ALLEGATOI

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTIC hE DEL PRODOTTO

- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio permetterá la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalitá di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Xofigo 1.000 kBq/mL soluzione iniettabile.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni mL di soluzione contiene 1.000 kBq di radio Ra 223 dicloruro (radio-223 dicloruro), corrisr^denti a 0,53 ng di radio-223 alla data di riferimento. Il radio e presente in soluzione sotto forma di ione h>ero.

Ogni flaconcino contiene 6 mL di soluzione (6,0 MBq di radio-223 dicloruro alla data di riferimento).

Il radio-223 e un emettitore di particelle alfa e ha un’emivita di 11,4 giorni. L’attivitá specifica del radio-223 e 1,9 MBq/ng.

Il decadimento a sei fasi del radio-223 a piombo-207 dá origine a prodotti di decadimento a breve emivita ed e accompagnato da emissioni alfa, beta e gamma con energia e probabn>á emisJone differenti. La frazione di energia emessa dal radio-223 e dai suoi prodotti di decadimento sotto forma di particelle alfa e del 95,3% (intervallo di energia: 5,0 - 7,5 MeV). La frazione emessa sotto forma di particelle beta e del 3,6% (energie medie di 0,445 MeV e 0,492 MeV) e la frazione emes-¹ sotto forma di radiazione gamma e dell’1,1% (intervallo di energia: 0,01 - 1,27 MeV).

Figura 1: Catena di decadimento del radio-223 con emivite fisiche e modalita di decadimento

Eccipienti con effetti noti

Ogni mL di soluzione contiene 0,194 mmol (equivalenti a 4,5 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

Soluzione isotonica limpida e incolore, con pH compreso tra 6,0 e 8,0.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1    Indicazioni terapeutiche

Xofigo e indicato per il trattamento di soggetti adulti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione, con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note.

4.2    Posologia e modo di somministrazione

Xofigo deve essere somministrato esclusivamente da personale autorizzato a manipolare i radiofarmaci in strutture cliniche appositamente designate (vedere paragrafo 6.6) e dopo valutazio^e dc’ paz^:erne da parte di un medico qualificato.

Posologia

Il regime posologico di Xofigo consiste in un’attivitd di 50 kBq per kg di pes' corporeo, somministrata ad intervalli di 4 settimane per 6 iniezioni.

La sicurezza e l’efficacia associate a piú di 6 iniezioni di Xofigo non sono state studiate.

Per informazioni dettagliate sul calcolo del volume di somministrazione, vedere paragrafo 12.

Pazienti anziani

Nel complesso non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani (eta > 65 anni) e pazienti piú giovani (eta < 65 amu) ielk ^tudio di fase III.

Non si ritiene necessario alcun aggi^'a^erno dJla dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

La sicurezza e l’efficacia di Xofigo nei p*"ienti con insufficienza epatica non sono state studiate.

Poiché il radio-223 non e retabolizzam dal fegato né eliminato con la bile, non si ritiene che l’insufficienza epatica abbia effetti suOa ^cam acc'inetica del radio-223 dicloruro.

Non si ritiene necess.^ic alcun a/giustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con insufficienza renale

Nello studio clinico di fase III non sono state osservate differenze rilevanti di sicurezza o efficacia tra pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CLCR]: 50 -80 mL/min) e pazienti con funzionalita renale normale. Per i pazienti con insufficienza renale moderata (CLCR: 30-50 mL/min) sono disponibili dati limitati. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con insufficienza renale grave (CLCR:

< 30 mL/min) o nefropatia terminale.

Tuttavia, poiché l’escrezione urinaria e minima e l’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, non si ritiene che l’insufficienza renale abbia effetti sulla farmacocinetica del radio-223 dicloruro.

Non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Xofigo nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di eta non sono state studiate. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di questo medicinale nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma prostatico.

Modo di somministrazione

Xofigo e per uso endovenoso. Deve essere somministrato mediante iniezione lenta (generalmente fino a 1 minuto).

L’accesso endovenoso o la cannula devono essere lavate con soluzione iniettabile isotonica di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) prima e dopo l’iniezione di Xofigo.

Per ulteriori istruzioni sull’uso del medicinale, vedere paragrafi 6.6 e 12.

4.3    Controindicazioni

Non ci sono controindicazioni note all’uso di Xofigo.

4.4    Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Soppressione midollare

Nei pazienti trattati con Xofigo e stata osservata soppressione midollare, in partico'vre .romboci^openia, neutropenia, leucopenia e pancitopenia (vedere paragrafo 4.8).

Pertanto, i parametri ematologici dei pazienti devono essere determinati al basale e prima di ogni dose di Xofigo. Prima della prima somministrazione, la conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) deve essere > 1,5 x 10⁹/L, la conta piastrinica > 100 x 10⁹/L e l’emoglobina > 10,0 g/dL. Prima delle somministrazioni successive, l’ANC deve essere > 1,0 x 10⁹/L e la conta piastrinica > 50 x 10⁹/L. Se questi valori non si normalizzano entro 6 settimane dall’ultima somm^:nis*azione di Xofigo, nonostante nonostante ricevano la terapia standard, il trattamento con Xofigo deve ontii.ua.' olo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

I pazienti con evidenza di riserve midollari ridotte, ad esemp,' dopo una precedente chemioterapia citotossica e/o radioterapia (External Beam Radiation Therapy - EBRT), o pazienti con carcinoma prostatico con avanzate e diffuse infiltrazioni ossee (EOD4; “superscan”) devono essere trattati con cautela. Un’aumentata incidenza di reazioni avvei'e emao^/che, come neutropenia e trombocitopenia, e stata osservata in questi pazienti durante lo studio di fase III (vedere paragrafo 4.8).

L’efficacia e la sicurezza della chemioterapia citotossica effettuata dopo il trattamento con Xofigo non sono state studiate. I limitati dati disponudi iud^;cano che i pazienti che ricevono chemioterapia dopo Xofigo avevano un profilo ematolcgio simile a quello dei pazienti che avevano ricevuto chemioterapia dopo placebo (vedere anche paragrafo 5.1)

Malattia di Crohn e colite ulcerosa

La sicurezza e l’e^icacia di Xofigo in pazienti con malattia di Crohn e con colite ulcerosa non sono state studiate. A causa dell’escrezione fecale di Xofigo, le radiazioni possono portare ad un aggravamento dell’infiammazione acuta dell’intestino. In pazienti con infiammazione acuta dell’intestino Xofigo deve esser somnóiřiato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Compresbone del midollo spinale

Nei pazienti con compressione non trattata, imminente o accertata, del midollo spinale, la terapia standard indicata dal punto di vista clinico deve essere completata prima dell’inizio o della ripresa del trattamento con Xofigo.

Fratture ossee

Nei pazienti con fratture ossee, la stabilizzazione ortopedica delle fratture deve essere effettuata prima dell’inizio o della ripresa del trattamento con Xofigo.

Osteonecrosi della mandibola

Nei pazienti trattati con bifosfonati e Xofigo non puo essere escluso un aumento del rischio di sviluppare osteonecrosi della mandibola (osteonecrosis of the jaw - ONJ). Nello studio di fase III sono stati riportati casi di ONJ nello 0,67% (4/600) dei pazienti trattati con Xofigo e nello 0,33% (1/301) dei pazienti trattati con placebo. In ogni caso tutti i pazienti con ONJ erano anche stati esposti a trattamento precedente o concomitante con bifosfonati (ad es. acido zoledronico) e a precedente chemioterapia (ad es. docetaxel).

Neoplasie maligne secondarie

Xofigo contribuisce all’esposizione cumulativa globale a lungo termine del paziente alle radiazioni. L’esposizione cumulativa a lungo termine alle radiazioni puo quindi essere associata a un aumento del rischio di cancro e difetti ereditari. In particolare puo risultare aumentato il rischio di osteosarcom a, sindrome mielodisplastica e leucemia. Non sono stati riportati casi di cancro indotto da Xofigo negli studi clinici con follow-up fino a tre anni

Eccipienti con effetti noti

In base al volume somministrato, questo medicinale puo contenere fino a 2,35 mmol (54 m g) di sodio per dose. Cio e da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalitá renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5    Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione.

Un’interazione con calcio e fosfonati non puo essere e^lusa, peAarj o una sospensione dell’integrazione con queste sostanze e/o vitamina D deve essere presa in consfrazione alcuni giorni prima di iniziare il trattamento con Xofigo.

Un trattamento concomitante con chemioterapia e Xofigo puo avere effetti additivi sulla soppressione midollare (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza e l’efficacia del trattamento concomitante con chemioterapia e Xofigo non sono state stabilite.

4.6    Fertilita, gravidanza e alAtUmeiAo

Contraccezione negli i.omi.i

Con Xofigo non sono stati condotti studi di riproduzione sugli animali.

A causa dei potenziali effetti sulla spermatogenesi associati alle radiazioni, gli uomini devono essere istruiti a utilizzare metodi com-ac^avi efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento con Xofigo.

Gravidanza e allattamento

Xofigo non e imuato nelle donne. Xofigo non deve essere usato nelle donne che sono, o potrebbero essere, in stato di gravidanza o in allattamento.

Fertilita

Non sono disponibili dati nell’uomo sugli effetti di Xofigo sulla fertilita.

Sulla base degli studi sugli animali, esiste un rischio potenziale che le radiazioni dovute a Xofigo possano indurre effetti avversi sulla fertilita (vedere paragrafo 5.3). I pazienti devono essere consigliati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento.

4.7    Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non esistono evidenze ne si převede che Xofigo alteri la capacita di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8    Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di Xofigo e basato sui dati ottenuti in 600 pazienti trattati con Xofigo nello studio di fase III.

Le reazioni avverse osservate piu frequentemente (> 10%) in pazienti trattati con Xofigo sono state diarrea, nausea, vomito e trombocitopenia.

Le reazioni avverse piu gravi sono state trombocitopenia e neutropenia (vedere paragrafo 4.4 e “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate con Xofigo sono riportate nella tabella se^aere (^eďre rubella 1) e sono classificate in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Viene uNizzatc il .ermine MedDRA piú adatto per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le patologie correlate.

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici sono classificate in u^se alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (> 1/10), comune (> 1/i00, < 1/10), non comune (> 1/1.000, < 1/100).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita.

Tabella 1: Reazioni avverse riportate negli studi clinici nei pazienti trattati con Xofigo

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA)	Molto comune	Comune	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia	Neutropenia, pancitopenia, leucopenia	Linfopenia
Patologie gastrointestinali	Diarrea, v-mi'o, nau^i
Patologie sistemiche e condizioni re'^tiv alla sede di somministrazione		Reazioni in sede di iniezione

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Trombocitopenia e neutropenia

Trombocitopenia (di qualsiasi grado) si e manifestata nell’11,5% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 5,6% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Trombocitopenia di grado 3 e 4 e stata osservata nel 6,3% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 2% dei pazienti che hanno ricevuto placebo (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente, la frequenza di trombocitopenia di grado 3 e 4 e risultata piú bassa nei pazienti che in precedenza non avevano ricevuto docetaxel (2,8% nei pazienti trattati con Xofigo vs. 0,8% nei pazienti che hanno ricevuto placebo) in confronto ai pazienti che in precedenza avevano ricevuto docetaxel (8,9% nei pazienti trattati con Xofigo vs. 2,9% nei pazienti che hanno ricevuto placebo). Nei pazienti che presentavano EOD4 (“superscan”), la trombocitopenia (di ogni grado) e stata riportata nel 19,6% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 6,7% dei pazienti trattati con placebo. Trombocitopenia di grado 3 e 4 e stata osservata nel 5,9% dei pazienti trattati con Xofigo e nel 6,7% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Neutropenia (di qualsiasi grado) e stata segnalata nel 5% dei pazienti trattati con Xofigo e nell’1% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Neutropenia di grado 3 e 4 e stata osservata nel 2,2% dei pazienti trattati con Xofigo e nello 0,7% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Complessivamente, la frequenza di neutropenia di grado 3 e 4 e stata piú bassa nei pazienti che in precedenza non avevano ricevuto docetaxel (0,8% nei pazienti trattati con Xofigo vs. 0,8% nei pazienti che hanno ricevuto p' aceLo) in confronto ai pazienti che in precedenza avevano ricevuto docetaxel (3,2% nei pazienti trattati con Xofigo vs. 0,6% nei pazienti che hanno ricevuto placebo).

In uno studio di fase I, il nadir della conta dei neutrofili e delle piastrine si e .erificato 2-3 settimane dopo la somministrazione endovenosa di una singola dose di Xofigo.

Reazioni in sede di iniezione

Reazioni in sede di iniezione di grado 1 e 2, come eritema, dolare e .onfiore, sono state riportate nell’1,2% dei pazienti trattati con Xofigo e nello 0% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Neoplasie maligne secondarie

Xofigo contribuisce all’esposizione cumulativa globale a lungo termine del paziente alle radiazioni. L’esposizione cumulativa a lungo termine alle radiazioni puo essere associata a un aumento del rischio di cancro e difetti ereditari. In particolare puo risultare aumentato il rischio di osteosarcoma, sindrome mielodisplastica e leucemia. Non sono stati riportati casi di cancro indotto da Xofigo negli studi clinici con follow-up fino a tre anni.

Segnalazione delle reazioni a’^c.^e sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 So^rados \ggio

Negli stub clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale di Xofigo.

Non esiste alcun antidoto specifico. In caso di sovradosaggio accidentale devono essere adottate misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio in merito alla potenziale tossicitá ematologica e gastrointestinale.

Singole dosi di Xofigo contenenti un’attivitá fino a 250 kBq per kg di peso corporeo sono state esaminate in uno studio clinico di fase I, nel quale non e stata osservata alcuna tossicitá limitante la dose.

PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprieta farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: radiofarmaci terapeutici vari, codice ATC: V10XX03. Meccanismo d’azione

Xofigo e un agente terapeutico che emette particelle alfa.

Il suo principio attivo radio-223 (sotto forma di radio-223 dicloruro) mima il calcio e si lega selettivamente all’osso, in particolare alle aree interessate da metastasi ossee, tramite la formazione di complessi con il minerale osseo idrossiapatite. L’elevato trasferimento lineare di energia da parte degli emettitori ,lfa (80 keV/micrometro) induce un’alta frequenza di rotture della doppia elica del DNA delle cellule tumorali adiacenti, con conseguente potente effetto citotossico. Anche effetti addizionali sul micro"mbunte del tumore, compresi osteoblasti ed osteoclasti, contribuiscono all’efficacia in vivo. Il raggio d’azione delle particelle alfa emesse dal radio-223 e inferiore a 100 micrometri (meno di 10 diame+r celluLri), 2 che riduce al minimo il danno ai tessuti normali circostanti.

Effetti farmacodinamici

In confronto al placebo e stata riscontrata una differenza significativa a favore di Xofigo per tutti e cinque i biomarcatori sierici di turnover osseo valutati in uno studio randomizzato di fase II (marcatori di formazione ossea: fosfatasi alcalina dell’osso [alkalinephosphatase, AlP], ili ⁺ot4e e procollagene I N propeptide [PINP], marcatori di riassorbimento osseo: telopeptide C-term^al' rosslinking del collagene di tipo I [crosslinking C-terminal telopeptide of type I collagen [S-CTX-I] e C-telopeptide crosslinked del collagene di tipo I [type I collagen crosslinked C-telopeptide, ICTP]).

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia clinica di Xofigo sono state valutate in uno studio multicentrico di fase III in doppio cieco, randomizzato, a dosi multiple (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1) in pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente all' .astnzione con metastasi ossee sintomatiche. I pazienti con metastasi viscerali e linfadenopatia maligna con dimensioni maggiori di 3 cm sono stati esclusi.

L’endpoint primario di efficacia e s.Aa la ^opravvivenza globale. Gli endpoint secondari comprendevano il tempo alla comparsa degli eventi scheletrici sintomatici (symptomatic skeletal events, SSE) e il tempo alla progressione del PSA e dell’ALP.

Alla data di cut-off per l’analisi ad interim pianificata (analisi confermativa), un totale di 809 pazienti e stato randomizzato 2:1 a nce^ei’ Xofigo 50 kBq/kg per via endovenosa ogni 4 settimane per 6 cicli (N = 541) in associazione >lla migliore terapia standard, oppure placebo in associazione alla migliore terapia standard (N = 268). La migliore terapia standard comprendeva, ad esempio, radioterapia locale a fasci esterni, bifosfonati, corticosteroidi, antiandrogeni, estrogeni, estramustina o ketoconazolo.

Un’analisi descrittiva aggiornata della sicurezza e della sopravvivenza globale e stata condotta in 921 pazienti randomizzati prima del crossover (cioe l’offerta ai pazienti del gruppo placebo di ricevere il trattamento con Xofigo).

Le caratteristiche demografiche al basale (analisi di popolazione ad interim) erano simili nei gruppi Xofigo e placebo e sono riportate di seguito per il gruppo Xofigo:

•    feta media dei pazienti era di 70 anni (intervallo 49 -90 anni).

•    l’87% dei pazienti inclusi nello studio aveva un performance status    ECOG di    0 -    1.

•    il 41% ha ricevuto bifosfonati.

•    il 42% dei pazienti non ha ricevuto in precedenza docetaxel perché    i    soggetti    sono stati giudicati non

eleggibili o perché hanno rifiutato il docetaxel.

•    il 46% dei pazienti non manifestava dolore o dolore di grado 1 sulla scala OMS (asintomatici o lievemente sintomatici) e il 54% accusava dolore di grado 2-3 sulla scala OMS.

•    il 16% dei pazienti presentava <6 metastasi ossee, il 44% dei pazienti aveva da 6 a 20 metastasi ossee e il 40% dei pazienti presentava piú di 20 metastasi ossee (superscan).

Durante il periodo di trattamento, l’83% dei pazienti ha ricevuto agonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (luteinising hormone-releasing hormone, LHRH) e il 26% dei pazienti ha ricevuto congiuntamente anti-androgeni.

I risultati dell’analisi ad interim e aggiornata hanno evidenziato che la sopravvivenza globale era significativamente prolungata nei pazienti trattati con Xofigo associato alla miglior terapia standard in confronto ai pazienti trattati con placebo in associazione alla miglior terapia standard (vedere Tabella 2 e Figura 2). Un’incidenza maggiore di morti non correlate al carcinoma prostatico e stata osservata nel "braccio di trattamento con placebo (26/541, 4,8% nel braccio con Xofigo rispetto a 23/268, 8,6% nel braccio con placebo).

Tabella 2: Risultati relativi alla sopravvivenza dello studio di fase III ALSYMPCA

	Xofigo	Placebo
Analisi ad interim	N = 5%	N = 268
Numero (%) di decessi	191 (35,3%)	123 (45,9%)
Sopravvivenza globale mediana (mesi)	14,0 (12,1 - 15,8)	11,2 (9,0 - 13,2)
(IC 95%)
Hazard ratiob (IC 95%)	0,695 (0,552	- 0,875)
valore pa (a due code)	0,00185
Analisi aggiornata	N = 61.	N = 307
Numero (%) di decessi	333 (54,2%)	195 (63,5%)
Sopravvivenza globale mediana (mesi)	14,9 (13,9 - 16,1)	11,3 (10,4 - 12,8)
(IC 95%)
Hazard ratiob (IC 95%)	0,695 (0,581	- 0,832)

IC = intervallo di confidenza

^a Lo studio di fase III ALSYMPCA e sta.o iiberro.'to per efficacia dopo l’analisi ad interim. Poiché l’analisi aggiornata e riportata ' sJo scopo descrittivo, non viene indicato un valore p. ^b Hazard ratio (Xofigo nei confronti di placebo) < 1 a favore di Xofigo.

Figura 2: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globále (analisi aggiornata)

Trattamento . ..... _{:    :}

Numero di pazienti a rischio

Xoflgo    614    578    504    369    277    178    105    60    41    18    7    1    0    0

Placebo    307    288    228    157    104    67    39    24    14    7    4    2    1    0

I risultati dell’analisi ad interim e dell’analisi aggiornata hanno evidenziato anche un miglioramento significativo di tutti i principali endpoint secondari nel braccio Xofigo in confronto al braccio placebo (vedere Tabella 3). I dati sul tempo all’evento relativi alla progress^ne dell’ALP sono stati corroborati da un vantaggio statisticamente significativo in termini di normalizzazione dell’ALP e delle risposte ALP alla settimana 12.

frattura patologica, oppure compressione del midollo spinale, oppure intervento di chirurgia ortopedica correlato al tumore

b Non calcolabile a causa dell’insufficienza di eventi dopo la mediana c Definita come aumento > 25% in confronto al basal&'adn.

d Definita come aumento > 25% e aumento del valore assoluto > 2 ng/mL in confronto al basale/nadir.

Analisi di sottogruppo della sopravvivenza

L’analisi di sottogruppo della sopravvivenza ha evidenziato un beneficio costante in termini di sopravvivenza per il trattamento con Xofigo, indipendente dalla fosfatasi alcalina totale (ALP), dall’uso di bifosfonati al basale e dall’uso pre^reste di docetaxel.

Qualita di vita

La qualita di vita in re’.zione Jle ondizioni di salute (Health Related Quality of Life, HRQOL) e stata valutata nello studio di fase Iii AlSYMPCA con questionari specifici: EQ-5D (generico) e FACT-P (specifico per il cTcinom, d^’la prostata). Entrambi i gruppi hanno presentato un peggioramento della qualita della vita. Durante il trattamento la diminuzione in qualitá di vita e stata piú lenta nei pazienti trattati con Xofigo rispe^J.o a q>elli trattati con placebo, come determinate con il punteggio EQ-5D per la misura dell’utilita (-0,040 versus -0,109; p = 0,001), i punteggi EQ-5D della scala visiva analogica di auto alutaz one Mlo stato di salute (VAS) (-2,661 versus 5,860; p = 0,018) e il punteggio totale FACT-P (-3,880 versus -7,651, p = 0,006), ma non ha raggiunto differenze minime importanti pubblicate. L’evidenza che il rallentamento in perdita di HRQOL si estenda oltre il periodo di trattamento e limitata.

Effetto analgesico

I risultati dello studio di fase III ALSYMPCA, in termini di tempo alla radioterapia a fasci esterni (external beam radiation therapy, EBRT) per la palliazione del dolore e il minor numero di pazienti con dolore osseo come evento avverso nel gruppo Xofigo, indicano un effetto positivo sul dolore osseo.

Trattamento successivo con sostanze citotossiche

Durante lo studio randomizzato 2:1 ALSYMPCA, 93 pazienti (17%) del gruppo Xofigo e 54 pazienti (16,8%) del gruppo placebo hanno ricevuto una chemioterapia citotossica con tempi diversi dopo l'ultimo trattamento. Tra i due gruppi non sono state riscontrate differenze evidenti nei valori ematologici di laboratorio.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xofigo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma della prostata (rabdomiosarcoma escluso) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprieta farmacocinetiche

Introduzione generate

I    dati di farmacocinetica, biodistribuzione e dosimetria sono stati ottenuti in tre studi di fase I. Dati di farmacocinetica sono stati ottenuti in 25 pazienti con attivitá comprese tra 46 e 250 kBq/kg. Dati di farmacocinetica, biodistribuzione e dosimetria sono stati ottenuti in 6 pazienti con un’attivitá di 100 kBq/kg somministrata due volte a distanza di 6 settimane e in 10 pazienti con un’attivitá di 50, 100 o 200 kBq/kg.

Assorbimento

Xofigo viene somministrato come iniezione endovenosa ed ^x quiidi bioEspombile al 100%.

Distribuzione e captazione negli organi

Dopo iniezione endovenosa, il radio-223 viene rapidamente eliminato dal sangue e incorporate soprattutto nell’osso e nelle metastasi ossee, oppure escreto nell’intestino.

Quindici minuti dopo l’iniezione, nel sangue e stato riscontrato il 20% circa dell’attivitá iniettata. A 4 ore, rimaneva nel sangue il 4% dell’attivitá iniettata; tale percentuale e scesa sotto l’1% a 24 ore dopo l’iniezione.

II    volume di distribuzione e stato maggiore del volume ematico, il che indica una distribuzione nei compartimenti periferici.

Dieci minuti dopo l’iniezione, e stať¹ ruccntrata attivitá nell’osso e nell’intestino. Il livello di attivitá nell’osso e stato compreso tra 44% e 77% a 4 ore dopo l’iniezione.

Non e stata osservata acina captazione significativa in altri organi come cuore, fegato, reni, vescica e milza a 4 ore dopo l’iniezione.

Biotrasforma.i.on.

Il iadio-22 3 e un iso,opo che decade e non viene metabolizzato.

Eliminazione

L’escrezione fecale e la principale via di eliminazione dall’organismo. Il 5% circa e escreto nelle urine e non vi e alcuna evidenza di escrezione epatobiliare.

Le valutazioni dosimetriche corporee a 7 giorni dopo l’iniezione (dopo correzione per il decadimento) indicano che una mediana del 76% dell’attivitá somministrata e stata escreta dall’organismo. La velocitá di eliminazione del radio-223 dicloruro dal tratto gastrointestinale e influenzata dall’elevata variabilitá della velocitá di transito intestinale nella popolazione: l'intervallo normale spazia da una evacuazione giornaliera a una evacuazione settimanale.

Linearitá/non linearita

La farmacocinetica del radio-223 dicloruro e stata lineare nell’intervallo di attivitá analizzato (46 - 250 kBq/kg).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Xofigo nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di etá non sono state studiate.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicitá sistemica

In studi di tossicitá a dosi singole e ripetute nel ratto, i riscontri principali sono stati un rid^o aumento _el peso corporeo, alterazioni ematologiche, riduzione della fosfatasi alcalina nel siero e alterazioni anatomo-patologiche nel midollo osseo (deplezione di cellule emopoietiche, fibrosi), nella m>Ui (emoaoi.'i secondaria extramidollare) e nell’osso (deplezione di osteociti, osteoblasti, osteoclasti, lesioni ossee fibrose, rottura/disorganizzazione della linea epifisaria). Questi reperti sono stati correlati a un’insufficienza dell’emopoiesi indotta dalle radiazioni e a una riduzione dell’osteogenesi e sono stati riscontrati a iniziare dalla dose piú bassa di 20 kBq per kg di peso corporeo (0,4 volte Tattiv+á c’inUa raccomandata).

Nel cane sono state osservate alterazioni ematologiche a iniziare dall’attivitá piú bassa di 50 kBq/kg, la dose clinica raccomandata. Una mielotossicitá limitante la dose e stata ns^on'rata nel cane dopo una somministrazione singola di 450 kBq di radio-223 dicloruro p*" kg .i peso corporeo (9 volte l’attivitá clinica raccomandata).

Dopo somministrazione ripetuta una volta ogni 4 settimane per 6 mesi dell’attivitá clinicamente raccomandata di 50 kBq per kg di peso corporeo, due car¹ hano sviluppato fratture pelviche non dislocate.

A causa della presenza di osteolisi dell’osso tr"becJare n akre sedi scheletriche di animali trattati in vari gradi, una frattura spontanea nel contesto dell’osteolisi non puo essere esclusa. La rilevanza clinica di queste evidenze non e nota.

Il distacco di retina e stato ossem.^ nel ace dopo una singola iniezione di attivitá di 150 e 450 kBq per kg di peso corporeo (3 e 9 volte la d^se dimca ",cComandata), ma non dopo somministrazione ripetuta dell’attivitá clinica raccomandata di 50 'Ba per kg di peso corporeo una volta ogni 4 settimane per 6 mesi. Il meccanismo esatto dell’induzione del distacco di retina non e noto, ma i dati pubblicati suggeriscono che il radio sia captato specificamente dal tappeto lucido dell’occhio del cane. Poiché il tappeto lucido e assente nell’uomo, la rilevana vUm'a d questi dati per l’uomo e dubbia. Nessun caso di distacco di retina e stato osservato negli studi clinici.

Negli organi coinvolti nell’escrezione del radio-223 dicloruro non sono state osservate alterazioni istologiche.

Gli osteosarcomi, un noto effetto dei radionuclidi con affinitá per l’osso, sono stati osservati a dosi clinicamente rilevanti nel ratto 7 - 12 mesi dopo l’inizio del trattamento. Negli studi condotti sui cani non sono stati osservati osteosarcomi. Nessun caso di osteosarcoma e stato riportato negli studi clinici con Xofigo. Attualmente, il rischio che i pazienti sviluppino osteosarcomi in seguito all’esposizione al radio-223 non e noto. La presenza di neoplasie diverse dall’osteosarcoma e stata riportata anche in studi di tossicitá a lungo termine (12 -15 mesi) nel ratto (vedere paragrafo 4.8).

Embriotossicitá/Tossicitá della riproduzione

Non sono stati condotti studi di tossicitá della riproduzione e dello sviluppo. In generale, i radionuclidi hanno effetti sulla riproduzione e sullo sviluppo.

Un numero minimo di spermatociti anomali e stato osservato in alcuni tubuli seminiferi del testicolo di ratto maschio dopo una somministrazione singola di > 2.054 kBq/kg di peso corporeo di radio-223 dicloruro (> 41 volte l’attivitá clinica raccomandata). La funzione testicolare appariva peraltro normale e nell’epididimo e stato riscontrato un numero normale di spermatociti. Polipi uterini (stroma endometriale) sono stati osservati nei ratti femmina dopo somministrazione singola o ripetuta di > 325 kBq/kg di peso corporeo di radio-223 dicloruro (> 6,5 volte l’attivita clinica raccomandata).

Poiché il radio-223 si distribuisce principalmente all’osso, il rischio potenziale di effetti avversi sulle gonadi maschili dei pazienti oncologici con carcinoma della prostata resistente alla castrazione e molto basso, ma non puo essere escluso (vedere paragrafo 4.6).

Genotossicitá/Carcinogenicitá

Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno e carcinogeno di Xofigo. In generale, i radionuclidi sono considerati genotossici e carcinogeni.

Dati farmacologici relativi alla sicurezza

Non sono stati osservati effetti significativi sui sistemi vitali, cioe sui sistemi cardiovascolare (cane),

respiratorio o nervoso centrale (ratto) dopo somministrazione di una dose singola di attivitá fra

450 e 1.000 kBq per kg di peso corporeo (da 9 [cane] a 20 [ratto] volte l’attivita clinica raccomandata).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1    Elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili Sodio citrato Sodio cloruro Acido cloridrico, diluito

6.2    Incompatibilita

In assenza di studi di compatibilitá, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3    Periodo di validita 28 giorni.

6.4    Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

La ccnse-vaJor; di Xofigo deve essere conforme alle normative nazionali sui materiali radioattivi.

6.5    Na^ura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro incolore di tipo I, chiuso con un tappo grigio in gomma clorobutilica e un sigillo in alluminio, contenente 6 mL di soluzione iniettabile.

Il flaconcino e inserito in un contenitore di piombo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Avvertenze gcncrali

I    radiofarmaci devono essere ricevuti, usati e somministrati solo da personále autorizzato in strutture cliniche appositamente designate. Il ricevimento, la conservazione, l’uso, il trasferimento e lo smaltimento sono soggetti alle normative e/o alle appropriate autorizzazioni rilasciate dalle autorita competenti locali.

Xofigo deve essere manipolato secondo modalita che soddisfino i requisiti sia di radioprotezione, sia di qualita farmaceutica. Devono essere adottate le opportune precauzioni per l’asepsi.

Protezione dalle radiazioni

Le radiazioni gamma associate al decadimento del radio-223 e dei suoi prodotti di decadimento consentono di misurare la radioattivita di Xofigo e di rilevare eventuali contaminazioni con strumenti ~⁺anJard.

La somministrazione di radiofarmaci comporta rischi per altre persone per irradiazione estema o contaminazione proveniente dalla fuoriuscita di urine, feci, vomito, ecc. Devono p^aiZo essere prese le dovute precauzioni conformemente alla normativa locale vigente in materia di laiio^loteJone.

Si deve prestare attenzione nel maneggiare materiali, come la biancheria da letto, che puo venire in contatto con questi fluidi corporei. Benché il radio-223 sia prevalentemente un emettitore alfa, al decadimento del radio-223 e degli isotopi radioattivi da esso derivati sono associate anche radiazioni gamma e beta. L’esposizione alle radiazioni esterne associata alla manipolazione de^e dosi per i pazienti e considerevolmente minore in confronto ad altri radiofarmaci utlizzati a scopo terapeutico, perché la radioattivitá somministrata e generalmente inferiore a 8 MBq. Tuttavia, in conformitá al principio della dose piů bassa possibile (“As Low As Reasonably Achievable”, ALARA), per ridurre al minimo l’esposizione alle radiazioni si raccomanda di limitare al minimo il tempo trascorso nelle aree preposte che presentano radiazioni, estendere al massimo la distanza dalle fonti di radiazioni e utilizzare schermature idonee.

II    medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitá alla normativa locale vigente.

Ogni materiale utilizzato per la preparazione o la somministrazione di Xofigo deve essere trattato come rifiuto radioattivo.

7. TITOLARE DELL' aUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bayer Pharma AG 13342 Berlino Germania

8. NU MERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/873/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11. DOSIMETRIA

II calcolo della dose assorbita e stato effettuato in base ai dati clinici di biodistribuzione. Tale calcolo e stato effettuato con il software OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling) basato sull’algoritmo Medical Internal Radiation Dose (MIRD), ampiamente utilizzato per i ben noti radionuclidi emettitori di radiazioni beta e gamma. Per il radio-223, prevalentemente un emettitore alfa, sono state fatte ulteriori ipotesi per l’intestino, il midollo osseo e le cellule ossee/osteogeniche, in modo da effettuare al meglio il calcolo della dose assorbita per Xofigo, in considerazione della sua distribuzione e delle sue caratteristiche specifiche (vedere Tabella 4).

Tabe

la 4: Calcolo delle dosi di radiazioni assorbite dagli organi

Organo target	Emissione alfa1 (Gy/MBq)	Emissione beta (Gy/MBq)	Emissione gamma (Gy/MBq)	Dose totale (Gy/MBq)	Coefficiente di variazione (%)
Surrene	0,00000	0,00002	0,00009	0,00012	56
Cervello	0,00000	0,00002	0,00008	0,00010	80
Mammella	0,00000	0,00002	0,00003	0,000 05 "1	' 120
Parete della colecisti	0,00000	0,00002	0,00021	0,0 0023	14
Parete ICI2	0,00000	0,04560	0,00085	0,04615	83
Parete dell’intestino tenue	0,00319	0,00360	0,00047	0,007 26	45
Parete dello stomaco	0,00000	0,00002	0,00012	0,00014	22
Parete ICS3	0,00000	0,03150	0,00082	0,03232	50
Parete cardiaca	0,00161	0,00007	0,00005	k 0,00173	42
Reni	0,00299	0,00011	0,0 0011	0,00320	36
Fegato	0,00279	0,000 X	0,00 008	0,00298	36
Polmoni	0,00000	0,00002	0,00005	0,00007	90
Muscoli	0,00000	0,00002	0,00010	0,00012	41
Ovaio	0,00t00 $	0,00002	0,00046	0,00049	40
Pancreas	0,00000	0,0^002	0,00009	0,00011	43
Midollo osseo	0,13200	0,0' 642	0,00020	0,13879	41
Cellule osteogeniche	Li40'0 "I	0,01490	0,00030	1,15206	41
Cute	0,00000	0,00002	0,00005	0,00007	79
Milza	0,00000	0,00002	0,00007	0,00009	54
Testicoli	0,00000	0,00002	0,00006	0,00008	59
Timo	0,00000	0,00002	0,00003	0,00006	109
Tiroide	0,00000	0,00002	0,00005	0,00007	96
Parete della . ^scic a urinaria	0,00371	0,00016	0,00016	0,00403	63
Utero	0,00000	0,00002	0,00023	0,00026	28
Corpo intero	0,02220	0,00081	0,00012	0,02311	16

'Po.hé neda ma^gio parte dei tessuti molli non e stata osservata alcuna captazione di radio-223, il contribute delle radiaJoE alf all; dose totale sull’organo e stato impostato su zero per questi organi.

²ICI: intestino crasso inferiore ³ICS: intetino crasso superiore

Le reazioni avverse di tipo ematologico osservate negli studi clinici con Xofigo sono molto meno frequenti e meno gravi di quanto ci si potrebbe attendere sulla base del calcolo della dose assorbita dal midollo osseo. Cio puo essere dovuto alla distribuzione spaziale della radiazione di particelle alfa, che dá origine a una dose di radiazioni non uniforme sul midollo osseo.

12. ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE DI RADIOFARMACI

Questo medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso. Xofigo e una soluzione limpida e

incolore e non deve essere utilizzato in caso di alterazioni del colore, presenza di particelle o contenitore

difettoso.

Xofigo e una soluzione pronta all’uso e non deve essere diluito o miscelato con qualsiasi altra soluzione.

Ogni flaconcino e esclusivamente monouso.

Il volume da somministrare a un determinate paziente deve essere calcolato sulla base di:

-    peso corporeo del paziente (kg)

-    posologia (50 kBq/kg peso corporeo)

-    concentrazione della radioattivitá (1.000 kBq/mL) alla data di riferimento. La data di riferimento e riportata sul flaconcino e sull’etichetta del contenitore in piombo.

-    fattore di correzione per il decadimento (decay correction, DK) per la correzione sulla base del decadimento fisico del radio-223. Una tabella dei fattori DK e allegata a ogni flaconcino come parte integrante dell’opuscolo (prima del foglio illustrativo).

La quantitá di radioattivitá nel volume dispensato deve essere confermata dalla misurazione in un misuratore

di attivitá opportunamente calibrate.

Il volume totale da somministrare a un paziente viene calcolato con la formula seguente: Volume da somministrare (mL)

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medi male devono essere smaltiti in conformitá alla normativa locale vigente

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale mm disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

A.    PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RiLASCIO DEI LOTTI

B.    condizioni o limitazioni ji fornitura E DI

UTILIZZO

C.    ALTRE CONDIZiONi E REQUiSITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE iN commercio

D.    CONDIZIONI O LIM TAZIONI per QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICaCE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Algeta ASA Kjelsásveien 172 A NO-0884 Oslo Norvegia

B.    CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C.    ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL' MMIsSIoNE IN COMMERCIO

•    Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve pusentare 4 primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. In seguito, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire i rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7) della direktiva °010/84/CE e pubblicato sul portale web dei medicinali europei.

D.    CONDIZIONI O LIMITAZIONI PE R QUaNT O RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

•    Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all'immiss>one in commercio deve effettuare le attivita e gli interventi di farmacovigilanza rich esti ^r dettagliau nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP.

Il RMP aggiornatr ^eve essere presentato:

•    su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;

•    ogni volta che il sistema di gestione del rischio e modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Quando i’ date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.

ETICHETTATURA E FOGLIo ILLUSTRATIVO

Documento reso disponibile da AIFA il 19/12/2013 20

B. FOGLIO ILLUSTRATIO

Xofigo 1.000 kBq/mL soluzione iniettabile

Radio Ra 223 dicloruro

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ció permettera la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Lei puo contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati.

Legga attentamente questo foglio prima di ricevere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

-    Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

-    Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico responsabile della supervisione della procedura.

-    Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

1.    Che cos’e Xofigo e a cosa serve

2.    Cosa deve sapere prima di usare Xofigo

3.    Come viene usato Xofigo

4.    Possibili effetti indesiderati

5.    Come viene conservato Xofigo

6.    Contenuto della confezione e altre informazioni

1.    Che cos’e Xofigo e a cosa serve

Questo medicinale contiene il principio attivo radio Ra 223 dicloruro (radio-223 dicloruro).

Xofigo e usato nel trattamento di soggetti adu>i con ancro della prostata in stadio avanzato resistente alla castrazione. Questo e un tumore della nodaia (una ghiandola del sistema riproduttivo maschile) che non risponde al trattamento che rid'ce d orr on maschili. Xofigo e usato solo quando la malattia si e diffusa alle ossa causando sintomi (ad es^mpo do’o*;), ma non si ha conoscenza di una sua diffusione ad altri organi interni.

Xofigo contiene la sostanza radioattiva radio-223, che imita il calcio che si trova nelle ossa. Una volta iniettato nel paziente, il radio-223 raggiunge l’osso dove il tumore si e diffuso e rilascia radiazioni a breve raggio d’azione (rmicelle alfa), che uccidono le cellule tumorali circostanti.

2.    Ct,a dev - sapere prima di usare Xofigo Xofigo non deve essere somministrato

Non vi so'o condizioni note in cui non deve ricevere Xofigo.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico prima di ricevere Xofigo.

- Xofigo puo ridurre il numero delle cellule e delle piastrine nel sangue. Prima di iniziare il trattamento e prima di ogni dose successiva, il medico effettuera le analisi del sangue. In base al risultato di queste analisi, il medico deciderá se il trattamento puo iniziare o continuare, o se deve essere rimandato o interrotto. Se soffre di una ridotta produzione di cellule del sangue nel midollo osseo, ad esempio se e giá stato sottoposto a una chemioterapia (altri medicinali usati per uccidere le cellule tumorali) e/o a una radioterapia, lei puo essere a rischio elevato ed il medico le dará Xofigo con cautela.

-    Se il tumore si e diffuso alle ossa in modo esteso, e molto probabile che lei avrá una diminuzione di cellule del sangue e piastrine, percio il medico le dará Xofigo con cautela.

-    I limitati dati disponibili non suggeriscono grandi differenze nella produzione di cellule del sangue fra pazienti sottoposti a chemioterapia dopo trattamento con Xofigo e pazienti che non hanno ricevuto Xofigo.

-    Se soffre di una compressione del midollo spinale non trattata o se e probabile che si sviluppi una compressione del midollo spinale (una pressione sui nervi del midollo spinale che puo essere causata da un tumore o da un’altra lesione), il medico tratterá innanzitutto questa malattia con il trattamento standard prima di iniziare o continuare il trattamento con Xofigo.

-    Se ha una frattura ossea, il medico stabilizzerá innanzitutto l’osso fratturato prima di iniziare o continuare il trattamento con Xofigo.

-    Non vi sono dati relativi all’uso di Xofigo in pazienti affetti da malattia di Crohn (una malattia infiammatoria cronica dell’intestino) e colite ulcerosa (un’infiammazione cronica del colon). Poiché Xofigo e escreto nelle feci, puo causare un peggioramento dell’infiammazione acuta dell’intestino. Se quindi lei soffre di queste condizioni, il medico valuterá attentamente se potrá essere ⁺~atta o con X_úgo.

-    Se assume o ha assunto bifosfonati o ha ricevuto chemioterapia prima del trattamento con Xofigo, informi il medico. Un rischio di osteonecrosi della mandibola (tessuto morto nell’osso mandibolare che si riscontra principalmente in pazienti trattati con bifosfonati) non puo essere ecluso (vedere paragrafo

4).

-    Xofigo contribuisce all’esposizione cumulativa globale a lungo ter mine me radiazioni. L’esposizione cumulativa a lungo termine alle radiazioni puo aumentare il rischio di svilpp 're umori maligni (in particolare tumori ossei e leucemia) e difetti ereditari. Non e stato riportato alcun caso di tumore causato da Xofigo negli studi clinici in cui i pazienti sono stati controllau fino a ox anni dopo il termine dello studio.

Bambini e adolescenti

Questo medicinale non e destinato ai bambini e agli adolescenti.

Altri medicinali e Xofigo

Non sono stati effettuati studi d’interazione co” altf medicinali.

Se sta assumendo calcio, fosfati e/o vitamina D, il medico valuterá attentamente se e necessario sospendere temporaneamente l’assunzione di queste sostanze prima che inizi il trattamento con Xofigo.

Non vi sono dati relativi all’uso di Xofigo coUemporaneamente alla chemioterapia (altri medicinali usati per uccidere le cellule tumorali).

Se utilizzati contemporaneamente, Xofigo e la chemioterapia possono ridurre ulteriormente il numero delle cellule e delle piastrine nel sangue.

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

Gravidanza e allattamento

Xofigo non e indicate per le donne e non deve essere somministrato alle donne che sono, o potrebbero essere, in tato di gr„/idanza o in allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Se ha rapporti sessuali con una donna che potrebbe iniziare una gravidanza, deve adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Xofigo e nei 6 mesi successivi.

Fertilita

Esiste il rischio potenziale che le radiazioni dovute a Xofigo possano influenzare la fertilitá. Consulti il medico al riguardo, soprattutto se in futuro desidera avere figli. Puo farsi consigliare in merito alla conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Si ritiene improbabile che Xofigo comprometta la capacitá di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Xofigo contiene sodio

A seconda del volume somministrato, questo medicinale puo contenere fino a 54 mg di sodio per dose. Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalitá renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

3.    Come viene usato Xofigo

Esistono norme rigide sull’uso, la manipolazione e lo smaltimento dei medicinali simili a Xofigo. Questo medicinale verrá utilizzato solo in particolari aree controllate. Il prodotto verrá manipolato e somministrato esclusivamente da persone qualificate e addestrate a utilizzarlo in condizioni di sicurezza. Queste persone presteranno particolare attenzione all’uso sicuro del prodotto e la terranno informato su come effettueranno la procedura.

La dose che riceverá dipende dal suo peso corporeo. Il medico responsabile della superyNme della procedura calcolerá la quantitá di Xofigo da utilizzare nel suo caso.

La dose raccomandata di Xofigo e di 50 kBq (Becquerel, l’unitá di misura della radioattivitá) per chilogrammo di peso corporeo.

Non e necessario modificare la dose se ha 65 anni o piú di 65 anni o se ha una ridotta funzionalitá dei reni o del fegato.

Somministrazione di Xofigo e conduzione della procedura

Xofigo sará iniettato lentamente con un ago in una vena. L’operatore sanitan' laverá l’accesso endovenoso o la cannula con una soluzione salina prima e dopo l’iniezione.

Durata della procedura

-    Xofigo e somministrato una volta ogni 4 settimane, per un totale di 6 iniezioni.

-    Non sono disponibili dati sull’efficacia e la sicurezza del trattamento con Xofigo con piú di 6 iniezioni. Dopo la somministrazione di Xofigo

-    Si deve fare attenzione nel maneggiare materiale, come la biancheria da letto, che puo venire in contatto con fluidi corporei (come schizzi di urina, feci, vomito ecc.). Xofigo viene escreto soprattutto con le feci. Il medico le dirá se deve adware unsure precauzionali particolari dopo la somministrazione del medicinale. Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico.

Se ha ricevuto piu Xofigo di quanto deve

Un sovradosaggio e improbabfe

Tuttavia, in caso di sovradosaggio accidentale, il medico avvierá un idoneo trattamento di supporto e controllerá se vi sono alterazioni del numero delle cellule del sangue o sintomi gastrointestinali (come diarrea, nausea, vomito).

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di Xofigo, si rivolga al medico responsabile della supervisione della procedura.

4.    Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale puo causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Gli effetti indesiderati piu gravi nei pazienti trattati con Xofigo sono

-    riduzione del numero di piastrine nel sangue (trombocitopenia),

-    riduzione del numero di neutrofili, un particolare tipo di globuli bianchi (neutropenia, che puo far

aumentare il rischio di infezioni)

Il medico effettuerá determinate analisi del sangue prima di iniziare il trattamento e prima di ogni iniezione per controllare il numero delle cellule e delle piastrine nel sangue (vedere anche paragrafo 2).

Contatti immediatamente il medico se nota i seguenti sintomi, perché possono essere segni di trombocitopenia o neutropenia (vedere sopra):

-    qualsiasi livido inusuale,

-    un sanguinamento piú intenso del solito dopo una ferita,

-    febbre,

-    o se e soggetto piú del solito a infezioni.

Gli effetti indesiderati piu frequenti in pazienti trattati con Xofigo (molto comuni [possono interessare piú di 1 persona su 10]) sono:

-    diarrea, nausea (sensazione di malessere), vomito e trombocitopenia (riduzione del numero di piastrine nel sangue).

Altri effetti indesiderati possibili sono riportati di seguito in base alla frequenza:

Comune (puo interessare fino a 1 persona su 10)

-    riduzione del numero di globuli bianchi (leucopenia)

-    riduzione del numero di neutrofili, un particolare tipo di globuli bianchi (neutropenia, che puo far aumentare il rischio di infezioni)

-    riduzione del numero di globuli rossi e bianchi e delle piastrine nel sangue (pancitopenia)

-    reazioni al sito di iniezione (ad es. arrossamento della pelle, dolore e gonfiore)

Non comune (puo interessare fino a 1 persona su 100)

-    riduzione del numero di linfociti, un particolare tipo di globuli bianchi (linfopenia)

Xofigo contribuisce all’esposizione cumulativa globale a lun^o termine alle radiazioni. L’esposizione cumulativa a lungo termine alle radiazioni puo aumen' .'⁰ il riscmo di sviluppare tumori maligni (in particolare tumori ossei e leucemia) e difetti ereditari. Nr. e stato segnalato alcun caso di tumore causato da Xofigo negli studi clinici in cui i pazienti sono stati controllati fino a tre anni dopo il termine dello studio.

Se prova dolore, gonfiore o intorpidimento della .undibola, una sensazione di mandibola pesante o l’allentamento di un dente, contatti il medico. ⁿas^; di osteonecrosi della mandibola (tessuto morto nell’osso mandibolare che si riscontra principalmeiďe in pacienti trattati con bifosfonati) sono stati osservati in pazienti trattati con Xofigo. Tutti questi casi sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto bifosfonati precedentemente o contemporaneamente a' ⁺ irtamento con Xofigo e chemioterapia prima del trattamento con Xofigo.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei puo ion'e segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei puo contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5. Come viene conservato Xofigo

Non e suo compito conservare questo medicinale. Questo medicinale viene conservato sotto la responsabilitá dello specialista in strutture apposite. La conservazione di radiofarmaci verrá effettuata in accordo con la normativa nazionale sui materiali radioattivi.

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:

Xofigo non deve essere usato dopo la data di scadenza che e riportata sul flaconcino e sul contenitore in piombo.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Xofigo non deve essere usato in caso di alterazioni del colore, presenza di particelle o contenitore difettoso.

Cosa contiene Xofigo

-    Il principio attivo e il radio Ra 223 dicloruro (radio-223 dicloruro).

Ogni mL di soluzione contiene 1.000 kBq di radio-223 dicloruro, corrispondenti a 0,53 ng di radio-223 alla data di riferimento.

Ogni flaconcino contiene 6 mL di soluzione (6.000 kBq di radio-223 dicloruro alla data di riferimento).

-    Gli altri componenti sono acqua per preparazioni iniettabili, sodio citrato, sodio cloruro e acido cloridrico (vedere la fine del paragrafo 2 per ulteriori informazioni sul sodio).

Descrizione dell’aspetto di Xofigo e contenuto della confezione

Xofigo e una soluzione iniettabile limpida e incolore. E confezionato in un flaconcW, di ^reto ii colore chiuso con un tappo grigio in gomma clorobutilica e un sigillo in alluminio. Il tEdcno contiene 6 mL di soluzione ed e inserito in un contenitore di piombo.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bayer Pharma AG 13342 Berlino Germania

Produttore

Algeta ASA Kjelsásveien 172 A NO-0884 Oslo Norvegia

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

Questo opuscolo e stato aggiornato il {MM/AAAA}.

Informazioni piú dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari.

L’intero Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Xofigo e fornito come sezione asportabile alla fine del foglio illustrativo nella confezione del prodotto, con l’obiettivo di fornire agli operatori sanitari ulteriori informazioni scientifiche e pratiche sulla somministrazione e l’uso di questo prodotto radiofarmaceutico.

Documento reso disponibile da AIFA il 19/12/2013 32