Informazioni per l’utilizzatore Vaxocin
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE VAXOCIN 30 mg/ 0,75 ml gocce orali, soluzione
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione - 30 contenitori monodose da 0,75 ml Un contenitore monodose contiene:
Principio attivo: nimodipina 30 mg
VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione - flacone da 25 ml 0,75 ml di soluzione contengono:
Principio attivo: nimodipina 30 mg
Per l'elenco degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA
Gocce orali, soluzione
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale.
4.2. Posologia e modo di somministrazione
Salvo diversa prescrizione medica, la dose giornalieia raccomand' .a e di 30 mg x 3 volte (0,75 ml di soluzione x 3 volte). 0,75 ml di soluzione sono pari a 30 mg di nimodipina, corrispondenti ad un contenitore monodose o a 15 iocce del flacone da 25 ml.
In pazienti con funzionalita renale gravemente compromessa (filtrazione glomerulare < 20 ml/min), la necessita di un trattamento con VAXOCIN dovrebbe essere considerata con cautela ed il paziente regolarmente controllato.
In caso di gravi alterazioni della funzionalita renale ed epatica, eventuali effetti collaterali, come l'abbassamento della pressione arteriosa, possono essere piu pronunciati; in questi casi, se necessario, la dose dovrebbe essere rid' tta o sospeso il trattamento.
In pazienti che sviluppano reazioni avverse la dose dovrebbe essere ridotta secondo le necessita o dovrebbe essere sospesc il trať-amento.
In caso di somministrazione concomk''^^ con inibitori o attivatori del sistema CYP 3A4, puo rendersi necessario una modulazione del dosaggio (vedere paragrafo "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").
Nella profilassi e nel trattameKo dei deficit neurologici ischemici conseguenti a vasospasmo cerebrale i^dc-tc da emorragia subaracnoidea, terminata la terapia parenterale, si raccomanda di proseguire la somministrazione di nimodipina per via orale per circa 7 giorr.i (60 mg - 1,5 ml di soluzione corrispondenti a 30 gocce o due contenitori monodose - 6 v olte 'i gi ano, ad intervalli di 4 ore).
VAXOCIN v' assunto lontano dai pasti, diluendo le gocce in poca acqua.
Non assumere con 'jcco di pompelmo (vedere paragrafo "Interazioni con altri medicinali e altre .orrne di interazione").
L'intervallo tra le singole somministrazioni non dovrebbe essere inferiore alle 4 ore.
4.3. Controindicazioni
vaxOCiN non deve essere somministrato in gravidanza o durante I'allattamento e nei ca; i di ip e sensibilita al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
V .XOClN /on deve essere somministrato in concomitanza con rifampicina, in quanto I'assunzione contemporanea di rifampicina puo ridurre significativamente I'efficacia della nimodipina (vedere paragrafo "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").
Una funzionalita epatica gravemente compromessa, e particolarmente la cirrosi epatica, puo causare un aumento della biodisponibilita di nimodipina, dovuto ad una diminuzione del suo metabolismo legato all'effetto di primo passaggio o della sua clearance. Per questo motivo VAXOCIN non deve essere somministrato a pazienti con funzionalita epatica gravemente compromessa (ad esempio cirrosi epatica).
La terapia concomitante di nimodipina per via orale e farmaci antiepilettici, quali fenobarbital, fenitoina o carbamazepina, e controindicata, in quanto l'assunzione contemporanea di tali farmaci puo ridurre significativamente I'efficacia della nimodipina (vedere paragrafo "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione ").
Speciali avvertenze e precauzioni per I'uso
4.4.
4.5.
Anche se non vi sono evidenze che il trattamento con VAXOCIN sia associato con un aumento della pressione endocranica, VAXOCIN deve essere usato con cautela in presenza di edema cerebrale generalizzato o in condizioni caratterizzate da un notevole aumento della pressione endocranica.
VAXOCIN deve essere utilizzato con cautela anche nei pazienti gravemente ipotesi (pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg).
In pazienti molto anziani affetti da piu patologie, in pazienti con funzionalita cardiovascolare o renale gravemente compromessa (filtrazione glomerulare < 20 ml/min), la necessita di un trattamento con VAXOCIN dovrebbe essere considerata con cautela ed il paziente regolarmente controllato.
La nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3A' . I farmaci sia inibitori che induttori di questo sistema enzimatico possono quindi modi care l'effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale) o la clearance della nimodipina (vedere paragrafo "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione ").
Farmaci che inibiscono il sistema del citocromo P450 3A4, e che qui .di p> sso no causare un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina, sono, per esempio:
• antibiotici macrolidi (es. eritromicina)
• inibitori delle proteasi anti-HIV (es. ritonavir)
• antimicotici azolici (es. ketoconazolo)
• antidepressivi nefazodone e fluoxetina
• quinupristin/dalfopristin
• cimetidina
• acido valproico.
In caso di somministrazione concomitante con ,u.st. farmaci, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, in caso di necessita, deve -ss-.- presa in considerazione una riduzione del dosaggio di nimodipina.
Il prodotto in flacone multidose da 25 ml ~ontiene paraidrossibenzoati. Puo causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Interazioni con altri medicína li e altre forme di interazione
Effetti di altri farmaci sulla nimodipin a
La nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3A4, localizzato sia a livello della m cosa intestinale che del fegato. I farmaci sia inibitori che induttori di questo ^st-ma en./matico possono quindi modificare l'effetto di primo passaggio (dopo somministrazo . orale) o la clearance della nimodipina.
L'entita e la durata di questa interazione devono essere prese in considerazione quando nimodipina e somministrata contemporaneamente ai seguenti farmaci:
Rifamp icrna
Esperie’.e con altri calcio-antagonisti lasciano ritenere che la rifampicina acceleri il mtfabolismo della nimodipina attraverso un processo di induzione enzimatica. Percio l'efficacia di nimodipina potrebbe essere significativamente ridotta se somministrata con rifampicina.
L'uso di nimodipina con rifampicina e quindi controindicato (vedere paragrafo "Ccntroindicazioni").
Farmaci antiepilettici induttori del sistema del citocromo P450 3A4, come il fenobarbital, la fenitoina o la carbamazepina.
Una precedente terapia cronica con fenobarbital, fenitoina o carbamazepina riduce in maniera marcata la biodisponibilita della nimodipina somministrata per os. Pertanto, la terapia concomitante con questi farmaci e nimodipina per via orale e controindicata (vedere paragrafo "Controindicazioni").
Inibitori del sistema del citocromo P450 3A4,
In caso di somministrazione concomitante con i seguenti inibitori del sistema del citocromo P450 3A4, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, in caso di necessita, deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di nimodipina (vedere paragrafo "Posologia e modo di somministrazione").
Antibiotici macrolidi (es. eritromicina)
Non sono stati condotti studi di interazione fra antibiotici macrolidi e nimodipina. Alcuni antibiotici macrolidi sono noti come inibitori del sistema del citocromo P450 3A4 e l'eventualita di un'interazione a questo livello non puo essere scartata. Percio gli antibiotici macrolidi non devono essere usati in combinazione con nimodipina (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
L'azitromicina, anche se appartenente strutturalmente alla classe degli antibiotici macrolidi, non e un inibitore del sistema del citocromo CYP 3A4.
Inibitori delle proteasi anti-HIV (es. ritonavir)
Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e inibitori delle proteasi anti-HIV. Ě stato riportato che alcuni farmaci di questa classe sono potenti inibitori del sistema del citocromo P450 3A4. Per questo motivo, la possibilita di un aumento marcato e clinicamente rilevante della conc^nti^zione plasmatica di nimodipina, in caso di sua somministrazione in concomitanza con uno di questi farmaci, non puo essere esclusa (vedere paragrafo "Speciali a'verttnza e precauzioni per l'uso").
Antimicotici azolici (es. ketoconazolo)
Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e ketoconazolo. Ě noto che gli antimicotici azolici inibiscono il sistema del citocromo P450 3A4, e varie interazioni sono state riportate pt' altri calcio-antagonisti diidropiridinici. Quindi, nel caso siano somministrati a-.ieme a nimodipina orale, non si puo escludere un sostanziale aumento della biodisponibilita sistemica di nimodipina, dovuto ad una diminuzione del metabolismo legato all'effetto di primo passaggio (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Nefazodone
Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e nefazodone. Questo farmaco antidepressivo e conosciuto come un potente inibitore del sistema del citocromo P450 3A4. Quii fl, nel caso in cui nefazodone sia somministrato assieme a nimodipina, non si puo escludere un sostanziale aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Fluoxetina
La contemporanea somministrazione di nimodipina con l'antidepressivo fluoxetina allo stato stazionario ha condotto ad un a imento di circa il 50% dei livelli plasmatici di nimodipina. La concentrazione della fluoxetina e diminuita in modo marcato, mentre la concentrazione del suo i etab oli^ attivo, norfluoxetina, non e stata influenzata. Quinupristin/dalfopristn
Sulla base di esperienze con il calcio-antagonista nifedipina, la somministrazione concomitante di r imodipina e quinupristin/dalfopristin puo portare ad un aumento della concentrazione plasncflca di nimodipina (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Cimetidina
La somministrazione contemporanea di nimodipina e della cimetidina (un anti-H2) puo portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo "Speciali vve+enze e precauzioni per l'uso").
Acido valproico
'a sonministrazione contemporanea di nimodipina e dell'acido valproico (un an.icon-jl.ivante) puo portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Ult^riori interazioni
L'assunzione contemporanea di nimodipina e nortriptilina allo stato stazionario ha condotto ad un modesto decremento nella concentrazione della nimodipina senza influenzare i livelli plasmatici della nortriptilina.
Effetti della nimodipina su altri farmaci Farmaci antiipertensivi_
La nimodipina puo aumentare l'effetto antiipertensivo di farmaci di questa classe somministrati contemporaneamente, come, per esempio:
• diuretici
• beta-bloccanti
• ACE-inibitori
• A1 antagonisti
• altri calcio-antagonisti
• alfa-bloccanti
• inibitori del PDE5
• alfa-metildopa
Comunque, nel caso un'associazione di questo tipo sia inevitabile, e necessario un monitoraggio del paziente particolarmente attento.
Zidovudina
In uno studio sulla scimmia la simultanea somministrazione endovenosa del farmaco anti-HIV zidovudina e di nimodipina in bolo ha indotto un incremento significativo della AUC per la zidovudina con una significativa riduzione del suo volume di distribuzione e della clearance.
Interazioni fra farmaco e alimenti Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo inibisce il metabolismo ossidativo delle diidropiridine.
L'assunzione contemporanea di succo di pompelmo e nimodipi .a aumenta la concentrazione plasmatica e la durata dell'azione di quest'ultima, a _ausa di una diminuzione del suo metabolismo legato all'effetto di primo pa.saggio o della sua clearance. Come conseguenza di cio, l'effetto antiipertensivo della nimodipina puo risultare aumentato. Questo fenomeno si puo verificare almeno per 4 giorni dopo l'ultima ingestione di succo di pompelmo. L'ingestione di pomp' 'mo o su'co di pompelmo deve quindi essere evitata durante il trattamento con nimodipina.
Casi in cui non si e evidenziata un'interazione Aloperidolo
La contemporanea somministrazione di nimodipina a/o stato stazionario a pazienti in trattamento individuale a lungo termine con aloperidolo non ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione.
La contemporanea somministrazione di nimodipina per via orale e di diazepam, digossina, glibenclamide, indometacina, nnitidina e warfarina non ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione.
4.6. Gravidanza e allattamento
VAXOCIN non deve essere somministrato in gravidanza o durante l'allattamento (vedere paragrafo "Controindicazioni").
Fertilizzazione in-vitro.
In singoli casi di fertilizzazione in-vitro i calcio-antagonisti sono stati associati con cambiamenti biochim/ci rev rsibili nella testa degli spermatozoi, con possibile conseguente riduzione d.da ftnzi'nalita spermatica.
4.7. Effetti sulla capa'ita di g uidare e di usare macchinari
In linea di principio la capacita di guidare e di impiego di macchinari puo essere compromessa in relazione alla possibile comparsa di vertigini.
4.8. Effetti indesii erati
Nella Tabella 1 ,ono npo tate le reazioni avverse correlate al farmaco segnalate in diversi studi clinici con nimodipina avente indicazione "Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale", ordinate in base alle categorie di freque iza se^ondo CIOMS III. (in studi contro placebo 703 pazienti sono stati trattati con Nim- dipi ,a e 692 con placebo, in studi in aperto 2.496 pazienti sono stati trattati con Nimodipina). Status 31 agosto 2005.
Tab .'la 1 t itte le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti in diversi studi clinici con indicazione "Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale"
|
Descrizione clinica |
Comune da Non comune da |
Raro da |
Molto raro |
|
>1% a <10% >0,1% a <1% |
>0,01% a <0,1% |
<0,01% | |
|
Alterazioni del sangue e sistema linfatico | |||
|
Cambiamenti nella conta delle cellule ematiche |
Trombocitopenia |
1_1 |
1_ |
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Alterazioni del sistema immunitario | |||
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Reazione | |||
|
Reazioni acute di ipersensibilita |
allergica Rash | ||
|
Alterazioni del sistema nervoso | |||
|
Sintomi cerebrovascolari non specifici Mal di testa | |||
Aritmie non specifiche
Tach icardia Bradicardia
Alterazioni del sistema vascolare
Sintomi cardiovascolari non speciflci V
potensione
asodilatazione
Alterazioni dell'apparato gastrointestinale
Sintomi gastrointestinali
Naus
leo
Alterazioni del sistema epatobiliare
Reazioni epatiche leggere o moderate
Aumento transitorio degli enzimi epatici
Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse correlate al farmaco segnalate in diversi studi clinici con nimodipina avente indicazione "Prevenzione e terasa di deficit neurologici ischemici", ordinate in base alle categorie di frequenza secr-do CIOMs ..i (in studi contro placebo 1.594 pazienti sono stati trattati con Nimodipina e 1.558 con placebo, in studi in aperto 8.049 pazienti sono stati trattati con Nimodipina; status 20 ottobre 2005) e dati di post-marketing (status: ottobre 2005).
Le reazioni avverse segnalate come "comuni" erano osservate co i una t.^quenza inferiore al 2%.
Tabella 2: tutte le reazioni avverse al farmaco segnalate nei paz . nt !n diversi studi clinici con indicazione "Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici"
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Descrizione clinica |
Comune da >1% a <10% |
I- v n comune oa >,1% a <1% |
Raro da >0,01% a <0,1% |
Molto raro <0,01% |
|
Alterazioni del sistema immunitario | ||||
|
Reazioni acute di ipersensibilita |
— \ |
Reazione allergica Rash | ||
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Alterazioni del sistema nervoso | ||||
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Sintomi cerebrovascolari non speciflci |
Rv |
Mal di testa Capogiri | ||
|
— |
Senso di vertigine Ipercinesia Tremori | |||
|
Alterazioni cardiache | ||||
|
Aritmie non specifiche |
1_ |
Palpitazioni Tachicardia |
_1 |
1_ |
|
Alterazioni del sistema va' o, are | ||||
|
Sintomi cardiovascolari non speciflci |
Ipotensione Vasodilatazione |
Sincope Edema |
1 |
1 |
|
Alterazioni d ll'ah panto gastrointestinale | ||||
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Sintomi gastrointestinali |
Costipazione Diarrea Flatulenza | |||
|
— | ||||
4.9.
So radosaggio
Sintomi da intossicazione che devono essere considerati a seguito di sovradosaggio acuto sono: marcata ipotensione, tachicardia o bradicardia; disturbi gastrointestinali e nausea. Trattamento: sospendere immediatamente la somministrazione del farmaco.
Quale misura di emergenza potrebbe essere considerata la lavanda gastrica con aggiunta di carbone vegetale. In caso di ipotensione grave dovrebbe essere somministrata dopamina o noradrenalina per via endovenosa. Diversamente la terapia deve essere diretta ad eliminare i sintomi principali, in quanto non si conosce alcun antidoto specifico.
5.
5.1.
PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
Proprieta farmacodinomiche
Categoria farmacoterapeutica: Calcio-antagonista selettivo, derivato diidropiridinico; Codice ATC: C08CA06.
La nimodipina e un calcio antagonista appartenente alia classe delle 1,4 diidropiridine, che differisce dagli altri calcio antagonisti per la sua spiccata selettivita di azione a livello del distretto cerebrale.
Grazie alla sua elevata lipofilia la nimodipina supera facilmente la barriera encefalica. Negli studi sull'animale la nimodipina si lega con elevata affinita e selettivita ai canali del Ca ++ di tipo L bloccando, in questo modo, l'afflusso intracellulare del calcio attraverso la membrana.
La nimodipina protegge i neuroni e stabilizza la loro funzionalita, promuove il flusso sanguineo cerebrale ed aumenta la resistenza all'ischemia attraverso un'azione sui recettori neuronali e cerebrovascolari collegati ai canali del calcio.
Negli stati patologici associati ad un aumento dell'afflusso intracitoplasmatico del calcio nelle cellule nervose, ad esempio in corso di ischemia cerebrale, si ritiene che la nimodipina migliori la stabilita e la capacita funzionale di questi elementi cellula ri.
Il blocco selettivo dei canali del calcio in alcune aree encefaliche, come l'ip jocampo e la corteccia, puo forse spiegare l'effetto positivo della nimodipina sull'apprendimento _ sui deficit mnemonici osservati in diversi modelli animali.
Lo stesso meccanismo molecolare e probabilmente alla base dell'efft lla v sodilatatorio a livello cerebrale e di promozione del flusso ematico della mmo^^a as.rvato negli animali e nell'uomo.
Le sue proprieta terapeutiche sono legate alla capacita di ini^re la contrazione della cellula muscolare liscia indotta dai calcio-ioni.
Con l'impiego di nimodipina possono essere prevenute o r^jt, ■ le vasocostrizioni indotte in vitro tramite differenti sostanze vasoattive (quali serotonina, prostaglandine, istamina) e le vasocostrizioni causate dal sangue o dai suoi prodotti di degradazione. Nimodipina esercita inoltre effetti neuro- e psicofarmacologici. Rice rche condotte in pazienti affetti da disturbi cerebrovascolari acuti, hanno permesso di evidenziare che la nimodipina dilata i vasi cerebrali ed incrementa il flusso ematico cerebr^’., il quale risulta di norma piu consistentemente incrementato nei distretti cei^bri^ lesi ed ipoperfusi, che non nelle aree sane. Altri studi hanno dimostrato .he cio non conduce a fenomeni di furto. Con l'impiego di nimodipina si ottiene una significativa riduzione dei deficit neurologici ischemici e della mortalita a seguito di va^o spasmo da emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica.
Il miglioramento e significativo solo nei pazienti con vasospasmo cerebrale da emorragia subaracnoidea. Concentrazioni di nimor ipina sino a 12,5 ng/ml sono state rilevate nel fluido cerebrospinale di pazienti trattati per emorragia subaracnoidea.
Ě stato dimostrato clinicamente che la nimodipina migliora i disturbi della memoria e della concentrazione nei pazienti con funzione cerebrale compromessa.
Altri tipici sintomi vengono arche favorevolmente influenzati come e stato dimostrato mediante la 'all .azione d^lTimpressione clinica globale, la valutazione dei disturbi individuali, l'osservazione del comportamento e le prove psicometriche.
5.2. Proprie.i farmacocinetiche
Assorbime"*o
Il principio attivo nimodipina, somministrato per via orale, e praticamente assorbito in modo completo.
La sostar.a a^iva immodificata ed i suoi primi metaboliti, dopo il primo passaggio, sono rile vat nel pl ,sma gia 10-15 minuti dopo l'assunzione della compressa.
A seguito di somministrazione di dosi orali multiple (3 x 30 mg/die), le concentrazioni pla'matijhe di picco (C max ) risultano nell'anziano pari a 7,3-43,2 ng/ml e vengono r ggiunte ' opo 0,6-1,6 h (tmax).
Sii gole dosi di 30 mg e 60 mg in soggetti giovani raggiungono rispettivamente delle concentrazioni plasmatiche di picco medie pari a 16±8 ng/ml e 31±12 ng/ml.
La concentrazione plasmatica di picco e l'area sotto la curva della concentrazione/tempo aumentano proporzionalmente alla dose fino alla massima dose studiata (90 mg). Concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario di 17,6 - 26,6 ng/ml, si raggiungono dopo infusione e.v. continua di 0,03 ng/kg/h. Dopo bolo e.v. le concentrazioni plasmatiche di nimodipina declinano in maniera bifasica con emivita di 5 - 10 minuti e circa 60 minuti. Il volume di distribuzione calcolato (Vss nel modello a due compartimenti) per la somministrazione e.v. risulta di 0,9 - 1,6 l/kg di peso corporeo. La clearance sistemica totale e di 0,6 - 1,9 l/h/kg.
Legame proteico e distribuzione
La nimodipina si lega alle proteine plasmatiche per il 97-99%.
Nell'animale da esperimento trattato con nimodipina marcata 14 C la radioattivita supera la barriera placentare.
Ě verosimile una distribuzione analoga anche nella donna per quanto manchino evidenze sperimentali in questo senso.
Nel ratto, la nimodipina e/o i suoi metaboliti compaiono nel latte ad una concentrazione molto piu alta che nel plasma materno. Nella donna, il farmaco immodificato compare nel latte a concentrazioni dello stesso ordine di grandezza che nel plasma materno.
Dopo somministrazione orale ed endovenosa la nimodipina puo essere dosata nel fluido cerebrospinale a concentrazioni pari a circa lo 0,5% di quelle rilevate nel plasma.
Queste corrispondono circa alle concentrazioni di principio attivo libero nel plasma. Metabolismo, eliminazione ed escrezione
Il metabolismo della nimodipina avviene attraverso il sistema del citocroma D450 3A4, principalmente mediante deidrogenazione dell'anello diidropiridinico e deesterific^zione ossidativa dell'estere, la quale rappresenta con l'idrossilazione dei gruppi etilici 2 e 6 e la glucuronidazione, le ulteriori importanti tappe metaboliche.
I tre metaboliti primari che compaiono nel plasma possiedono un'attivita residua terapeuticamente non significativa o nulla.
Sono sconosciuti gli effetti di induzione ed inibizione sugli enzimi ^paJa. Jell'uomo i metaboliti vengono escreti per circa il 50% attraverso l'emuntorio renale, e per il 30% con la bile.
Le cinetiche di eliminazione sono lineari. L'emivita della nimodipina si colloca tra 1,1 e 1,7 ore. L'emivita terminale di 5-10 ore non e rilevante al fine di stabilire l'intervallo tra i dosaggi.
Curve della conct^.razione plasmatica media di nimodipina dopo somministrazione orale di 30 mg nt^a iormulazione compresse, e dopo infusione e.v. di 0,015 mg/kg per 1 h (n=24 volontari anziani).
Biodisponibilitá
a seguito del rilevante metabolismo di primo passaggio (circa 85-95%), la biodisponibilitá 's','uta risulta del 5-15%.
5.3. Dati preclinici di sicurezza
Dat preclinici basati su studi convenzionali a dosi singole e ripetute non rivelano rischi particolari per gli esseri umani in riferimento a tossicita, genotossicita, carcinogenesi e fertilita sia maschile che femminile. In ratti in gravidanza, dosi uguali o maggiori di 30 mg/kg/die inibivano la crescita fetale causando una diminuzione del peso del feto. Una dose di 100 mg/kg/die risultava letale per il feto. Non si e avuta evidenza di teratogenicita. In conigli non si sono osservate embriotossicita e teratogenicita fino ad una dose di 10 mg/kg/die. In uno studio peri-postnatale nei ratti, sono stati osservati a dosi uguali o maggiori di 10 mg/kg/die mortalita e ritardo nello sviluppo fisico. Questi risultati non sono stati confermati dagli studi successivi.
Tossicitá acuta
Specie animale Sesso^ Via di || DL 50 || Intervallo di |
|
somministrazione |
(mg/kg) |
confidenza per <0,05 | ||
|
Topo |
M |
per os |
3562 |
(2746-4417) |
|
Topo |
M |
e.v. |
33 |
(28-38) |
|
Ratto |
M |
per os |
6599 |
(5118-10003) |
|
Ratto |
M |
e.v. |
16 |
(14-18) |
|
Coniglio |
F |
per os |
circa 5000 | |
|
Coniglio |
F |
e.v. |
circa 2,5 | |
|
Cane |
M - F |
per os |
fra 1000 e 2000 | |
|
Cane |
M - F |
e.v. |
circa 4,5 |
La differenza tra i valori di DL 50 dopo somministrazione ora e ed endovenosa indica come, dopo la somministrazione di dosaggi elevati, di una formulazione in sospensi one orale, I'assorbimento del principio attivo risulti incompleto o ritardato.
I sintomi di avvelenamento dopo somministrazione orale sono stati osservati soltanto nel topo e nel ratto e sono rappresentati da lieve cianosi, grave riduzione d-Va ...otilita e dispnea.
Dopo somministrazione e.v., questi segni di avvelenamento associat a con 'ulsioni tonico-cloniche, sono stati osservati in tutte le specie studiate.
Studi di Tollerabilitá subcronica
Gli studi condotti nel cane alla dose orale di 10 mg,kg har no iidotto calo del peso corporeo, diminuzione di ematocrito, emoglobina ed eritrociti; incremento della frequenza cardiaca ed alterazioni della pressione arteriosa.
Studi di Tollerabilitá cronica
Dosaggi orali fino a circa 90 mg/kg/die per due ann sor o stati ben tollerati dal topo.
In uno studio di 1 anno su cani e stata indagata la tollerabilita sistemica di dosi di nimodipina sino a 6,25 mg/kg/die.
Dosi fino a 2,5 mg/kg sono risultate innocue, mentre 6,25 mg/kg hanno causato modificazioni elettrocardiografiche dovute a disturbi del flusso ematico miocardico. Comunque, a questo dosaggio non si sono riscontrate alterazioni istopatologiche a livello cardiaco.
Studi sulla Tossicologia della nproduzi' ne Studi di fertilitá nei ratti
Dosaggi fino a 30 mg/kg/die non hanno modificato la fertilita del ratto maschio e femmina né quella delle successive gene az^m.
Studi di embriotossici^
La somministrazione di n0 mg/kg/die a ratte gravide non ha messo in evidenza effetti dannosi mentre dosaggi di 30 mg/kg/die e piu hanno inibito la crescita inducendo un ridotto peso fetale e, a 100 mg/kg/die, hanno indotto un incremento delle morti embrionali intnuteri! e.
Gli studi di embriotossicita condotti nel coniglio con dosaggi orali fino a 10 mg/kg/die non hanno messo in tvidenza alcun effetto teratogeno od embriotossico.
Sviluppo perinatal ? e post-natale nei ratti
Al fine di a, 'taie lo sviluppo perinatale e post-natale sono stati condotti degli studi nel ratt' con josi fino a 30 mg/kg/die.
In uno studio con 10 mg/kg/die e piu si e osservato un incremento sia della mortalita perinatal, che post-natale ed un ritardato sviluppo fisico. Tali risultati non sono stati confermati in studi successivi.
Si di specifici di tollerabilitá Cancerogenesi
In uno studio a vita sul ratto trattato per 2 anni con dosaggi fino 1800 parti per milione (circa 90 mg/kg/die) nel mangime non si e evidenziato alcun potenziale oncogenico. Analoghi risultati sono stati ottenuti nel topo trattato per 21 mesi in uno studio a lungo termine con 500 mg/kg/die per os.
Mutagenesi
La nimodipina e stata validata in numerosi studi di mutagenesi che non hanno messo in evidenza effetti mutageni di rilievo di induzione genica e di mutazioni cromosomiche.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti
VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione - 30 contenitori monodose da 0,75 ml Macrogol 400, cremophor RH 40, saccarina sodica, acqua p.p.i VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione - flacone da 25 ml
6.2.
6.3.
6.4.
6.5.
6.6.
7.
8.
9.
10.
Macrogol 400, cremophor RH 40, saccarina sodica, metile p-idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, acqua p.p.i Incompatibilita Nessuna nota.
Periodo di validita
VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione - 30 contenitori monodose da 0,75 ml 36 mesi.
Il contenitore monodose va utilizzato subito dopo l'apertura. Il prodotto eccedente andra buttato.
VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione - flacone da 25 ml 36 mesi.
Utilizzare entro 14 giorni dalla prima apertura del flacone.
Precauzioni particolari per la conservazione Conservare i contenitori nel proprio astuccio per proteggerli dalla luce .
Non conservare in frigorifero.
Natura e contenuto del contenitore
VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione - 30 contenitori m^nodose da 0,75 ml Contenitore monodose in polietilene da 0,75 mg.
VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione - flacone da ;5 ml Flacone contagocce in polietilene.
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLlMMISSlONE IN COMMERCIO
Genetic S.p.A., Via Della Monica n. 26, 84083 Cas'el San Giorgio (SA)
NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL lM Mi'SIONE IN COMMERCIO
VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, sol.'zi'n > - 30 contenitori monodose da 0,75 ml:
038562017
VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione - flacone da 25 ml: 038562029
DATA Dl PRIMA AUTORIZ .aZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione - 30 contenitori monodose da 0,75 ml VAXOCIN 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione - flacone da 25 ml
01.09.2009
DATA Dl REVISONE DEL TESTO
09.07.2009
Documento reso disponibile da AIFA il 12/11/2013