1.    DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

VPRIV 400 Unita Polvere per soluzione per infusione

2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un flaconcino contiene 400 Unita* di velaglucerasi alfa**.

Dopo la ricostituzione, un ml di soluzione contiene 100 Unita di velaglucerasi alfa.

*Un’unita di enzima e definita come la quantita di enzima necessaria a convertire 1 micromole di p-nitrofenil P-D-glucopiranoside in p-nitrofenolo in un minuto alla temperatura di 37°C.

** prodotto in una linea cellulare di fibroblasti umani HT-1080 mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti:

Un flaconcino contiene 12,15 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere di colore bianco - biancastro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

VPRIV e indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (TES) a lungo termine in pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1.

4.2    Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con ’TRi, deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Gaucher. Si puo prendere in considerazione la somministrazione a domicilio sotto la supervisione di un professionista sanitario solo per i pazienti che hanno ricevuto almeno tre infusioni e le hanno tollerate bene.

Posologia

La dose raccomandata e 60 Unita/Unita/kg da somministrare a settimane alterne.

Al raggiun^imv nto e al mantenimento degli obiettivi terapeutici e possibile effettuare aggiustamenti posologici su base individuale. Gli studi clinici hanno valutato dosaggi compresi tra 15 e 60 Unita/kg a settimane alterne. Dosi superiori a 60 Unita/kg non sono state valutate.

I pazienti attualmente trattati con terapia enzimatica sostitutiva a base di imiglucerasi per la malattia di Gaucher di tipo 1 possono passare a VPRIV, alla stessa dose e frequenza di assunzione.

Popolazioni particolari

Compromissione della funzionalita renale o epatica

Alla luce delle conoscenze attuali sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di velaglucerasi alfa, non si raccomandano aggiustamenti della dose in pazienti che presentano compromissioni renali o epatiche. Vedere paragrafo 5.2.

Pazienti anziani (>65 anni)

I    pazienti anziani possono essere trattati con VPRIV a dosi comprese nello stesso intervallo di dosaggio (15-60 Unita/kg) utilizzato per altri pazienti adulti. Vedere paragrafo 5.1.

Popolazione pediatrica

Venti pazienti su 94 (21%) trattati con velaglucerasi alfa nel corso di studi clinici erano in eta pediatrica e adolescenziale (eta: da 4 a 17 anni). I profili di sicurezza ed efficacia della popolazione pediatrica ed adulta sono risultati simili. Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.

Modo di somministrazione

Solo per somministrazione in infusione endovenosa (EV).

Somministrare come infusione EV nell’arco di 60 minuti.

Somministrare con un filtro da 0,22 pm.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della sommini trazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3    Controindicazioni

Grave reazione allergica al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Ipersensibilita

Reazioni da ipersensibilita sono state osservate in pazienti partecipanti a studi clinici. Come per qualsiasi prodotto medicinale proteico per uso endovenoso, e possibile che si verifichino reazioni da ipersensibilita. Pertanto, durante la somministrazione di velaglucerasi alfa deve essere prontamente disponibile un adeguato supporto medico. Qualora si v ^rifichi .a reazione grave si devono seguire gli attuali standard medici per il trattamento di emergenza.

II    trattamento deve essere somministrato con c 'utJa a pazienti che abbiano manifestato sintomi di ipersensibilita ad altra terapia enzimatica sostitutiva.

Reazioni da infusione

Le reazioni da infusione sono le reazioni ,-verse osservate con maggiore frequenza nei pazienti partecipanti agli studi clinici. Ne 'la maggior parte dei casi erano di intensita lieve. I sintomi piú comuni delle reazioni da infusione includevano cefalea, vertigini, ipotensione, ipertensione, nausea, affaticamento/astenia e piressia/aumento della temperatura corporea. Nei pazienti naive al trattamento la maggior parte delle reazioni da infusione si e verificata nei primi 6 mesi di terapia.

La gestione delle reazioni da infusione deve tenere conto della gravita della reazione e prevede una riduzione della velocita di infusione, il trattamento con medicinali quali antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi e/o l’interruzione e la successiva ripresa del trattamento allungando il tempo di . fusione.

Il pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi potrebbe prevenire successive reazioni nei casi in cui i sia reso necessario un trattamento sintomatico. Nel corso degli studi clinici, prima dell’infusione di velaglucerasi alfa i pazienti non hanno ricevuto alcun pretrattamento di routine.

Immunogenicita

Gli anticorpi possono avere un ruolo nelle reazioni correlate al trattamento osservate in associazione a velaglucerasi alfa. Per valutare ulteriormente questa relazione, in caso di gravi reazioni da infusione e assenza o riduzione dell’effetto del medicinale, occorre sottoporre i pazienti a esami per verificare la presenza di anticorpi e comunicare i risultati di tali esami all’azienda farmaceutica.

Negli studi clinici, 1 paziente su 94 (1%) ha sviluppato anticorpi della classe IgG a velaglucerasi alfa. In quest’unico caso, un dosaggio in vitro ha determinate che si trattava di anticorpi neutralizzanti. Il paziente non ha manifestato reazioni da infusione. Nessun paziente ha sviluppato anticorpi IgE a velaglucerasi alfa.

Sodio

Questo medicinale contiene 12,15 mg di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalitá renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5    Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

4.6    Fertilita, gravidanza e allattamento

Donne in etá fertile

Le pazienti con malattia di Gaucher che sviluppano una gravidanza possono attraversare un periodo di aumentata attivitá della malattia durante la gravidanza e il puerperio. Per ogni gravidanza e necessaria una valutazione dei rischi e dei benefici. Per impostare una terapia individualizzata occorre monitorare attentamente la gravidanza e le manifestazioni cliniche della malattia di Gaucher.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di velaglucerasi alfa in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale. VPRIV de,e e.se’ , pre^critto con cautela a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati di studi nelle donne che allattano. Non e noto se la velaglucerasi alfa sia escreta nel latte materno. Poiché molti principi 'ttiv so'o escreti nel latte materno, deve essere prescritto con cautela a donne in stato di allattamento.

Fertilitá

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilitá.

4.7    Effetti sulla capacita di gUidare veicoli e sull’uso di macchinari

VPRIV non altera o altera in modo trascurabile la capacitá di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8    Effetti indesiderati

I dati riportati di seguito sono relativi a 94 pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 trattati con velaglucerasi alfa a dosi comprese tra 15 e 60 Unitá/kg a settimane alterne nell’ambito di 5 studi . dnici. Cinquantaquattro (54) pazienti non avevano mai assunto una TES e 40 pazienti sono passati dal trattamento con imiglucerasi a VPRIV. Al primo trattamento con VPRIV i pazienti, 46 maschi e 48 femmine, avevano un’etá compresa tra 4 e 71 anni.

Le reazioni avverse piú gravi osservate nei pazienti partecipanti agli studi clinici erano reazioni da ipersensibilitá.

Le reazioni avverse piú comuni erano reazioni da infusione. I sintomi delle reazioni da infusione osservati con maggiore frequenza includevano cefalea, vertigini, ipotensione, ipertensione, nausea, affaticamento/astenia e piressia/aumento della temperatura corporea (vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni). L’unica reazione avversa che ha comportato la sospensione del trattamento era una reazione da infusione.

Le reazioni avverse manifestate dai pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 sono elencate nella tabella 1. Le informazioni sono presentate per classe sistemico-organica e frequenza, secondo la convenzione MedDRA. La frequenza e definita come molto comune (>1/10) e comune (da >1/100 a <1/10). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravitá.

Tabella 1: reazioni avverse di VPRIV osservate in pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1

Classe sistemico-organica	Reazione avversa
	Molto comune	Comune
Disturbi del sistema immunitario		reazioni da ipersensibilitá
Patologie del sistema nervoso	cefalea, vertigini
Patologie cardiache		tachicardia
Patologie vascolari		ipertensione, ipotensi .ne, rossore d'ftuso al viso
Patologie gastrointestinale		dolore addominale/dolore nella regione addominale superiore, rau; ea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		rash/orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	dolore osseo, artralgia, mal di schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	reazione da infusione, astenia/affaticamento, piressia/aumento cdl temperatura corporea
Esami diagnostici		prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, positivitá agli anticorpi neutralizzanti

Popolazione pediaMca

Il profilo di sicurezza di VPr^V emerso dagli studi clinici su pazienti pediatrici e adolescenti di etá compresa tra 4 e 17 anni e risultato simile a quello osservato negli adulti.

Popolazione geriatrica (>65 anni)

Il profilo di sicurezza di VPRIV cosi come emerso nel corso di studi clinici su pazienti di etá pari o superiore a 65 anni e risultato simile a quello osservato in altri pazienti adulti.

SignJazjone delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e imp^rtante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non vi sono esperienze di sovradosaggio con velaglucerasi alfa. La dose massima di velaglucerasi alfa utilizzata negli studi clinici e di 60 Unitá/kg. Vedere paragrafo 4.4.

PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprieta farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo - enzimi, codice ATC: A16AB10.

La malattia di Gaucher e un disturbo autosomico recessivo dovuto a mutazioni del gene GBA, che provocano una carenza dell’enzima lisosomiale beta-glucocerebrosidasi. Questa carenza enzimatica causa un accumulo di glucocerebroside principalmente a livello dei macrofagi, dando vita alle cosiddette cellule schiumose o “cellule di Gaucher”. In questo disturbo da accumulo lisosomiale (LSD) le caratteristiche cliniche rispecchiano la distribuzione delle cellule di Gaucher nel fegato, nella milza, nel midollo osseo, nello scheletro e nei polmoni. L’accumulo di glucocerebroside nel fegato e nella milza determina organomegalia. L’interessamento osseo provoca deformazioni e anomalk scheletriche e crisi ossee. I depositi nel midollo osseo e il sequestro splenico determinate anemia e trombocitopenia clinicamente significative.

11    principio attivo di VPRIV e la velaglucerasi alfa prodotta mediante tecnokgia di adivaz’.one genica in una linea cellulare umana. Velaglucerasi alfa e una glicoproteina. Il monom ero ha. un peso di circa 63 kDa, e costituito da 497 aminoacidi e possiede la stessa sequenza aminoacidica dell'enzima umano naturale, la glucocerebrosidasi. Contiene cinque potenziali siti di N-glicosilazione, quattro dei quali sono occupati. E prodotta in modo da contenere catene di glicani prevalentemente del tipo ad alto mannosio per facilitare l’assimilazione dell’enzima da parte delle cellule fagocitiche bersaglio attraverso il recettore del mannosio.

Velaglucerasi alfa integra o sostituisce il beta-glucocerebrosidas, lenzima che catalizza l’idrolisi del glucocerebroside in glucosio e ceramide nel lisosoma, riducendo la quantitá di glucocerebroside accumulato e correggendo la fisiopatologia del’ . mal;4ia di Gaucher. Nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 velaglucerasi alfa aumenta la conce”' razione di emoglobina e le conte piastriniche e riduce il volume di fegato e milza.

Negli studi 025EXT e 034, ai pazienti e stato offerto il trattamento domiciliare. Nello studio 025EXT,

7 pazienti su 10 hanno ricevuto il trattamento domiciliare almeno una volta durante i 60 mesi di terapia. Nello studio 034, 25 pazienti su 4 0 (63%) hanno ricevuto il trattamento domiciliare almeno una volta durante i 12 mesi di studio.

Efficacia e sicurezza Jinic,

Studi su _ pazienti r.iv e al trattamento

Lo studio 025 ^; no st idio in aperto, della durata di 9 mesi, condotto su 12 pazienti adulti (>18 anni) non trattati con TES (cn ció intendendo pazienti che non erano stati trattati con TES per almeno

12    mesi prima dell’ingresso nello studio). VPRIV e stato inizialmente somministrato ai primi 3 pazienti (15, 30, 60 Unitá/kg) secondo un regime di incremento della dose, mentre gli altri 9 pazienti hanno iniziato il trattamento alla dose di 60 Unitá/kg.

Sono stati osservati miglioramenti clinicamente rilevanti rispetto ai valori iniziali per la concentrazione di emoglobina e per il numero di piastrine, giá a 3 mesi, e per il volume di fegato e milza a 6 mesi e a 9 mesi dall'inizio del trattamento con VPRIV.

Dieci pazienti che hanno completato lo studio 025 sono stati arruolati in uno studio di estensione in aperto (025EXT) e 8 di loro hanno completato lo studio. Dopo un trattamento continuativo con VPRIV per un minimo di 12 mesi, tutti i pazienti che avevano raggiunto almeno 2 dei 4 obiettivi terapeutici del "1° anno" della TES per la malattia di Gaucher di tipo 1 erano idonei alla riduzione graduale del dosaggio di VPRIV, da 60 a 30 Unitá/kg. I pazienti sono stati trattati con una dose di VPRIV compresa tra 30 e 60 Unitá/kg (dose mediana: 35 Unitá/kg) a settimane alterne per un massimo di 84 mesi (7 anni). VPRIV ha continuato a dimostrare un'attivitá clinica duratura durante il trattamento, resa evidente dai miglioramenti della concentrazione dell'emoglobina e delle conte piastriniche, oltre che dalla riduzione del volume di fegato e milza.

Entro il mese 57, 8 pazienti su 8 hanno mostrato una riduzione di almeno 2 punti nel punteggio BMB (Bone Marrow Burden) relativo alla colonna lombare, come evidenziato dalla RM. Al mese 24 e al mese 33 e stato osservato un miglioramento nei punteggi Z medi della densitá minerale ossea (DMO) a livello di colonna lombare e collo del femore rispetto al basale (rispettivamente 0,4; IC al 95% 0,1, 0,7; e 0,4; IC 95% 0,2, 0,6). Dopo sette anni di trattamento, l’aumento medio dei punteggi Z rispetto al basale e stato di 0,7 punti (IC 95% 0,4, 1,0) per la colonna lombare e di 0,5 punti (IC 95% 0,2, 0,7) per il collo del femore. Rispetto al basale nessun paziente ha mostrato un peggioramento della densitá ossea valutata secondo i criteri dell’OMS.

Lo studio 032 e uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata d^; 1. meJ, teso a valutare l’efficacia di VPRIV e condotto su 25 pazienti di etá > 2 anni naive alla TI S (con cio intendendo pazienti che non erano stati trattati con TES per almeno 30 mesi prima dell’ingresso nello studio). I pazienti, che dovevano presentare anemia e trombocitopenia o organomegalia ■ onNate alla malattia di Gaucher, sono stati randomizzati a ricevere VPRIV alla dose di 45 Unitá/kg (N=13) o 60 Unitá/kg (N=12) a settimane alterne.

Velaglucerasi alfa, somministrato alla dose di 60 Unitá/kg per via EV a settimane alterne, ha determinate un aumento clinicamente significativo rispetto al basale della concentrazione media di emoglobina (+2,4 g/dL) e della conta piastrinica (+50,9 x 10⁹/L), con una riduzione del volume del fegato da 1,46 a 1,22 volte il valore normale (riduzione media M 17%) e del volume della milza da 14,0 a 5,75 volte il valore normale (riduzione media del 50%). Alla dose di 45 Unitá/kg sono associati aumenti significativi rispetto al basale della concentrazione media di emoglobina (+2,4 g/dL) e della conta piastrinica (+40,9 x 10⁹/L), con una riduzione del volume del fegato da 1,40 a 1,24 volte il valore normale (riduzione media del 6%) e del volume della milza da 14,5 a 9,50 volte il valore normale (riduzione media del 40%).

Lo studio 039 e uno studio di non inferior, .á u doppio cieco, randomizzato, controllato verso comparatore attivo (imiglucerasi), a gmppi p> raL 'li, della durata di 9 mesi, teso a valutare l’efficacia di VPRIV e condotto su 34 pazienti di etá > 2 anni naive alla TES (con cio intendendo pazienti che non erano stati trattati con TES per almeno '2 mesi prima dell’ingresso nello studio). I pazienti, che dovevano presentare anemia e trombcúto.enia o organomegalia correlate alla malattia di Gaucher, sono stati trattati con 60 Unitá/kg di VPriV (N=17) o 60 Unitá/kg di imiglucerasi (N=17) a settimane alterne.

Dopo 9 mesi di trattamento con VPRIV e stato osservato un aumento assoluto medio nelle concentrazioni e emoglobina di 1,624 g/dL (±0,223 ES) rispetto al basale. L’aumento nella concentrazione di emogl'bina e risultato clinicamente e statisticamente non inferiore a quello associato a imi glu'eraJ (differenza media del trattamento dal basale a 9 mesi [VPRIV - imiglucerasi]: 0,135 g/dL). Non sono emerse differenze significative tra VPRIV e imiglucerasi nelle variazioni delle >vute p^:astriniche e del volume di fegato e milza a 9 mesi dall’inizio del trattamento con VPRIV e nel tempo alla prima risposta dell’emoglobina (definite come aumento di 1 g/dL rispetto al basale).

Studio sui pazienti passati dalla terapia con imiglucerasi a VPRIV

Lo studio 034 e uno studio di sicurezza in aperto, della durata di 12 mesi, condotto su 40 pazienti di etá pari o superiore a 2 anni trattati con imiglucerasi a dosi comprese tra 15 e 60 Unitá/kg per un minimo di 30 mesi consecutivi. I pazienti dovevano essere in trattamento con imiglucerasi a dosi stabili per almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio. Nell’ambito del trattamento con VPRIV sono state somministrate le stesse Unitá di imiglucerasi, secondo lo stesso regime terapeutico. La concentrazione di emoglobina e le conte piastriniche sono state valutate in termini di variazioni rispetto al basale, ovvero rispetto alla fine del trattamento con imiglucerasi per il paziente.

Nei pazienti passati da imiglucerasi a VPRIV, le concentrazioni di emoglobina e le conte piastriniche si sono mantenute a livelli terapeutici durante l’intero arco dei 12 mesi di trattamento.

Lo studio 058, uno studio clinico in aperto teso a verificare la sicurezza di velaglucerasi alfa, ě stato condotto su 211 pazienti, 205 dei quali erano stati precedentemente trattati con imiglucerasi, mentre 6 erano naive al trattamento. Tra i 211 pazienti partecipanti, 57 avevano un’eta pari o superiore a 65 anni (56/57 erano passati da imiglucerasi a VPRIV). Ai pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi sono state somministrate infusioni di VPRIV a settimane alterne, ricevendo per VPRIV le stesse unita somministrate per la dose di imiglucerasi nell’intervallo di dosaggio compreso tra 15 e 60 Unita/kg. I pazienti precedentemente trattati con una dose di imiglucerasi <15 Unita/kg ricevevano una dose di VPRIV pari a 15 Unita/kg.

Ai pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi e stato somministrato un numero mediano di 8 infusioni di VPRIV per una durata mediana del trattamento di 15,1 settimane. In questi pazier'' 4 profilo di sicurezza e risultato simile a quello osservato in altri studi clinici. Solo 1 paziente su 163 valutati ha sviluppato anticorpi anti-velaglucerasi durante lo studio.

La concentrazione media di emoglobina e la conta piastrinica media dei pazienti p^edf ittmente trattati con imiglucerasi si sono mantenute stabili ed entro gli intervalli di riferimento per l’intera durata dello studio.

Studio di estensione 044

Complessivamente 95 pazienti (73 adulti e 22 pediatrici) che avevano partecipato agli studi 032, 034 e 039 sono stati arruolati nello studio di estensione in aperto e tradati con vpRi ,. Cinquantasette (57) pazienti erano naive al trattamento. Tutti i pazienti hanno ricevuto almeno 2 anni di TES e sono stati seguiti per una media di 4,5 anni (min. 2,3 anni, max. 5,8 ^nnA

In questo studio la concentrazione di emoglobina, la conta piastrinica e il volume epatico e splenico sono stati valutati nei pazienti naive al trattamento dopo 24 mesi di terapia. I risultati sono presentati nella tabella 2.

Tabella 2: Risultati a 24 mesi - Vanazkne >^;spetto al basale - Popolazione ITT dello studio 044

Parametri clinici	Grm.o totde ’^PriV Variazione media rispetto al basale (IC ► 95%)	Pazienti trattati con imiglucerasi per 9 mesi e quindi passati a VPRIV per 15 mesi (N=16) Variazione media rispetto al basale (IC 95%)	Pazienti passati dalla terapia a lungo termine con imiglucerasi a VPRIV (N=38) Variazione media rispetto al basale (IC 95%)
Conctntraziont di emoglobina (g/dL)	2,75 (2,28, 3,22)	2,00 (1,25, 2,75)	-0,05 (-0,34, 0,25)
C onu pia<-i!k a (x 109/L)	87,85 (72,69, 103,00)	160,94 (117,22, 204,66)	9,03 (-2,60, 20,66)
Volume epatico normalizzato* (% del peso corporeo)	-1,21 (-1,50, -0,91 )	-1,69 (-2,16, -1,21)	-0,03 (-0,10, 0,05)
Volume splenico normalizzato* (% del peso corporeo)§	-2,66 (-3,50, -1,82)	-3,63 (-7,25, - 0,02)	-0,11 (-0,19, -0,03)
§ Esclusi i pazienti spltntctomizzati. N=30, 6 e 34 per i 3 gruppi in tabella. *Il volume epatico e quello splenico sono normalizzati in termini di ptrctrtualt del peso corporeo. Una milza normale ě definita come 0,2% del peso corporeo, un fegato normale ě dtfirito come 2,5% del peso corporeo. Nota: per i dati mancanti irttrmitttrti ě stata applicata l^pul^ione.

In questo studio la DMO e stata valutata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia della colonna lombare e del collo femorale. Al termine dei 24 mesi di terapia con VPRIV, 31 pazienti adulti naive al trattamento, che al basale avevano presentato un punteggio Z medio della DMO della colonna lombare pari a -1,820 (IC 95%: -2,21, -1,43), hanno mostrato un aumento di 0,62 (IC 95%: 0,39, 0,84). Simili risultati sono stati osservati nei pazienti naive al trattamento che dopo 9 mesi di imiglucerasi sono passati a VPRIV per 15 mesi. Nei pazienti passati dalla terapia a lungo termine con imiglucerasi a VPRIV, i valori della DMO della colonna lombare si sono mantenuti per 24 mesi. Per contro, non sono state osservate variazioni significative nella DMO del collo femorale.

Tra i bambini, coloro che erano naive al trattamento hanno mostrato, nel corso di 60 mesi di terapia, un aumento del punteggio Z medio per l’altezza, a indicare un effetto benefico del trattamento 'on VPRIV sulla crescita lineare. Un effetto terapeutico simile e stato osservato nell’arco di 48 mesi nU bambini che, dopo essere stati trattati per 9 mesi con imiglucerasi, hanno ricevuto VPRIV. I bambini passati da imiglucerasi a lungo termine a VPRIV nell’ambito dello studio 034 present .va^o al basale punteggi Z medi per l’altezza piú elevati che sono rimasti stabili nel tempo.

Questi effetti del trattamento su concentrazione di emoglobina, conta piastrinica, volume degli organi, densitá minerale ossea e altezza si sono mantenuti fino alla conclusione dello studio.

Popolazione pediatrica

L’uso nel gruppo di etá 4-17 anni e confermato da evidenze di so'di con.-ollan su pazienti adulti e pediatrici [20 su 94 (21%)]. I profili di sicurezza ed efficacia popolazione pediatrica ed adulta sono risultati simili. Negli studi sono stati inclusi pazienti di etá ^rari o superiore a 2 anni e ci si attende simili profili di sicurezza ed efficacia fino all’etá li 2 anni. T ttavia, non sono disponibili dati per bambini di etá inferiore a 4 anni. L’effetto sull’altezza ^x sta> o valutato nello studio 044 (vedere paragrafo 5.1, Studio di estensione 044).

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi su VPRIV in tutti i sottogruppi della pop'laz^:one pediatrica con malattia di Gaucher di tipo 2 e ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con VPRIV in uno o piú sottogruppi della popolazione pediatrica per malattia di Gaucher di tipo 1 e 3 (condizione descritta nella decisione del

Pediatric Investigation Plan (PIP)).

5.2 Proprieta farmacocineti'he

Non sono emerse differem , nrmacocinetiche evidenti tra i pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 di sesso maschile e femminile. Nessuno dei pazienti partecipanti agli studi farmacocinetici e risultato positivo agli anticorpi anti-velaglucerasi alfa nei giorni in cui erano previste le valutazioni farmacocinetic.e. P 'rtr^v o non e possibile valutare l’effetto della risposta agli anticorpi sul profilo farmacocietKo d velaglucerasi alfa.

Assorbimento

Nei pJmi 20 minuti dell’infusione di 60 minuti, le concentrazioni sieriche di velaglucerasi alfa sono aumentate rapidamente prima di stabilizzarsi e la concentrazione massima (C_max) e stata tipicamente registr 'ta a 40-60 minuti dall’inizio dell’infusione. Al termine dell’infusione le concentrazioni sieriche di velaglucerasi alfa sono scese rapidamente in modalitá monofasica o bifasica, con un t_J/2 medio di 5-12 minuti alle dosi di 15, 30, 45 e 60 Unitá/kg.

Distribuzione

Velaglucerasi alfa ha presentato un profilo farmacocinetico pressoché lineare (ovvero di prim’ordine), con aumenti della Cmax e della AUC quasi proporzionali alla dose nel range di dosaggio 1560 Unitá/kg. Il volume di distribuzione allo stato stazionario e risultato pari al 10% circa del peso corporeo. L’elevata clearance sierica di velaglucerasi alfa (media: 6,7-7,6 ml/min/kg) e coerente con la sua rapida captazione nei macrofagi attraverso i recettori del mannosio.

Eliminazione

II range dei valori della clearance di velaglucerasi alfa in pazienti pediatrici (N=7, eta: 4-17 anni) e compreso in quello dei pazienti adulti (N=15, eta: 19-62 anni).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicita a dosi ripetute e tossicita della riproduzione e dello sviluppo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Saccarosio

Sodio citrato diidrato (E331)

Acido citrico monoidrato (E330)

Polisorbato 20

6.2    Incompatibilita

In assenza di studi di incompatibilita, questo medicinale non dev e essere miscelato con altri prodotti.

6.3    Periodo di validita 3 anni

Soluzione ricostituita e diluita per infusione

E stato dimostrato che il medicinale si mantien chimic'm snte e fisicamente stabile per 24 ore alla temperatura di 2°C - 8°C e al riparo dalla luce.

Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le cond^;zion^; di cr..er\ a_ZWne prima dell’uso sono responsabilita dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore Jla tempratura di 2°C - 8°C.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5    Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 20 ml (vetro di tipo I) con tappo (in gomma butilica con rivestimento in fluororesina), sigillo realizzato in un unico pezzo e disco flip-off, contenente 400 Unita di velaglucerasi alfa in polvere. Confezioni: 1, 5 e 25 flaconcini per scatola.

E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6    Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

VPRIV deve essere ricostituito e diluito ed e solo per somministrazione in infusione endovenosa. E monouso e viene somministrato con un filtro da 0,22 pm.

Utilizzare una tecnica asettica.

Preparare VPRIV come illustrato di seguito.

1.    Determinare il numero dei flaconcini da ricostituire in base al peso del singolo paziente e alla dose prescritta.

2.    Estrarre dal frigorifero il numero necessario di flaconcini. Ricostituire ciascun flaconcino da 400 Unita con 4,3 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

3.    Dopo la ricostituzione, miscelare delicatamente i flaconcini. Non agitare. Ogni flaconcino conterra un volume estraibile di 4,0 ml (100 Unita/ml).

4.    Prima di diluire ulteriormente il prodotto ricostituito, esaminare visivamente la soluzione contenuta nei flaconcini: deve apparire trasparente o leggermente opalescente e incolore. Non utilizzare in presenza di alterazioni della colorazione o di materiale particolato estraneo.

5.    Prelevare il volume calcolato di medicinale dal numero appropriate di flaconcini e diluire il volume totale necessario in 100 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Miscelare delicatamente. Non agitare. L’infusione deve iniziare entro 24 ore dalla ricostituzione del liofilizzato.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita

alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMiSSIONE IN cOMMERCIO

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/10/646/002

EU/1/10/646/005

EU/1/10/646/006

9.    DATA DE^T lA P RIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prim a au.on - .zione: 26 agosto 2010

10.    DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Mes' aAA A

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

A.    PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOoGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTT

B.    CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITUR A E DI UTILIZZO

C.    ALTRE CONDIZIONI E REQUISI.i DEeLRUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D.    CONDIZIONI O LIMITAZiON- P ER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORERESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Cell Bank storage and Drug Substance Manufacture Shire Human Genetic Therapies, Inc

205 Alewife Brook Parkway, Cambridge, Massachusetts 02138 Stati Uniti

Drug Substance Manufacture

Shire Human Genetic Therapies, Inc

400 Shire Way, Lexington, Massachusetts 02421

Stati Uniti

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Shire Human Genetic Therapies AB Áldermansgatan 13 227 64 Lund Svezia

B. CONDIZIONI E LIMITAZIONI DI FORNITURA E D. UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUI sIT ^ DELL AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di ..ggiornmeiCo sulla sicurezza

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire i rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7) della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul portale web dei medicinali europei.

D. CONDiZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano ii gestione del rischio (RMP)

Il titol. re dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attivita e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

•    su richiesta della Agenzia europea per i medicinali.

•    ogni volta che il sistema di gestione del rischio e modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/03/2015 15

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

VPRIV 400 Unita polvere per soluzione per infusione

velaglucerasi alfa

Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

-    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico.

-    Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che cos’e VPRIV e a che cosa serve

2.    Cosa deve sapere prima di usare VPRIV

3.    Come usare VPRIV

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come conservare VPRIV

6.    Contenuto della confezione e altre informazioni

1. Che cos’e VPRIV e a che cosa serve

VPRIV e una terapia enzimatica sostitutiva (TES) a lungo termine in pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1.

La malattia di Gaucher e un disordine genetico causato dalla carenza o dal malfunzionamento di un enzima chiamato glucocerebrosidasi. Nei casi di carenza o di malfunzionamento di questo enzima, all’interno delle cellule dell’organi^mo si .ccbmu*¹ una sostanza chiamata glucocerebroside che causa i segni e i sintomi della malattia di Gaucher.

VPRIV e pensato per sostituire l’enzima carente o difettoso, glucocerebrosidasi, nei pazienti con malattia di Gaucher.

2. Cosa deve sapere prima di usare VPRIV

Non usi VPRIV

-    se e alleigico a vJglucerasi alfa o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (eleicat) al paragrafo 6).

a vveri enze e p.^cauzioni

Si rivolga al - vdico prima di usare VPRIV

-    Se e trattato con VPRIV, potrebbe sviluppare un effetto indesiderato durante o dopo l’infusione (per i possibili effetti indesiderati vedere paragrafo 4), noto come reazione da infusione, che in alcuni casi puo essere grave.

-    Le reazioni da infusione includono vertigini, cefalea, nausea, ipotensione o ipertensione, stanchezza e febbre. Se sviluppa una reazione da infusione, deve informare immediatamente il medico.

-    Se sviluppa una reazione da infusione, potranno esserle prescritti altri farmaci per il suo trattamento o per prevenire reazioni future, tra cui antistaminici, antipiretici e corticosteroidi.

-    Se la reazione da infusione e grave, il medico interrompera immediatamente l’infusione endovenosa e iniziera a somministrarle un trattamento medico appropriate.

-    In caso di gravi reazioni da infusione e/o perdita di effetto del medicinale, il medico le prescrivera un esame del sangue per verificare se lei abbia sviluppato anticorpi che possono influire sull’esito del trattamento.

-    Nella maggior parte dei casi lei potra continuare a ricevere VPRIV, anche se manifestera una reazione da infusione.

Informi il medico se in precedenza ha sviluppato una reazione da infusione o una reazione allergica ad altre TES per la malattia di Gaucher.

Bambini

VPRIV non deve essere usato nei bambini di eta inferiore a 2 anni.

Altri medicinali e VPRIV

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsias al ro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

Gravidanza e allattamento

Se e in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se s' a. allatteud > con latte materno chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinal .

La malattia di Gaucher puo acuirsi durante la gravidanza e per alc^ie sedim ne dopo il parto. Le pazienti con malattia di Gaucher che hanno intenzione di programma.^ una gra ddanza devono consultare il medico

VPRIV non e stato studiato in donne in stato di gravidanza e i dati relativi all’uso di VPRIV in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti nocivi del medicinale. VPRIV deve essere utilizzato con autela durante la gravidanza.

VPRIV non e stato studiato in donne in allattar mto inc^ e noto se VPRIV sia escreto nel latte materno. Tuttavia, VPRIV contiene una protein¹. che ssere assimilata dal bambino. VPRIV deve essere utilizzato con cautela durante l’allattamento.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

VPRIV non altera o altera in modo ,'ascurabile la capacita di guidare veicoli o di usare macchinari. VPRIV contiene sodio

Ciascun flaconcino da 400 Unita di medicinale contiene 12,15 mg di sodio. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

3. Come usare VPRIV

VPRiV deve essere utilizzato solo sotto la supervisione medica appropriata di un medico competente nella terapia della malattia di Gaucher. VPRIV e somministrato per infusione endovenosa da un medic ' o infermiere.

Dose

La dose raccomandata e 60 Unita/kg da somministrare a settimane alterne.

Se lei e attualmente in trattamento con un’altra TES per la malattia di Gaucher e il medico desidera prescriverle VPRIV, puo iniziare la terapia con VPRIV alla stessa dose e frequenza di somministrazione della precedente terapia. Negli studi clinici sono state utilizzate dosi da 15 Unita/kg a 60 Unita/kg.

Uso nei bambini e negli adolescenti

VPRIV puo essere somministrato a bambini e adolescenti (eta: da 2 a 17 anni) alia stessa dose e frequenza degli adulti.

Uso nei pazienti anziani

VPRIV puo essere somministrato ai pazienti anziani (eta > 65 anni) alla stessa dose e frequenza degli adulti.

Risposta al trattamento

Il medico monitorera la sua risposta al trattamento e potra modificare la dose (aumentandola o riducendola) nel tempo.

Se tollerera bene le infusioni che le saranno somministrate in clinica, il medico o l’infermiere potranno somministrarle VPRIV in trattamento domiciliare.

Somministrazione

VPRIV e fornito in un flaconcino sotto forma di polvere compatta da miscelare ,o' acqua st-tile e diluire ulteriormente con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) prima dell’infusione endovenosa.

Una volta preparato, VPRIV le sara somministrato dal medico o dall’infermiere per infusione endovenosa (mediante fleboclisi in una vena) nell’arco di 60 minuti.

Se usa piu VPRIV di quanto deve

Se accusa malessere durante l’infusione, informi immedia.am uP il medico o l’infermiere.

Se dimentica di usare VPRIV

Se salta un’infusione, contatti il medico.

Se interrompe l’uso di VPRIV

Discuta con il medico le modifiche da apporta e al’a sua terapia.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di VPRIV, si rivolga al medico.

4. Possibili effetti indesi deiati

Come tutti i medicinali, questo medicinale puo causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Tuttavia, alcuni pazienti hanno sviluppato una reazione allergica cutanea come grave rash o prurito. In un caso si e verificata una grave reazione allergica, con difficolta di respirazione, gonfiore di volto, labbra, lin_t ua • gJa. Informi immediatamente il medico se sviluppa uno di questi sintomi.

Negli Nudi - u VP RIV la maggior parte degli effetti indesiderati e stata osservata durante l’infusione o poco dopo. Questi effetti sono noti come reazioni da infusione e includono:

-    cefalea

-    vertigini

-    febbre/aumento della temperatura corporea

-    riduzione della pressione arteriosa o aumento della pressione arteriosa

-    nausea e stanchezza.

Se manifesta simili effetti indesiderati, informi immediatamente il medico. Nella maggior parte dei casi si trattava di effetti indesiderati lievi.

Negli studi su VPRIV sono stati inoltre riferiti i seguenti effetti indesiderati.

Effetti indesiderati molto comuni (interessano piú di 1 persona su 10):

-    dolore osseo

-    dolore articolare

-    mal di schiena

-    debolezza/perdita di forze/affaticamento

Effetti indesiderati comuni (interessano meno di 1 persona su 10):

-    dolore addominale/nausea

-    facilitá di sanguinamento/di formazione di lividi

-    arrossamento cutaneo

-    tachicardia

-    rash/orticaria

-    sviluppo di anticorpi a VPRIV (vedere paragrafo 2)

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo f^rg’io, rivolga al medico.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei puo inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Segnalando gli effetti indesiderati lei puo contribuire a fornire maggiori n.formazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5.    Come conservare VPRIV

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la oAa di scr^e nza che e riportata sulla scatola e sull’etichetta dopo ‘Scad’. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Non usi questo medicinale ^r. la soluzione assume una colorazione o presenta particelle estranee.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i meicnali he non utilizza piú. Questo aiuterá a proteggere l’ambiente.

6.    Contenuto della confezione e altre informazioni

Cos a ' o'tiene vpriv

-    Il principio attivo e velaglucerasi alfa.

un flaconcino da 400 Unitá di VPRIV in polvere contiene 400 Unitá di velaglucerasi alfa.

Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 100 Unitá di velaglucerasi alfa.

-    Gli altri componenti sono saccarosio, sodio citrato diidrato, acido citrico monoidrato e polisorbato 20 (vedere paragrafo 2 “VPRIV contiene sodio”).

Descrizione dell’aspetto di VPRIV e contenuto della confezione

VPRIV 400 Unitá in polvere: flaconcino in vetro da 20 ml contenente 400 Unitá di velaglucerasi alfa. Confezioni: 1, 5 o 25 flaconcini per scatola.

E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Shire Pharmaceuticals Ireland Limited 5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

Produttore

Shire Human Genetic Therapies AB Áldermansgatan 13,

227 64 Lund,

Svezia

Questo foglio illustrativo e stato aggiornato {mese AAAA}

Altre fonti di informazioni

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu. Inoltre, sono riportati link ad altri siti web su malattie rare e relativi trattamenti terapeutici.

Questo foglio e disponibile in tutte le lingue dell’Unione europea/dello Spazio economico europeo sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:

VPRIV e una polvere per soluzione per infusione. VPRIV deve essere diluito e ricostituito e va utilizzato solo per infusione endovenosa. L m rnc'so e viene somministrato con un filtro da 0,22 pm. I flaconcini sono monouso. Eliminare l’eventuale soluzione inutilizzata. VPRIV non deve essere somministrato con altri medicinali nella stessa infusione in quanto non sono stati condotti studi di incompatibilitá con altri farmaci. Il vc'un . totale dell’infusione deve essere somministrato nell’arco di 60 minuti.

Utilizzare una tecnica asettica.

Preparare VPRIV come illustrate di seguito.

1.    Determinare il numero dei flaconcini da ricostituire in base al peso del singolo paziente e alla dose pre'cLha.

2.    Estrarre dal frigorifero il numero necessario di flaconcini. Ricostituire la soluzione con acqua sterile per iiiiezioni:

Capacitá del flaconcino    Acqua sterile per iniezioni

400 Unitá    4,3 ml

3.    Dopo la ricostituzione, miscelare delicatamente i flaconcini. Non agitare.

4.    Prima di diluire ulteriormente il prodotto ricostituito, esaminare visivamente la soluzione contenuta nei flaconcini: deve apparire trasparente o leggermente opalescente e incolore. Non utilizzare in presenza di alterazioni della colorazione o materiale particolato estraneo.

5.    Prelevare il volume calcolato di medicinale dal numero appropriate di flaconcini. Parte della soluzione resterá nel flaconcino:

Capacitá del flaconcino    Volume estraibile

400 Unitá    4,0 ml

6. Diluire il volume totale necessario in 100 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml 0,9%. Miscelare delicatamente. NON AGITARE. L’infusione deve iniziare entro 24 ore dalla ricostituzione.

Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilitá dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore alla temperatura di 2°C - 8°C.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitá alla normativa locale vigente.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/03/2015 30