braccio topotecan piú cisplatino e stata di 4,6 mesi (95 % I.C.: 2,6; 6,1) in confronto a 4,5 mesi (95 % I.C.: 2,9; 9,6) del braccio cisplatino con un hazard ratio di 1,15 (0,59; 2,23). Nei pazienti (n = 102) con recidive oltre 180 giorni, la sopravvivenza mediana e stata di 9,9 mesi (95 % I.C.: 7; 12,6) nel braccio topotecan piú cisplatino in confronto a

6,3 mesi (95 % I.C.: 4,9; 9,5) nel braccio cisplatino, con un hazard ratio di 0,75 (0,49; 1,16).

Popolazione pediatrica

Topotecan e stato valutato anche nella popolazione pediatrica; tuttavia, sono disponibili solo dati limitati sulla efficacia e sicurezza.

In uno studio in aperto che comprendeva bambini (n = 108, range di eta: da infantile fino a 16 anni) affetti da tumori solidi recidivanti o in progressione, topotecan e stato somministrato ad una dose iniziale di 2,0 mg/ m² somministrati con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni, ripetuta ogni 3 settimane fino ad un anno in base alla risposta alla terapia.

Lo studio includeva casi di sarcoma di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiosarcoma. L’attivita antitumorale e stata dimostrata principalmente nei pazienti affetti da neuroblastoma. La tossicitá di topotecan nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti e refrattari e stata simile a quella storicamente osservata nei pazienti adulti. In questo studio, quarantasei pazienti (43 %) hanno ricevuto G-CSF nel corso di 192 cicli (42,1 %); sessantacinque (60 %) hanno ricevuto trasfusioni di emazie e cinquanta (46%) di piastrine nel corso di 139 e 159 cicli (30,5 % e 34,9 %) rispettivamente. In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi refrattari, la dose massima tollerata (MTD), definita in base alla tossicitá da mielosoppresione dose-limitante, e stata stabilita a 2,0 mg/m²/die con G-CSF e 1,4 mg/ m²/die senza G-CSF (vedere paragrafo 5.2).

5.2 Proprieta farmacocinetiche

In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m² mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un’elevau clearance plasmatica di 62 l/h (DS 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Topotecan _La anche rivelato un alto volume di distribuzione, circa 132 l (d.s. 57), e un’emiviY rAati'amente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L'area al di sotto della curva e aumentata in misura approssimativamente proporzionale all'aumento della dose. L’accumulo di topotecan a seguito di dosi giornaliere ripetute e assente o e limiAto e non sono evidenti modifiche nella farmacocinetica dopo dosi multiple. Studi pre-clinici indicano che il legame di topotecan con le proteine del plasma e basso (35 %) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.

L’eliminazione di topotecan non e stata valutata completamente nell’uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan e risultata l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto carbossilato.

Il metabolismo rappresenta meno del 10 % dell’eliminazione di topotecan. E’ stato trovato nelle urine, nel plasma e nelle feci un metabolita N-desmetil che ha dimostrato avere attivita simile o inferiore a quella del farmaco immodificato in un saggio basato su cellule. La media del rapporto AUC metabolita-farmaco immorficato e stata meno del 10 % sia per topotecan totale che per topotecan lattone. Sono Aati ^;dentificati nelle urine un metabolita del topotecan O-glucuronidato e N-desmetil topotecan.

Il recupero complessivo di materiale correlate al medicinale a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan e ^ato dU 71 e del 76 % della dose somministrata per via endovenosa. Circa il 51 % e stato escreto nelle urine come topotecan totale ed il 3 % e stato escreto come N-desmetil topotecan. L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito al 18 % mentre l’eliminazione fecale di N-desmetil topotecan e stata pari all’ 1,7 %. Complessivamente, il metab'lita N-d“°metil ha contribuito in media per meno del 7 % (range 4-9 %) del totale del materiale correlate al medicinale raccolto nelle urine e nelle feci. Topotecan-O-glucuronide e N-des^r etil topUecan-O-glucuronide nelle urine sono stati inferiori al 2,0 %.

Dati in vitro, in microsomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantita di topotecan N-demetilato. In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E, CYP3A o CYP4A ne tantomeno gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.

La clearance di topotecan, quando somministrato in associazione con cisplatino (cisplatino giorno 1, topotecan dal giorno 1 al 5), risultava ridotta al giorno 5 in confronto al giorno 1 (19,1 l/h/m² in confronto a 21,3 l/h/m² [n = 9]) (vedere paragrafo 4.5).

La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10 mg/dl) e scesa a circa il 67 % del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo. L’emivita di topotecan era aumentata di circa il 30 % ma non si e osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica e diminuita solamente del 10 % circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo.

La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) e scesa a circa il 67 % rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione e diminuito leggermente e pertanto l’emivita e aumentata solamente del 14 %. Nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale, la clearance plasmatica di topotecan e risultata ridotta al 34 % del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media e aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore.

In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi etá, peso e ascite non hanno avuto effetto significativo sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di topotecan somministrato con una infusione della durata di 30-minuti per 5 giorni e stata valutata in due studi. Uno studio includeva dosi comprese tra 1,4 mg/m² e

2,4 mg/m² in bambini (da 2 a 12 anni di etá, n = 18), adolescenti (da 12 a 16 anni di etá, n = 9), e giovani adulti (da 16 a 21 anni di etá, n = 9), affetti da tumori solidi refrattari. Il secondo studio includeva dosi comprese tra 2,0 mg/m² e 5,2 mg/m² in bambini (n = 8), adole^'enti (n = 3) e giovani adulti (n = 3) affetti da leucemia. In tali studi non vi sono state evidenti differenze nella farmacocinetica di topotecan nei bambini, adolescenti e nei pazienti giovani adulti affetti da tumori solidi o da leucemia, ma i dati sono troppo limitati per tarre conclusion definitive.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come risultato del suo meccanismo di azione, topotecan e genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti um°ni) in vitro . sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo.

É stato anche osservato che topotecan causa letaná embrifetale quando e somministrato ai ratti e ai conigli.

Negli studi di tossicitá riproduttiva con topott’an nei ratti non vi e stato alcun effetto sulla fertilitá del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto.

La potenziale carcinogenicitá del topotecan non e stata studiata.

6. INFORMA ZI ONI F A ^T MACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Ac^;do uat-tai^o (e334)

Sodio idrossido Acido cloridrico (E507)

6.2 Incompatibilita

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validita

Flaconcini 3 anni.

Soluzioni ricostituite e diluite

La stabilita chimica e fisica del concentrate e stata dimostrata per 24 ore a 25 ± 2°C, in normali condizioni di luce e per 24 ore da 2°C a 8°C, protetto dalla luce.

La stabilita chimica e fisica della soluzione ottenuta dopo diluizione del concentrato in 9 mg/ml di soluzione per iniezione di sodio cloruro (0,9 %) o in 50 mg/ml di soluzione per infusione di glucosio (5 %) e stata dimostrata per 4 ore alla temperatura di 25 ± 2°C, in normali condizioni di luce. I campioni concentrati furono conservati per 12 ore e 24 ore rispettivamente a 25 ± 2°C dopo ricostituzione, e quindi diluiti.

Dal punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nelle responsabilita dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore da 2°C a 8°C, fatto salvo che la ricostituzione/diluizione sia stata condotta in condizioni asettiche convalidate e controllate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro incolore di tipo I (5 ml) con tappo grigio in gomma bromobutilica e sigillo in alluminio con chiusura a scatto in plastica contenente 1 mg di topotecano. Ciascun flaconcino e avvolto in un rivestimento protettivo.

Topotecano Actavis e disponibile in confezioni da 1 flaconcino e da 5 flaconcini. E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

I flaconcini di Topotecan A^Av^ 1 mg devono essere ricostituiti con 1,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Poiché Topotecan Actavis 1 mg contiene un surdosaggio di riempimento del 10 %, i¹ concentrate chiaro e di colore giallo pallido e fornisce 1 mg di topotecan per ml. Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml, il volume appropriate di soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluito o con 9 mg/ml di sodio cloruro soluzione per iniezione (0,9 %) o con 50 mg/ml di glucosio soluzione per infusione (5 %).

Si devono ..dolare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei medicinali antitumorali, e pr^cisamente:

1. La ricostituzione della medicina deve essere eseguita da personale istruito.

2. .. preparazione deve essere condotta in un'area preposta in condizioni asettiche.

3. E’ necessario indossare indumenti protettivi "usa e getta": guanti, occhiali, camici e mascherina.

4. Bisogna prendere ogni precauzione per evitare che il medicinale venga accidentalmente in contatto con gli occhi. Nel caso cio avvenga lavarli con grandi quantitá di acqua. Quindi rivolgersi ad un medico per ricevere consulenza.

5. In caso di contatto con la cute detergere estensivamente la parte colpita con grandi quantitá di acqua. Dopo che si sono tolti i guanti lavarsi sempre le mani.

6. Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare i preparati citotossici.

7. Si devono osservare precauzioni ed attenzione particolari nell'eliminare gli elementi (siringhe, aghi etc.) usati per la ricostituzione e/o la diluizione di medicinali citotossici. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitá alla normativa locale vigente. Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura. I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantitá di acqua.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78 IS-220 Hafnarfjordur Islanda

8. NUMERO/I DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERIO

EU/1/09/536/001

EU/1/09/536/003

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 luglio 2009 Data del rinnovo piú recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni dettagliate su questo prodotto me icnak soio disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Topotecan Actavis 4 mg polvere per concentrate per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 4 mg di topotecan (come cloridrato).

Dopo la ricostituzione, 1 ml di concentrato contiene 1 mg di topotecan.

Eccipiente con effetto noto:

ogni flaconcino contiene 2,07 mg di sodio (0,09 mmol).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere liofilizzata gialla.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Topotecan in monoterapia e indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC) recidivante per i qual non e <.nni> derate appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di pr.^ lin'a (\teere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posolgia

Quando viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino.

Carcinoma del polmone a piccole cellule

Dose iniziale

Se ben tollerato, il trattamento puo continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Dosi successive

Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle pia^t-ine scende al di sotto di 25 x 10⁹/l.

Carcinoma della cervice uterina

Dose iniziale

Dosi successive

Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 10⁹/l.

Posologia in _pazienti con compromissione della_funzione renale Monoterapia (carcinoma del polmone a piccole cellule)

Terapia di associazione (carcinoma della cervice uterina)

Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina.

Popolazione pediatrica

A causa della limitata esperienza nei bambini, non puo essere data alcuna raccomandazione per il trattamento di bambini con Topotecan Actavis ( vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Topotecan Actavis e per infusione intravenosa dopo ricostituzione e diluizione. Deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragraf' 6.6).

Percauzioni da _prendere _prima di manggiare o somministrare

La ricostituzione e la diluizione del medicinale dev 'ssere esegita da personale addestrato. La preparazione deve essere condotta in un'area preposta in condizioni asettiche.

E’ necessario indossare adeguati indumenti protettivi "usa e getta": guanti, occhiali, camici e mascherina. Bisogna prendere ogni precauzione per evitare che il medicinale venga accidentalmente in contatto con gli occhi. Nel caso cio avvenga lavarli con grandi quantitá di acqua. Quindi rivolgersi ad un medico per fce'ere consulenza. In caso di contatto con gli occhi detergere con grandi quantitá di acqua. Quindi contattare un medico per una valutazione medica. In caso di contatto con la cute detergere estensivamente la parte colpita con grandi quantitá di acqua. Dopo che si ’ono ton^: i guanti lavarsi sempre le mani. vedere paragrafo 6.6.

Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare i preparati citotossici.

4.3 Contro idi'azi ni

Topotecan e controindicato nei pazienti che:

- abbiano una storia di grave ipersensibilitá al principio attivo o ad uno qualsiasi degli ecciprnti elencati al paragrafo 6.1.

- stiano allattando (vedere paragrafo 4.6)

- presentino giá una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 10⁹/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 10⁹/l.

4.4 Avvertenze special' e precauzioni di impiego

La tossicitá ematologica e correlata al dosaggio ed e necessario controllare periodicamente i valori emocromocitometrici, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2).

Topotecan e stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8).

I fattori di rischio pre-esistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di (ILD) (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata.

Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Questo deve essere tenuto presente, quando viene prescritto topotecan ad esempio nel caso vengano considerati per la terapi, p^zien' co-un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.

Come atteso, pazienti con performance status scarso (PS >1) presen‘ano una porccntuale di risposta inferiore e una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8).

E’ importante valutare il performance status al momento di sc^ministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungce .n performance status 3.

Non si dispone di esperienza clinica sufficiente sull’uso di topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalitá renale (clearance dC'a creaunina < 20 ml/min) o con grave compromissione della funzionalitá epatica (bilirubina sierica > 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso di topotecan non e consigliato in questi gruppi di pazienti.

In un numero limitato di pazienti con 'oupronisLone della funzione epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), e stata somministrato topotecan per via endovenosa la dose di 1,5 mg/m² per cinque giorni ogni tre settimane. E’ stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo f pazienti.

Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, e quindi essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione, in vivo, nell’uomo.

Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio per via endovenosa di cinetica di popolazione, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Quando topotecan (0,75 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m²/die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, e stato notato un lieve incremento della AUC (12 %, n=9) e della C_max (23 %, n=11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.

4.6 Fertilita, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Come per tutte le chemioterapie citotossiche, devono essere raccomandati metodi contraccettivi efficaci nel caso uno dei due partner e trattato con topotecan.

Donne potenzialmente fertili

Negli studi preclinici e risultato che topotecan causa letalitá embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan puo causare dr*o n/an e pertanto si deve raccomandare alle donne che potenzialmente possono avere graidanza, di evitare la gravidanza stessa durante la terapia con topotecan.

Gravidanza

Se topotecan e utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziJi rischi per il feto.

Allattamento

Topotecan e controindicato durante l’allattamento (vedere parag'afo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al s."- deve essere sospeso all’inizio della terapia.

Fertilitá

Negli studi di tossicitá sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilitá nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si puo escludere che, come altri medicinali citotossici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilitá, compresa la fertilitá nel maschio.

4.7 Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi relativamente alla capacitá di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Tuttavia se pe.sisiono sintomi di fatica e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi di dose-finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenomeno limitante la dose di topotecan in monoterapia e stata la tossicitá ematologica. La tossicitá e risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicitá cumulativa, ematologica o non ematologica.

E’ necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all’impiego di cisplatino.

I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito.

Tabella delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). Le frequenze sono definite come: molto comuni (> 1/10); comuni (da > 1/100 a < 1/10); non comuni (da > 1/1.000 a < 1/100); rari (da > 1/10.000 a < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000), inclusi i casi isolati e non noti (non e possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravitá.

Infezioni e infestazioni Molto comuni: Infezioni

Comuni: Sepsi¹

¹Decessi dovuti a sepsi sono stati morkA in pazienti

trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni: Neutropenia febbrile

Neutropenia (vedere paoAgie gastrointestinali sotto)

Trombocitopenia

Anemia

Leucopenia

Comuni P'^citopena

Non noti Sanguinamento grave (associato a trombocitopenia)

Disturbi del s,:^řema imwútario

Comuni: Reazione di ipersensibilitá, incluso rash.

Rari: Reazioni anafilattiche

Angioedema Orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: Anoressia (che puo essere grave)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Rari: Malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali)

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: Nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi)

Costipazione

Dolore addominale¹Mucosite

¹E’ stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari

Comuni: Iperbilirubinemia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: Alopecia

Comuni:

Prurito

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni:

Piressia

Astenia

Affaticamento

Comuni: Molto rari:

Malessere Stravaso ematico³

³Lo stravaso ematico e stato riportato molto raramente. Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica.

L’incidenza delle reazioni avverse sopra citati puo essere piú elevata nei pazienti che hanno uno scarso performance status (vedere paragrafo 4.4).

Le frequenze associate ad ev^n^ avvesi enatologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan.

Descrizione dePe reaz'oni avverse selezionate

Ematologici

Neutropenia• ^rave 'conta dei neutrofili < 0,5 x 10⁹/l), e stata osservata durante il primo ciclo nel 55 % dei pazienti e con durata > sette giorni nel 20% dei pazienti e globalmente nel 77 % di pazienti ('9 % dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, e stata riscontrata feb'rc o iniezio'e nel 16 % dei pazienti durante il primo ciclo e globalmente nel 23 % dei pazienti (6 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia e stato di nove giorni e la durata mediana di sette giorni. Una grave neutropenia e durata, globalmente, piú di sette giorni nel 11 % dei cicli. Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), l’11 % (4 % dei cicli) ha manifestato febbre e il 26 % (9 % dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5 % di tutti i pazienti trattati (1 % dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia• grave (conta delle piastrine inferiore a 25 x 10⁹/l) nel 25 % dei pazienti (8 % dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 10⁹/l) nel 25 % dei pazienti (15 % dei cicli).Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe e stato il 15°giorno e la durata mediana e risultata di cinque giorni.

La trasfusione di piastrine e stata effettuata nel 4% dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti.

Anemia: da moderata a grave (Hb < 8,0 g/dl) nel 37 % dei pazienti (14 % dei cicli). La trasfusione di globuli rossi e stata effettuata nel 52 % dei pazienti (21 % dei cicli).

Non-ematologici

4, 3, 2 e 1 %.

E’ stato anche riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4 % dei pazienti.

Durante la somministrazione di topotecan e stata osservata la comparsa di affaticamento ’el 25% circa dei pazienti e di astenia nel 16 % dei pazienti. L'incidenza delraffatic"m?nio e dell'astenia di grave entita (grado 3 o 4) e stata rispettivamente del 3 e 3 %.

Nel 30 % dei pazienti e stata osservata alopecia totale o marcata, e el 15 % dei pazienti alopecia parziale.

Sono state riportate raramente reazioni da ipersens’bdita, inJuso cruzioni cutanee, orticaria , angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4 % dei pazienti e prurito nel 1,5 % dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse ^ospette

4.9 Sovradosaggio

La segnalazione delle reazioni avverse -ospe^’ cl e si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione ripoi'a⁺i nell’Allegato V.

Non e noto un antidoto in caso di sovradosaggio di topotecan. Le principali complicazioni del sovradosaggio po^orn. estere la depressione midollare e la mucosite.

5. PROP RIE^A FARMACOLOGICHE

5.1 Proprieta farmacodinamiche

Categcia farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX17.

CPPC recidivante

Uno studio di fase III (478) ha confrontato topotecan orale piú Best Supportive Care (BSC)

(n = 71) con BSC da solo (n = 70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione [TTP] dalla terapia di prima linea:

84 giorni per topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Il gruppo topotecan orale piú BSC ha presentato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale in confronto al gruppo BSC da solo (Log-rank p = 0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per il gruppo topotecan orale piú BSC in confronto al gruppo BSC da solo e stato di 0,64 (95 % I.C.; 0,45; 0,90). La mediana della sopravvivenza per i pazienti trattati con topotecan + BSC e stata di 25,9 settimane (95 % I.C. 18,3; 31,6) in confronto a 13,9 settimane (95 % I.C. 11,1; 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p = 0,0104).

I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrao una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.

Sono stati condotti uno studio di Fase 2 (Studio 065) e uno di Fase 3 (Studio 396) pei val'tai. l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo > 90 giorni dal completamento di un precednte regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in a^r,rto *a parte degl stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa e stato associato ad una palliazione dei sintomi single nei p^zienJ ')n ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC).

	Stum 065		Studio 396
	Topotecan via orale	Topotecan via endovenosa	Topotecan via orale	Topotecan via endovenosa
	(N = '2)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Sopravvivenza mediana (settimane)	32,3	25,1	33,0	35,0
(95 % IC)	(26,3; 40,9)	(21,1; 33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Hazard ratio (95 % IC)	P 0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7;	1,11)
Percentuale d risposte (%)	23,1	14,8	18,3	21,9
(95 % iC)	(11,6; 34,5)	(5,3; 24,3)	(12,2; 24,4)	(15,3; 28,5)
Differenza nelle percentuali di risposta (95 % IC)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
Tempo mediano alla progressione (settimane)	14,9	13,1	11,9	14,6
(95 % IC)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Hazard ratio (95% IC)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = numero totale di pazienti trattati. IC = intervallo di confidenza.

Il tempo mediano alla progressione e stato simile nei due gruppi (13,3 settimane e

Carcinoma della cervice uterina

In uno studio di fase III randomizzato di confronto condotto dal Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecan piú cisplatino (n = 147) e stato confrontato con cisplatino da solo (n = 146) nel trattamento della cervice uterina Stadio IVB recidivante, confermato istologicamente come persistente, quando trattamenti curativi chirurgici e/o radioterapici non erano stati considerati appropriate. Topotecan piú cisplatino ha indotto un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto a cisplatino in monoterapia dopo gli aggiustamenti per l’analisi ad interim (Log-rank p = 0,033).

Tabella 2 Risultati dello studio GOG-0179

Po^roAzKne iTT
	Cisplatio 50 mg/m²d.1 q21 d.	Cisplatino 50 mg/m² d.1 + Topotecan 0,75 mg/ m²dx3 q21
Sopravvivenza (mesi)	(n =146)	(n =147)
Mediana (95 % IC)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Hazard ratio (95 % IC)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-value	0,033

Paiend senza precedente chemioterapia con cisplatino
	Cisplatino	T opotecan/Cisplatino
Sopravvivenza (mesi)	(n = 46)	(n = 44)
Mediana (95 % IC)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Hazad ra^;o ^ % ic)	0,51 (0,31	0,82)

Pazienti con	precedente chemioterapia con cisplatino
	Cisplatino	T opotecan/Cisplatino
Sopravvivenza (mesi)	(n = 72)	(n = 69)
Mediana (95 % IC)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Hazard ratio (95 % IC)	0,85 (0,59; 1,21)

Nei pazienti (n = 39) con ricadute entro 180 giorni dopo chemioradioterapia con cisplatino, la sopravvivenza mediana nel braccio topotecan piú cisplatino e stata di 4,6 mesi (95 % I.C.: 2,6; 6,1) in confronto a 4,5 mesi (95 % I.C.: 2,9; 9,6) del braccio cisplatino con un hazard ratio di 1,15 (0,59; 2,23). Nei pazienti (n = 102) con recidive oltre 180 giorni, la sopravvivenza mediana e stata di 9,9 mesi (95 % I.C.: 7; 12,6) nel braccio topotecan piú cisplatino in confronto a

6,3 mesi (95 % I.C.: 4,9; 9,5) nel braccio cisplatino, con un hazard ratio di 0,75 (0,49; 1,16).

Popolazione pediatrica

Topotecan e stato valutato anche nella popolazione pediatrica; tuttavia, sono disponibili solo dati limitati sulla efficacia e sicurezza.

Lo studio includeva casi di sarcoma di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiosarcoma. L’attivita antitumorale e stata dimostrata principalmente nei pazienti affetti da neuroblastoma. La tossicitá di topotecan nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti e refrattari e stata simile a quella storicamente osservaU * nei pazienti adulti. In questo studio, quarantasei pazienti (43 %) hanno ricevuto G-CSF nel corso di 192 cicli (42,1 %); sessantacinque (60 %) hanno ricevuto trasfusioni di emazie e cinquanta (46 %) di piastrine nel corso di 139 e 159 cicli (30,5 % e 34,9 %) rispettivame.nte. In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi refrattari, la dose massima tollerata (MTD), definita in base alla tossicitá da mielosoppresione do?e-,imTan e, e stata stabilita a 2,0 mg/m²/die con G-CSF e 1,4 mg/ m²/die senza G-CSF (veder- paragra°o 5.2).

5.3 Proprieta farmacocinetiche

In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m² mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (DS 22), pari a circa 2/3 del flusso ematifo del fegato. Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, circa 132 l (d.s. 57), e un’emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L'area al di sotto della curva e aumentata in misura approssimativamente proporzionale all'aumento della dose. L’accumulo di topotecan a seguito di dosi giornaliere ripetute e assente o e limitato e non sono evidenti modifiche nella farmacocinetica dopo dosi multiple. Studi pre-clinici indicano che il legame di topotecan con le proteine del plasma e basso (35 %) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.

L’eliminazione di topotecan non e ,tat^. vJuuta completamente nell’uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan e risultata l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto carbossilato.

Il metabolismo rappresfna meno del 10 % dell’eliminazione di topotecan. E’ stato trovato nelle urine, nel plasma e nelle feci un metabolita N-desmetil che ha dimostrato avere attivita simile o inferiore a quella 'Yl farmaco immodificato in un saggio basato su cellule. La media del rapporto AUC -'etabclita-ii'rmaco immodificato e stata meno del 10 % sia per topotecan totale che per topotecan lattone. Sono stati identificati nelle urine un metabolita del topotecan O-glucuronidato e N-desmetil topotecan.

Il recupero complessivo di materiale correlate al medicinale a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan e stato del 71 e del 76 % della dose somministrata per via endovenosa. Circa il 51% e stato escreto nelle urine come topotecan totale ed il 3 % e stato escreto come N-desmetil topotecan. L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito al 18 % mentre l’eliminazione fecale di N-desmetil topotecan e stata pari all’ 1,7 %. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 7 % (range 4-9 %) del totale del materiale correlate al medicinale raccolto nelle urine e nelle feci. Topotecan-O-glucuronide e N-desmetil topotecan-O-glucuronide nelle urine sono stati inferiori al 2,0 %.

La clearance di topotecan, quando somministrato in associazione con cisplatino (cisplatino giomo 1, topotecan dal giorno 1 al 5), risultava ridotta al giorno 5 in confronto al giorno 1 (19,1 l/h/m² in confronto a 21,3 l/h/m² (n = 9) (vedere paragrafo 4.5).

La clearance plasmatica in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) e scesa a circa il 67 % rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione e diminuito leggermente e pertanto l’emivita e aumentata solamente del 14 %. Ni pazienti con moderata compromissione della funzione renale, la clearance plasmatica di topotecan e risultata ridotta al 34 % del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media e aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore.

In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi etá, peso e ascite nor ^anno avuto effetto significativo sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e inattiva).

Popolazione pediatricaLa farmacocinetica di topotecan somminist ,to c n u'a i'fusione della durata di 30-minuti per 5 giorni e stata valutata in due studi. Uno studio includeva dosi comprese tra 1,4 mg/m² e 2,4 mg/m² in bambini (da 2 a 12 anni di etá, n = 18), adolescenti (da 12 a 16 anni di etá, n = 9), e giovani adulti (da 16 a 21 anni di etá, n = 9), affetti da tumori solidi refrattari. Il secondo studio includeva dosi comprese tra 2,0 mg/m² e 5,2 mg/m² in bambini (n = 8), adolescenti (n = 3) e giovani adulti (n = 3) affetti leukemia. i' tali studi non vi sono state evidenti differenze nella farmacocinetica di topotecan nei bambini, adolescenti e nei pazienti giovani adulti affetti da tumori solidi o da leucemia, ma i dati sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come risultato del suo meccanismo di azone, topotecan e genotossico sulle cellule di mammiferi (cellule di linfoma di topo e linfociti umani) in vitro e sulle cellule di midollo osseo del topo in vivo.

É stato anche osservato che Kuoi'can cau>a letalitá embriofetale quando e somministrato ai ratti e ai conigli.

Negli studi di tossicitá riproduttiva con topotecan nei ratti non vi e stato alcun effetto sulla fertilitá del maschio o della femmina; tuttavia, nelle femmine sono stati osservati super-ovulazione e un leggero aumento delle perdite pre-impianto.

La potenziale carcinogenicitá del topotecan non e stata studiata.

6. tnfo' rMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Acido tartarico (E334)

Sodio idrossido Acido cloridrico (E507)

6.2 Incompatibilita

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validita

Flaconcini 3 anni.

Soluzioni ricostituite e diluite

La stabilita chimica e fisica del concentrato e stata dimostrata per 24 ore a 25 ± 2°C, in normali condizioni di luce e per 24 ore da 2°C a 8°C, protetto dalla luce.

Dal punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nelle responsabilita dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 om da 2°C a 8°C, fatto salvo che la ricostituzione/diluizione sia stata condotta in condizioni asettiche convalidate e controllate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.6 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro incolore di tipo i (8 ml) cn mppo grigio in gomma bromobutilica e sigillo in alluminio con chiusure a scatto in plastica contenente 4 mg di topotecano. Ciascun flaconcino e avvolto in un rivestimento pletivo

Topotecano Actavis e disponibile in confezioni da 1 flaconcino e da 5 flaconcini. E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

I flaconcini di Topotecan Actavis 4 mg devono essere ricostituiti con 4 ml di acqua per preparamom Aiettamli. Il concentrato chiaro e di colore giallo chiaro e fornisce 1 mg di topotecan ogni ml. Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 5 0 micrograi mi/ml, il volume appropriato di soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluito o con 9 mg/ml di sodio cloruro (0,9%) soluzione per infusione o con 50 mg/ml di gluccúo (5%) soluzione per infusione.

Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei medicinali antitumorali, e precisamente:

1. La ricostituzione della medicina deve essere eseguita da personale istruito.

2. La preparazione deve essere condotta in un'area preposta in condizioni asettiche.

3. E’ necessario indossare indumenti protettivi "usa e getta": guanti, occhiali, camici e mascherina.

4. Bisogna prendere ogni precauzione per evitare che il farmaco venga accidentalmente in contatto con gli occhi. Nel caso cio avvenga lavarli con grandi quantita di acqua. Quindi rivolgersi ad un medico per ricevere consulenza.

5. In caso di contatto con la cute detergere estensivamente la parte colpita con grandi quantitá di acqua. Dopo che si sono tolti i guanti lavarsi sempre le mani.

6. Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare i preparati citotossici.

7. Si devono osservare precauzioni ed attenzione particolari nell'eliminare gli elementi (siringhe, aghi etc.) usati per la ricostituzione e/o la diluizione di farmaci citotossici. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitá alla normativa locale vigente. Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura. I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantitá di acqua.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERC^TO

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Islanda

8. NUMERO/I DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/536/002

EU/1/09/536/004

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOvO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 Lglio ^09 Data del rinnovo piú recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni dettagliate "u questo prodotto medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei M.dicinali http://www.ema.europa.eu/.

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL PlAs^IO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONi DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUiSit DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE in commercio

D. CONDIZIONI o LiMi^aZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFCACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd.

011171 Bucharest Romania

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZ zAZiON^. aLL’iMMISSIONE IN COMMERCIO

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUaN"O RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALe

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Non pertinente.

ETICHETTATURA E FOGLiO LLUSlRAflVO

Documento reso disponibile da AIFA il 12/07/2014 32

TOPOTECAN ACTAVIS

Informazioni per l’utilizzatore
Riassunto delle caratteristiche del prodotto

Riassunto delle caratteristiche del prodotto Topotecan actavis

B. FOGLIO ILLUSTRATIO

Foglio illustrativo: informazioni per l’utiizzatore

Topotecan Actavis 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Topotecan Actavis 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Topotecan

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

- Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

- Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o all’infermiere.

- Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

1. Che cos’e Topotecan Actavis e a che cosa serve

2. Cosa deve sapere prima di usare Topotecan Actavis

3. Come usare Topotecan Actavis

4. Possibili effetti indesiderati

5. Come conservare Topotecan Actavis

6. Contenuto della confezione e altre informazioni

1. Che cos’e Topotecan Actavis e a che cosa '.rve

Topotecan Actavis e un farmaco antitumorale.

Topotecan Actavis viene usato per nAta-e:

- il tumore polmonare a piccole cellule che ha avuto una ricaduta dopo chemioterapia, o

- il tumore avanzato della cervice uterina quando non sia possibile il trattamento chirurgico o radioterapico. Nel trattamento del tumore della cervice uterina Topotecan Actavis e associato ad altri medicinali contenenti cisplatino. ¹

Topotecan Actavis puo causare una riduzione del numero delle cellule responsabili della coagulazione del sangue (piastrine). Questo puo portare a sanguinamenti gravi in seguito a ferite relativamente piccole, quali piccoli tagli. Raramente puo dar luogo a sanguinamenti piú gravi (emorragie). Parli con il medico per avere un consiglio su come ridurre al minimo il rischio di sanguinamento.

L’incidenza degli effetti indesiderati e piú frequente in pazienti che non sono in buone condizioni di salute. Il medico valuterá le condizioni generali di salute in corso di trattamento; comunichi al medico l’eventuale comparsa di febbre, infezioni o qualsiasi malessere.

Uso nei bambini e negli adolescenti

L’esperienza nei bambini e negli adolescenti e limitata e pertanto il trattanmento non e raccomandato.

Altri medicinali e Topotecan Actavis

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale

Gravidanza e allattamento

Topotecan Actavis non deve essere usato in gravidanza, a meno che non sia espessamente necessario. Informi immediatamente il medico se e in stato di gravidanza o se sospetta una gravidanza.

Le donne potenzialmente fertili devono usare metodi di contraccezione efficaci per evitare che si instauri una gravidanza durante il trattamento.

I pazienti di sesso maschile che desiderano diventare ’add devono chiedere al medico un consiglio o un trattamento relativo alla pianificazione delle nascite

Non allatti durante il trattamento con Topotecan Actavis.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Topotecan Avtavis puo causare una sensazione di stanchezza o debolezza. Se si sente stanco o debole non si metta alla guida di autoveicoli e non utilizzi macchinari.

Topotecan Actavis contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, e quindi essenzialmente “senza sodio”.

3. Come *sarc Topotecan Actavis

La dose di Tootecan Actavis che le viene somministrata sará calcolata dal medico in base:

- alla malattia che deve essere trattata,

- alla sua _aperficie corporea (m¹),

- ai risultati delle analisi del sangue eseguite prima e durante il trattamento,

- a come lei tollera il trattamento.

Adulti

Carcinoma del polmone a piccole cellule

La dose abituale e pari a 1,5 mg per m¹ di superficie corporea una volta al giorno per 5 giorni. Questo ciclo di trattamento viene di norma ripetuto ogni tre settimane.

Cancro della cervice

La dose abituale e pari a 0,75 mg per m² di superficie corporea una volta al giomo per 3 giomi. Questo ciclo di trattamento viene di norma ripetuto ogni tre settimane.

Nel trattamento del tumore della cervice uterina, il topotecan e associato ad altri medicinali anti-cancro contenenti cisplatino. Si rimanda al foglio illustrativo del cisplatino per ulteriori informazioni.

Come si prepara Topotecan Actavis

Topotecan Actavis viene fornito come polvere per concentrato per soluzione per infusione. La polvere deve essere dissolta ed il concentrato risultante deve essere ulteriormente diluito prima della somministrazione.

Come viene somministrato Topotecan Actavis

Un medico o un infermiere le somministrera la soluzione ricostituita e diluita di Topotecan Actavis con una infusione goccia a goccia in una vena generalmente nel braccio, per la durata di circa 30 min.

4. Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, Topotecan Actavis puo causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti indesiderati gravi

Se uno dei seguenti effetti indesiderati gravi la riguarda, cons lti ediatamente il medico.

Puo essere necessario il ricovero in ospedale e la sua vita potrebbe persino essere messa a rischio.

- Infezioni (molto comuni; possono riguardare p^;. di 1 paziente su 10), con segni come:

- Febbre

- Grave deterioramento dc’le cr^zi^m generali

- Sintomi locali, come mal di gola o ,emazione di bruciore quando si urina

- Grave mal di stomaco, feLVe ' possbilmente diarrea (raramente associata a sangue) possono essere segni di un’infiammazione intestinale (colite neutropenica)

Topotecan Actavis puo ridurre la capacita di combattere le infezioni.

- Infiammazione dei polmoni (raro; possono riguardare fino ad 1 paziente su 1.000) con segni come:

- Difficolta di respirazione

- Tosse

- FeobrO.

Lei e maggiormente a rischio di sviluppare questa grave condizione (malattia polmonare interstiziale) se ha gia una malattia polmonare, se ha subito un trattamento con radiazioni, o se ha assunto in precedenza medicinali che hanno causato un danno ai polmoni; vedere anche paragrafo 2 “Avvertenze e precauzioni”. Questa condizione puo essere fatale.

Altri effetti ind siderati associati all’uso di Topotecan Actavis sono:

Effetti indesiderati molto comuni (possono riguardare piu di 1 paziente su 10)

- Sensazione generale di debolezza e stanchezza, che possono essere sintomi di una riduzione del numero dei globuli rossi (anemia). In alcuni casi potra avere bisogno di una trasfusione di sangue.

- Riduzione del numero dei globuli bianchi circolanti nel sangue (leucociti). Riduzione anomala del numero dei granulociti neutrofili (un tipo di globuli bianchi) nel sangue, in presenza o meno di febbre.

- Lividi e sanguinamenti non usuali, talvolta gravi, causati dalla diminuzione del numero delle cellule responsabili della coagulazione del sangue (piastrine).

- Calo ponderale e perdita dell’appetito (anoressia); stanchezza; debolezza.

- Senso di malessere (nausea), vomito; diarrea; mal di stomaco; stipsi.

- Infiammazione alla parete della bocca e del tratto digestivo.

- Febbre.

- Infezioni.

- Perdita dei capelli.

Effetti indesiderati comuni (possono riguardare fino ad 1 paziente su 10)

- Reazioni allergiche (di ipersensibilitá) (incluso il rash).

- Livelli di bilirubina inusualmente alti. La bilirubina e un “prodotto di scarto” prodotto dal fegato durante la decomposizione dei globuli rossi. I sintomi possono consistere nell’ingiallimento della cute (ittero).

- Diminuzione del numero di tutte le cellule del sangue (pancitopenia)

- Senso di malessere.

- Grave infezione del sangue, che puo essere fatale

- Prurito.

Effetti indesiderati rari (possono riguardare fino ad 1 paziente su 1.000)

- Gravi reazioni allergiche (anafilattiche).

- Gonfiore secondario a ritenzione idrica (angioedema), ad esempio intorno agli occhi ed alle labbra e a livello di mani, piedi e gola. Se tali sintomi si presentano in forma grave possono causare difficoltá respiratorie.

- Eruzione cutanea associata a prurito (o orticaria).

Effetti indesiderati molto rari (possono riguardare fino ac 1 pzunte su 10.000)

- Dolore lieve e infiammazione al sito di iniezione in seguito alla somministrazione accidentale del medicinale nei tessuti circostanti (st.avas'), a„ esempio a causa di una fuoriuscita del medicinale.

Se lei e in trattamento per il tumore della cervie u.enna, puo avere effetti indesiderati dovuti all’altro medicinale (cisplatino) che le viene somministrato assieme a Topotecan Actavis.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto iijes-deiAo, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei puo inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione ripoiAt, nell’Allegato V.

Segnalando gli effetti indesiderati lei _tuó contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5. Come conservare Topotecan Actavis

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi aueNo medicinale dopo la data di scadenza che e riportata sul flaconcino e sulla confezione.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione

La stabilitá chimica e fisica del concentrato e stata dimostrata per 24 ore alla temperatura di 25 ± 2°C, in normali condizioni di luce e per 24 ore alla temperatura da 2°C a 8°C, protetto dalla luce.

La stabilitá chimica e fisica della soluzione del prodotto concentrato ottenuto dopo diluizione in soluzione per infusione (0.9 % di sodio cloruro e 5 % di glucosio) e stata dimostrata per 4 ore a temperatura ambiente in normali condizioni di luce su campioni ricostituiti e conservati rispettivamente per 12 ore e 24 ore a 25 ± 2°C e quindi diluiti.

Dal punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nelle responsabilitá dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore da 2°C a 8°C, fatto salvo che la ricostituzione/diluizione sia stata condotta in condizioni asettiche convalidate e controllate.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza piú. Questo aiuterá a proteggere l’ambiente.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Topotecan Actavis

- Il principio attivo e il topotecan. Ogni flaconcino contiene 1 mg o 4 mg di 'noncan (come cloridrato). Dopo la ricostituzione 1 ml di concentrato contiene 1 mg di topotecan.

- Gli eccipienti sono: mannitolo (E421), acido tartarico (E334), acido cloidrico (E507) e sodio idrossido.

Descrizione dell’aspetto di Topotecan Actavis e contenuto aJla confezion

Topoecan Actavis e fornito in flaconcini di vetro incolore di tipo I 'on tap_to grigio in gomma bromobutilica e sigilli in alluminio con chiusure a scatto in plastica. Ciascun flaconcino e avvolto in un rivestimento protettivo

Confezioni:

1 x 1 mg; 5 x 1 mg;

I x 4 mg; 5 x 4 mg;

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE eR L’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

Hafnarfjoróur

Islanda

Produttore

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

II Ion Mihalache Blvd Bucarest

Romania

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti con il rappresentante locale del Titolare dell’Autorizzazione per l’immissione in Commercio:

Belgie/Belgique/Belgien

ALL-in-1 bvba Tél/Tel: +32 3 451 26 88

Lietuva

UAB “Actavis Baltics” Tel: +370 5 260 9615

Bt^rapna

AKTaBHC EAfl Tea.: + 359 2 9321 680

Luxembourg/Luxemburg

ALL-in-1 bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 3 451 26 88

Česká republika

Actavis CZ a.s.

Tel: +420251113 002

Magyarország

Actavis Hungary Kft Tel.: +36 1 501 7001

Danmark

Actavis A/S

Tlf: +45 72 22 30 00

Malta

Actavis Ltd.

Tel: + 356216935^3

Deutschland

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Telefon: +49 (0)89 558909 0

Nederland

Actavis B.V.

Tel: +31 3^ 54 299 33

Eesti

UAB “Actavis Baltics” Eesti Filiaal Tel: +372 6100 565

Norge

Aca^s Norway AS Tf: +47 815 22 099

EkXába

Specifar SA

Tel: + 30 210 5401500

Osterreich

Actavis GmbH

Tel: + 43 (0)662 435 235 00

Espaňa

Actavis Spain, S.A. Tfno.: +34 91 630 86 ^5

Polska

Actavis Export Int. Ltd., Malta. Kontakt w Polsce:

Tel.: (+ 48 22) 512 29 00

France

Actavis France

Tél: + 33 4 72'0 72

Portugal

Actavis A/S Sucursal Tel: + 351 21 722 06 50

Hrvatska

Agmar d.o.o.

Tel: +3 85(1)6610-333

Romania

Actavis SRL

Tel: + 40 21 318 17 77

Ireland

Actavis Ireland Limited Tel: + 353 (0)21 4619040

Slovenija

Apta Medica Internacional d.o.o Tel: +386 51 615 015

Island

Actavis Group PTC ehf Sími: + 354-550 3300

Slovenská republika

Actavis s.r.o.

Tel: +421 2 3255 3800

Suomi/Finland

Italia

Actavis Italy S.p.A. Tel: +39 0331 583111

Actavis Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 348 233

Kúrcpog Sverige

A. Potamitis Medicare Ltd Actavis AB

Tnh +35722583333 Tel: + 46 8 13 63 70

Latvija United Kingdom

Actavis Baltics parstavnieciba Latvija Actavis UK Limited

Tel: +371 67067873 Tel: +44 1271 385257

Questo foglio illustrativo e stato aggiornato l’ultima volta il {MM/AAAA}.

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operaori samAri:

Topotecan Actavis ISTRUZIONI EER L’SO

Linee guida per una sicura manipolaJon^ ed n sicuro smaltimento dei medicinali

antineoplastici:

1. La ricostituzione e la diluizione del medicinale deve essere eseguita da personale addestrato.

2. La preparazfone d've essere condotta in un'area preposta in condizioni asettiche.

3. E’ necessario indossare indumenti protettivi "usa e getta" : guanti, occhiali, camici e mascherina.

4. Bisogna prendere ogni precauzione per evitare che il medicinale venga accidentalmente in contatto con gli >c^hi. Nel caso cio avvenga lavarli con grandi quantitá di acqua. Quindi rivolgersi ad un medico per ricevere consulenza.

5. In caso di contatto con la cute detergere estensivamente la parte colpita con grandi quantitá di acqua. Dopo che si sono tolti i guanti lavarsi sempre le mani.

6. Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare i preparati citotossici.

7. si ⁴evon< osservare precauzioni ed attenzione particolari nell'eliminare gli elementi (siringhe, aghi etc.) usati per la ricostituzione e/o la diluizione di medicinali citotossici. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitá alla normativa locale vigente.

Ricostituzione e diluizione prima della somministrazione

Prima dell’infusione, Topotecan Actavis polvere per concentrate per soluzione per infusione deve essere ricostituito con un adeguata quantitá di acqua per preparazioni iniettabili, come segue:

- Topotecan Actavis 1 mg con 1,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili (poiché contiene un surdosaggio di riempimento del 10 %)

- Topotecan Actavis 4 mg con 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili

La ricostituzione dará luogo ad un concentrato contenente 1 mg di topotecan per ml.

Questo concentrato (1 mg/ml) deve essere diluito prima della somministrazione.

Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml, il volume del concentrato ricostituito corrispondente alla dose calcolata individualmente deve essere ulteriormente diluito o con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 % ) o con glucosio 50 mg/ml (5 %) soluzione per infusione, ad esempio:

	Volume per soluzione da 25 microgrammi/ml	Volume per soluzione da 50 microgrammi/ml
1 ml di soluzione di topotecan da 1 mg/ml	Aggiungere 39 ml per ottenere 40 ml	Aggiungere '9 ml per ottenere 20 ml
4 ml di soluzione di topotecan da 1 mg/ml	Aggiungere 156 ml per ottenere 160 ml	Aggiurge'e 76 ml per ottenere 80 ml

Conservazione dopo ricostituzione e diluizione

La stabilitá chimica e fisica del concentrato e stata dimostrata per 24 ore alla temperatura di 25 ± 2°C, in normali condizioni di luce e per 24 ore alla temprata da 2°C a 8°C, protetto dalla luce.

La stabilitá chimica e fisica della soluzione ottenuta dopo diluizione del concentrato in 9 mg/ml di sodio cloruro soluzione per iniezione (0,9 %) o in 5/ mg/ml di glucosio soluzione per infusione (5 %) e stata dimostrata per 4 ore a 2± 2°C, in normali condizioni di luce. I campioni concentrati furono ricostitmti e fonservAi a 25 ± 2°C per 12 ore e 24 ore rispettivamente dopo ricostituzione, e quindi diluiti.

Dal punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i temp i di consemdone in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nelle responsabilitá dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore da 2°C a 8°C, fatto salvo c'. 'a ricosJtuzione/diluizione sia stata condotta in condizioni asettiche convalidate e controPate.

Eliminazione:

Il medicinale non udizzAo ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit; alla nor-matAa locale vigente.

Tutti g^r' strumenti e i materiali utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura. I rifiuti liquidi possono essere dispersi con grandi quantitá di acqua.

Documento reso disponibile da AIFA il 12/07/2014 48

Cosa deve s^per⁰ p im. di usare Topotecan Actavis

Non usi Topoecan Actavis

- se e dl’rgAo a topotecan o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale (elencati nel paragrafo 6);

- se s.a al’att' ido. Smetta di allattare prima di iniziare il trattamento con Topotecan A'tavi'’

- se il numero dei globuli rossi e troppo basso.

Informi il medico se qualcuno di questi casi la riguarda

Avvertenze e precauzioni

Comunichi al medico prima di usare Topotecan Actavis:

- se soffre di problemi renali. Puo essere necessario variare la dose di Topotecan Actavis. Si sconsiglia l'uso di Topotecan Actavis in caso di grave compromissione della funzione renale;

- se soffre di problemi al fegato. Si sconsiglia l'uso di Topotecan Actavis in caso di grave compromissione della funzione del fegato;

- se soffre di un’ infiammazione dei polmoni con segni come tosse, febbre e difficoltá respiratorie, vedere anche paragrafo 4 “Possibili effetti indesiderati".

TOPOTECAN ACTAVIS

Informazioni per l’utilizzatore
Riassunto delle caratteristiche del prodotto

+ iMedi.it

Topotecan actavis

Informazioni per l’utilizzatore Topotecan actavis

4.3 Controindicazoni

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

4.6 Fertilita, gravidanza e allattamento

4.7 Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8 Effetti indesiderati

4.9 Sovradosaggio

5.1 ProRete farmaodinamiche

5.2 Proprieta farmacocinetiche

5.3 Dati preclinici di sicurezza

6. INFORMA ZI ONI F A T MACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilita

6.3 Periodo di validita

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

4.3 Contro idi'azi ni

4.4 Avvertenze special' e precauzioni di impiego

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

4.6 Fertilita, gravidanza e allattamento

4.7 Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8 Effetti indesiderati

5. PROP RIE^A FARMACOLOGICHE

5.1 Proprieta farmacodinamiche

Tabella 2 Risultati dello studio GOG-0179

5.3 Proprieta farmacocinetiche

5.3 Dati preclinici di sicurezza

6. tnfo' rMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilita

6.3 Periodo di validita

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

6.6 Natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

TOPOTECAN ACTAVIS

Riassunto delle caratteristiche del prodotto Topotecan actavis

Foglio illustrativo: informazioni per l’utiizzatore

Topotecan Actavis 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Topotecan Actavis 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

Contenuto di questo foglio:

1. Che cos’e Topotecan Actavis e a che cosa '.rve

Uso nei bambini e negli adolescenti

Altri medicinali e Topotecan Actavis

Gravidanza e allattamento

Topotecan Actavis contiene sodio

3. Come *sarc Topotecan Actavis

Come si prepara Topotecan Actavis

Come viene somministrato Topotecan Actavis

4. Possibili effetti indesiderati

Effetti indesiderati molto comuni (possono riguardare piu di 1 paziente su 10)

Effetti indesiderati comuni (possono riguardare fino ad 1 paziente su 10)

Effetti indesiderati rari (possono riguardare fino ad 1 paziente su 1.000)

Effetti indesiderati molto rari (possono riguardare fino ac 1 pzunte su 10.000)

Segnalazione degli effetti indesiderati

5. Come conservare Topotecan Actavis

6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Topotecan Actavis

Descrizione dell’aspetto di Topotecan Actavis e contenuto aJla confezion

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE eR L’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Produttore

Suomi/Finland

Kúrcpog Sverige

Latvija United Kingdom

Questo foglio illustrativo e stato aggiornato l’ultima volta il {MM/AAAA}.

Topotecan Actavis ISTRUZIONI EER L’SO

Linee guida per una sicura manipolaJon^ ed n sicuro smaltimento dei medicinali

Ricostituzione e diluizione prima della somministrazione

Conservazione dopo ricostituzione e diluizione

Eliminazione:

TOPOTECAN ACTAVIS

6. INFORMA ZI ONI F A ^T MACEUTICHE